非甾体消炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）包括阿司匹林是世界各地最常用的药物。NSAIDs作为消炎、止痛的有效药物，一直广泛应用于关节痛及类风湿关节炎等结缔组织病的治疗。近年来人们发现，阿司匹林对心、脑血管事件的一、二级预防有重要作用，目前越来越多的患者长期服用低剂量阿司匹林用于预防冠状动脉性心脏病和脑血管疾病。随着服用NSAIDs者的增多，相关的胃十二指肠溃疡发生率及出血、穿孔等严重并发症的发生率也逐渐升高。NSAIDs的作用类似于双刃剑，这类药物主要抑制前列腺素生成，一方面具有抗炎、减少血小板聚集预防血栓形成的作用，另一方面可导致胃肠道溃疡形成和出血。

随着胶囊内镜和双气囊小肠镜的问世和应用，NSAIDs相关肠病的报道也在不断增加中。NSAIDs不仅可以损伤上消化道黏膜，也可损伤下消化道黏膜，严重者可发生出血、穿孔和肠道狭窄。

NSAIDs是治疗各种关节炎和其他炎症性疾病的重要药物，其中阿司匹林更是治疗和预防心肌梗死、脑卒中的重要药物。这些药物的上述疗效已得到肯定，因此使它们成了临床应用最为广泛的药物之一。加拿大的一项队列研究显示，约25%的加拿大成人短期服用NSAIDs，约4%的人长期（＞6个月）服用。一项美国的队列研究显示，NSAIDs的时点服用率（point prevalence）为8.7%。在老年人群中，这一比例更高。有一组资料显示，年龄＞65岁人群中，近70%的人每周服用、34%的人每天服用NSAIDs包括阿司匹林。

不良反应包括消化不良、消化道黏膜糜烂、溃疡、消化道出血、穿孔等，严重者可发生死亡。消化道损伤最常发生于胃十二指肠，但也可发生于食管、小肠和结肠，即几乎可以累及整个消化道。一般将溃疡、出血和穿孔作为严重（serious）或有意义（significant）的胃肠道损害事件。约10%的NSAIDs服用者因药物不良反应而停止治疗。据统计，NSAIDs胃肠道损伤的发生率约为30%～50%，但多数存在糜烂或溃疡的患者可无任何症状。轻度的不良反应如消化不良相对常见，但有消化不良症状的患者中，约半数以上患者内镜检查无明显的胃十二指肠溃疡，即消化不良症状与严重损害很少相关。与不服用NSAIDs者相比，服用NSAIDs者发生消化性溃疡的危险性增加4～5倍，在长期服用者中的发生率约为4%～5%/年。在长期服用NSAIDs的类风湿关节炎患者中，由于胃肠道事件住院或死亡的概率约为1.3%～1.6%/年。

由NSAIDs所致的胃肠道损伤者多数无消化不良症状，而消化道糜烂、溃疡等损伤可并发出血，因此消化道出血成了NSAIDs所致的胃肠道损伤最常见的临床表现。

NSAIDs可引起消化道黏膜糜烂、溃疡而导致出血，也可诱发已存在的消化性溃疡出血。文献报道的服用NSAIDs患者上消化道出血的相对危险性不一，从住院病例对照研究中的4.7至队列研究中的2.0。荟萃分析显示，服用阿司匹林和其他NSAIDs可使消化性溃疡出血的危险性分别增加3.1倍和3.5倍。有资料显示，不同剂量阿司匹林导致消化性溃疡出血的相对危险度分别为：75mg/d为2.3，150mg/d为3.2，250mg/d为3.1，300mg/ d为3.6～3.9；但低至30mg/d的阿司匹林也可导致上消化道出血。由此提示，阿司匹林在300mg/d范围内的诱发出血的危险性差异不大，因此目前一般将＜325mg/d统一定义为低剂量阿司匹林。另有数据显示，在服用阿司匹林至少3个月的患者中，20%出现胃溃疡，40%可见胃黏膜糜烂，十二指肠溃疡及十二指肠黏膜糜烂发生率为4%及13%，合并应用其他抗血小板药物及抗凝药时出血风险显著增加。研究表明，如果无消化性溃疡病史不服用NSAIDs者发生严重胃肠道并发症的相对危险性（RR）为1.0，那么有溃疡病史不服用NSAIDs者RR为8.7；服用NSAIDs者无溃疡病史者发生严重胃肠道并发症的RR为5 .4，而有溃疡病史服用NSAIDs者RR高达17.2。提示有消化性溃疡病史者同时服用NSAIDs可显著增加严重胃肠道并发症的危险性。影响NSAIDs服用者发生胃肠道事件的高危因素包括高龄、多种NSAIDs合用、同时应用糖皮质激素、幽门螺杆菌感染等。

幽门螺杆菌感染和服用NSAIDs是消化性溃疡发生最常见的两个独立病因。我国是高幽门螺杆菌感染率国家（感染率40%～60%），约70%～90%的消化性溃疡由幽门螺杆菌感染所致。在服用NSAIDs人群比例高、幽门螺杆菌感染率相对较低（20%～30%）的西方国家和地区，约30%～50%的消化性溃疡由NSAIDs所致。据文献报道，我国消化性溃疡出血的患者中与NSAIDs相关者占10%～25%，而西方国家相关者约为45%。

NSAIDs相关胃肠道黏膜损伤的发病机制是多方面的，其中黏膜细胞前列腺素生成减少起最重要的作用（图1-6）。NSAIDs可抑制环氧化酶（COX）-1，从而减少前列腺素的生成。前列腺素具有增加胃肠黏膜血流、刺激黏液分泌和促进上皮细胞增殖的作用；胃黏膜前列腺素下降可损害胃黏膜防御胃酸及其他有害物质的能力。通过COX-1依赖途径减少了胃黏膜的血流量以及黏液的产生；通过COX-2途径将抑制白细胞黏附并改变上皮细胞增殖而导致黏膜损伤。此外，NSAIDs可抑制血小板COX的合成，减少血栓素（ATX2）的合成，降低血小板的聚集能力，诱发出血；异常增多的白三烯及自由基对黏膜有毒性作用，减少肝脏凝血酶原的合成等。

肠肝循环在NSAIDs诱导肠道损伤的发病机制中作用通过大鼠胆道结扎实验已得到证实，实验中断胆汁流出，阻断了NSAIDs肠肝循环，可完全防止NSAIDs诱导的肠道损伤。这些实验也提示，胆汁中的某些成分可能也参与了NSAIDs的肠道黏膜损伤。

COX-1基因敲除小鼠的实验结果显示NSAIDs导致的胃肠道毒性作用部分是由于黏膜局部受损，与野生型和COX-2基因敲除小鼠相比，在COX-1基因敲除小鼠胃内注入阿司匹林产生更严重的毒性作用，但是这与前列腺素下降没有关联。相反，COX-1基因敲除小鼠前列腺素E ₂水平升高4～6倍，野生型和COX-2基因敲除小鼠的前列腺素E ₂水平有所下降。尽管前列腺素浓度升高，但是COX-1基因敲除小鼠的胃黏膜损伤更严重。一个可能的解释是与野生型和COX-2基因敲除小鼠相比，COX-1基因敲除小鼠黏膜的疏水层明显减少可能导致NSAIDs的毒性作用增强。这一研究工作清楚的显示非前列腺素介导的机制参与NSAIDs诱导的胃肠黏膜毒性作用。

目前已有50种以上的NSAIDs投放市场。根据NSAIDs对两种COX异构酶选择性的不同，可将常用NSAIDs分为非选择性、选择性和特异性COX-2抑制剂，非选择性COX-2抑制剂即传统NSAIDs。几乎每一种类型的NSAIDs都会不同程度地损伤消化道黏膜（表1-5）。

NSAIDs抑制COX，该酶存在两种亚型：COX-1和COX-2。一般认为，NSAIDs是通过抑制可诱导的COX-2发挥治疗性抗炎和止痛作用，而抑制构成性COX-1亚型则导致胃肠道和肾等器官的毒性反应。NSAIDs包括阿司匹林的抗血小板作用是通过抑制COX-1亚型介导的。经过一段时间临床使用逐渐认识到，不同NSAIDs的胃肠道毒性作用存在差异，近来提出COX-1亲和性最高的NSAIDs与发生胃肠道毒性危险性相关。这些观察结果导致了针对COX-2选择性的新NSAIDs的快速发展，据称这些新的NSAIDs保留了抗炎和止痛作用，但胃肠道毒性很小。然而，针对COX-2的选择性抑制可能增加发生血栓的倾向和心血管事件的危险性。目前广泛研究的资料表明，COX-2抑制剂和非萘普生的传统NSAIDs与增加心血管事件的危险性相关，这导致管理当局提出了心血管（心脏病发作、卒中）和胃肠道（溃疡、出血）不良事件发病率的警告，并推荐应用最低的有效剂量和尽可能短的疗程。此外，一些COX-2抑制剂由于心血管、皮肤和肝脏的不良反应而退出了市场。

NSAIDs通过局部和全身作用发挥其毒性。①局部直接作用：NSAIDs对消化道黏膜有直接的刺激作用，可直接作用于胃黏膜的磷脂层，破坏胃黏膜的疏水保护屏障；使白三烯等细胞毒性介质释放增多，进而损伤胃黏膜；也可损伤肠黏膜屏障。②全身作用：抑制COX导致前列腺素（PG）生成减少。阿司匹林可使COX活性中心的丝氨酸乙酰化，抑制胃黏膜的COX-1和COX-2活性。小剂量阿司匹林主要抑制COX-1进而使PG合成减少。

在消化性溃疡特别是十二指肠溃疡的发病机制中，胃酸分泌过多起重要作用，即“无酸就无溃疡”。同样，胃酸在NSAIDs损伤胃十二指肠黏膜中也起重要作用。阿司匹林最常见的不良反应为胃肠道反应，口服可直接刺激胃黏膜引起上腹不适和恶心、呕吐。阿司匹林削弱了前列腺素对胃肠道的保护作用，使其更容易受到消化道一般危险因素（如酸、消化酶和胆盐等）的侵袭。实际上，阿司匹林造成了一个容易形成溃疡的环境。而氯吡格雷与阿司匹林不同，主要通过抑制血小板释放生长因子（血管内皮生长因子）而减少血管增生，减缓溃疡的愈合。虽然无酸并不能够预防NSAIDs诱导的早期胃黏膜损伤，但累积的证据显示，加强抑酸治疗可减少NSAIDs诱导的急性胃黏膜损伤。

NSAIDs的肠肝循环可能是引起下消化道黏膜损伤的一个重要因素。口服NSAIDs药物诱导肠上皮细胞损害来自于直接或局部作用，由于药物的肝肠循环可发生持续的局部黏膜损伤以及吸收后的全身效应。胆管结扎后可防止或降低NSAIDs诱导的小肠黏膜损伤的事实支持这一假设。

肠道微生态的改变，导致肠道菌群失衡可加重NSAIDs对肠腔的毒性作用。目前发现中性粒细胞在这个过程中发挥重要作用，研究发现中性粒细胞缺乏的大鼠模型中NSAIDs肠道损伤几乎完全消失或明显减弱。肿瘤坏死因子-α（TNF-α）作为一个相关的细胞因子，可促进黏膜内NSAIDs诱导的中性粒细胞募集，而肠道细菌是主要的嗜中性粒细胞趋化因子。在这方面，最近的一项研究发现，NSAIDs处理的动物模型的回肠内存在革兰氏阴性菌的不平衡生长，并且表明热灭活的大肠杆菌细胞以及它们纯化的脂多糖可加重NSAIDs诱导的溃疡。事实上，脂多糖是肠道革兰氏阴性细菌的一个主要细胞壁组分，被发现能够加重NSAIDs引起的肠道损伤。

使用抗生素，如四环素、卡那霉素、甲硝唑或新霉素加杆菌肽可减轻NSAIDs肠病，从而进一步支持NSAIDs肠病中肠道细菌的致病作用。另外一个间接证明肠道细菌在NSAIDs肠病的发病机制中发挥作用的证据是吲哚美辛诱导的肠道损伤和克罗恩病之间存在某些相似。不仅这些病变在解剖学方面（宏观和微观）相似，而且它们对相同的药物很敏感，例如：柳氮磺吡啶、类固醇、免疫抑制剂以及抗生素。

最近Watanabe等的一项研究发现增加一个重要证据。他们的实验表明只有减少革兰氏阴性菌而不是革兰氏阳性菌可减轻吲哚美辛引起的肠道损伤。这些数据表明肠道菌群在NSAIDs诱导肠病的致病作用。一旦黏膜屏障被NSAIDs破坏，肠腔内的革兰氏阴性菌进入细胞，细胞跨膜toll样受体（TLR4）可识别细菌的脂多糖成分。TLR的活化可诱导黏膜细胞因子的表达，从而触发中性粒细胞的趋化和聚集，随后释放蛋白酶和活性氧，最终导致黏膜损伤。因此可以通过改变肠道微生态或阻断TLR4，减弱细菌引起的炎症级联反应。

有研究提示质子泵抑制剂通过诱导微生态失调加剧了NSAIDs诱发的小肠损伤。研究给予大鼠治疗剂量的奥美拉唑或兰索拉唑抑酸9天，在最后4天同时给予抗炎剂量的萘普生或塞来昔布。对小肠损伤进行盲评分，并对血细胞比容的变化进行了测定；通过变性梯度凝胶电泳和RT-PCR对小肠菌群变动进行了评估。结果显示，两组质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）类药物均显著加剧了萘普生和塞来昔布诱导的大鼠肠道溃疡和出血。单独奥美拉唑治疗没有造成黏膜损伤或炎症；然而肠道细菌数量和类型有显著的变化，包括空肠放线菌和双歧杆菌明显降低。在奥美拉唑和萘普生治疗过程中给予精选的共生细菌（富含双歧杆菌）修复小肠放线菌数量可以防止肠道溃疡/出血。与使用对照组大鼠的细菌定植的小鼠相比，将PPI组大鼠的空肠细菌定植于无菌小鼠增加了NSAIDs引起的肠道损伤的严重程度。由此推断：质子泵抑制剂加剧NSAIDs引起的肠道损伤部分原因是由于肠道菌群的变化；预防或逆转这种微生态失调可降低NSAIDs相关肠病发病率和严重性，这可能是一个可行的选择方案。

肠道通透性增加的程度与抑制COX活性强度有关，使用前列腺素的COX-2选择性抑制剂可降低黏膜通透性。有数据表明抑制COX-1和COX-2也有可能干扰肠道细胞内线粒体的能量代谢。总而言之，这些数据表明，肠道通透性的影响主要是肠道局部的事件，COX-1 和COX-2的抑制作用在肠道初始反应中起到了重要作用。一旦肠道通透性增加，毒素和细菌驱动的一系列级联反应将诱导炎症和黏膜溃疡，并可能最终发展到出血、穿孔或肠狭窄。

胆盐（bile salt）是由肝细胞分泌的胆汁酸与甘氨酸或牛磺酸结合而形成的钠盐或钾盐。胆盐可溶解胆道及肠道内的疏水性脂类如胆固醇和磷脂为微粒并形成胆汁，处理胆固醇及脂类吸收。它是胆汁中参与脂肪消化和吸收的主要成分。胆盐随肝胆汁排至小肠后，约有95%在回肠末端被吸收入血，经门静脉进入肝脏再合成胆汁，而后又被排入肠内，这个过程称为胆盐的肠-肝循环。疏水的胆盐对多种细胞和组织有毒性作用，包括肝细胞、红细胞、胃肠及胆囊黏膜。在肠肝循环过程中，胆盐具有溶解胆道和肠道上皮细胞膜的潜在毒性作用。胆盐既可以以单体形式存在也可以以单纯胶粒形式存在。胆盐的毒性很大程度上依赖于疏水性强弱。与亲水性的牛磺胆酸相比，疏水性强的胆盐如牛去氧胆酸盐低浓度就能导致细胞损伤。相反，牛磺熊去氧胆酸和牛磺鹅去氧胆酸等亲水性胆盐，即使很高的浓度也没有细胞毒性。口服的NSAIDs在胃肠道内与胆汁紧密接触，在NSAIDs诱导的胃肠黏膜损伤的发病机制中胆盐起着重要的细胞毒性作用。在NSAIDs与胆盐的相互作用中，磷脂发挥保护作用，这是将来的药理研究及开发的一个方向。

NSAIDs对消化道各部分均有潜在的毒性，临床表现从消化不良到严重并发症如消化道穿孔、消化道出血（表1-6）。NSAIDs能够损伤从食管到结肠的上皮细胞。食管可发生糜烂直至溃疡，如不治疗可发展为良性食管狭窄。胃和十二指肠是最易受到NSAIDs影响的部位，NSAIDs的毒性作用包括从无症状的黏膜损伤到致命的溃疡穿孔。长期服用NSAIDs治疗的患者发生消化不良的发生率相当低，大概15%。极少数严重的消化道事件可通过早期的报警症状预测。因此，缺乏消化不良症状不能排除发生严重消化道并发症的可能性。胃、十二指肠糜烂是常见的NSAIDs所致消化道副作用，表现为出血或由于慢性失血导致的继发性贫血。相对于普通人群，服用NSAIDs患者发生溃疡和穿孔的危险性分别增加4倍和6倍。服用NSAIDs患者发生溃疡的危险性为每年2%，增加NSAIDs相关溃疡发生可能性的危险因素包括高龄、酒精摄入、既往胃肠道溃疡病史、伴发的心血管疾病以及同时服用其他抗血小板药物和激素。虽然幽门螺杆菌（Hp）感染在NSAIDs相关消化性溃疡发生中作用存在争议，最近的研究显示两者有协同作用。由于检查手段的局限，远端肠道发生并发症的范围和严重程度被长期低估。尸检发现8.4%长期服用NSAIDs的患者有空、回肠溃疡，而未服用NSAIDs人群为0.6%。而在使用NSAIDs和未服用NSAIDs的人群，胃十二指肠溃疡的发生率分别为14%和10%。显然，没有上消化道损害不能排除远段消化道发生并发症的可能性。对于表现为消化道损害可能（缺铁性贫血、慢性腹泻、低蛋白质血症等）而胃镜检查正常的服用NSAIDs患者均应怀疑其存在远段肠道并发症。使用NSAIDs并发症导致的小肠病变的临床表现为小肠炎症、黏膜通透性增加、蛋白丢失以及吸收不良。NSAIDs所致结肠黏膜病变通常无特异症状。特别需要注意原先存在的肠道疾病的患者，如炎症性肠病（IBD），使用NSAIDs将诱发潜在的疾病暴发，导致住院率升高及发生肠道穿孔。

NSAIDs对消化道黏膜的损伤以上消化道为主，可表现为恶心、呕吐、上腹不适或疼痛、腹泻、呕血、黑便等。常见损伤病变包括食管炎、消化道糜烂、溃疡、出血、威胁生命的消化道出血及穿孔，以及较少见的肠膜样狭窄病变等。NSAIDs所致溃疡的临床特点是：老年女性多见；多为无痛性；胃溃疡较十二指肠溃疡更多见；易发生出血及穿孔。

NSAIDs相关消化性溃疡患者往往无明显上腹痛症状，而以并发症为首发症状。阿司匹林所致消化道损伤在初期时症状易被忽视，一旦出血则相当危险，故对于有用药史的患者，不应忽视任何症状及体征变化。阿司匹林导致的消化道损伤随患者年龄和药物剂量增加而明显增加。

阿司匹林导致的消化道损伤有以下主要特点：①发生时间：服药后12个月内为消化道损伤的高发阶段，3个月为高峰期。②与剂量的关系：荟萃分析显示，在一定范围内阿司匹林的抗血栓作用并不随剂量增加而增加，但消化道损伤作用则随剂量增加而明显增加。荟萃分析显示，＜100mg/d、100～200mg/d和＞200mg/d剂量阿司匹林的总出血事件发生率分别为3.7%、11.3%和9.8%。因此，建议阿司匹林长期使用时的最佳剂量为75～100mg/ d。③与剂型的关系：尽管肠溶片较非肠溶片对胃黏膜的直接损伤作用可有降低，但并无临床证据表明应用泡腾片或肠溶片能明显降低阿司匹林消化道损伤的危险。④与年龄的关系：老年患者是抗血小板药物消化道损伤的高危人群，年龄越高，危险越大，而抗血小板药物治疗者又以老年人居多，且疗效肯定，因此在使用时应权衡利弊。有报道显示，服用小剂量阿司匹林（75mg/d）的患者消化性溃疡穿孔的发生率：≤65岁者为1.1%；＞65岁者为10 .7%。⑤联合用药可显著增加消化道出血的危险性：一项病例对照研究显示，不同抗血小板药物发生上消化道出血的OR值分别为：低剂量阿司匹林1.8，氯吡格雷1.1，双嘧达莫1 .9，维生素K拮抗剂（VKA）1.8；而氯吡格雷与阿司匹林联合时为7.4，阿司匹林与VKA联合时为5.3，阿司匹林与双嘧达莫联合时为2.3。

NSAIDs也可导致小肠和结肠病变，末端回肠和盲肠特别容易受NSAIDs的损伤。NSAIDs已被证明可加重炎症性肠病，药物本身诱发的结肠炎可类似炎症性肠病，药物可增加复杂肠憩室病发生穿孔和出血的风险。老年患者和那些长期使用非甾体消炎药患者发生NSAIDs相关并发症的风险最大。由NSAIDs引起的小肠、结肠溃疡，其边缘多较清楚，溃疡常位于末端回肠和结肠，这与NSAIDs药物在这里停留时间比在其他肠段长有关。肠腔膈膜病（diaphragm disease）或膈膜样狭窄（diaphragm-like strictures）是NSAIDs损伤后较特异的病变，其形成是由于慢性溃疡所致的黏膜下层纤维和肌层破坏所致，主要见于小肠中段，但也有报告发生在末端回肠和结肠。

NSAIDs引起的黏膜损伤和出血患者，结肠镜检查常显示非特异性结肠和小肠溃疡，尤其是盲肠和回肠末端；组织学检查也呈非特异性变化。须与感染性疾病、放射损伤和炎症性肠病等鉴别。

NSAIDs小肠病变的临床重要性曾被低估的一个最重要原因是明确诊断存在难度。X线钡剂检查对小肠表浅的黏膜病变不够敏感。一些非侵入性的测试可作为评估黏膜损伤的间接参数，如粪便隐血试验、粪便炎症标志物（钙卫蛋白、乳铁蛋白等）和评估肠上皮细胞完整性的通透性测试。肠道异常通透性的存在被认为是NSAIDs相关肠病的一个重要标志。目前胶囊内镜或器械辅助小肠镜（如双气囊小肠镜、单气囊小肠镜和螺旋管小肠镜）已经被用于评估NSAIDs相关肠病，提高了诊断率和诊断正确性。

增加NSAIDs相关胃肠道损伤的危险因素见表1-7。一般在服药的最初3个月胃肠道损伤的危险性最高。

大量循证医学证据显示了抗血小板治疗对血栓栓塞性疾病一级和二级预防的益处，目前低剂量阿司匹林（75～325mg/d）广泛用于冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）、脑血管疾病和外周动脉疾病的治疗，尤其对急性冠状动脉综合征（ACS）和植入药物洗脱支架（DES）的患者更强调双重抗血小板治疗（阿司匹林＋氯吡格雷）的重要性。但抗血小板药物是一柄“双刃剑”，阿司匹林一方面能抑制血小板活化和血栓形成，另一方面可损伤消化道黏膜，导致溃疡形成和出血，极严重时可致患者死亡；其他抗血小板药物如氯吡格雷也能加重消化道损伤及胃肠道出血，与其他药物（如糖皮质激素、NSAIDs和抗凝药物）联合应用时损伤更为严重、危险性更高。因此，临床医生有必要掌握长期抗血小板治疗的获益和风险。为此美国心脏学会（AHA）和美国心脏病学学会（ACC）联合美国胃肠学会（ACG）共同发布了减少抗血小板药物和非甾体消炎药（NSAIDs）导致胃肠道并发症的专家共识。

阿司匹林导致消化道损伤的机制包括局部作用和全身作用，而氯吡格雷可阻碍已受损消化道黏膜的愈合。与阿司匹林不同，氯吡格雷通过抑制血小板膜上的ADP受体发挥抗血小板作用，并不直接损伤消化道，但可抑制血小板衍生的生长因子和血小板释放的血管内皮生长因子，从而阻碍新生血管生成和影响溃疡愈合，因此，阿司匹林与氯吡格雷联合应用时消化道出血危险性更高。

目前，美国约有5000万名患者服用阿司匹林，经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后接受双重抗血小板治疗的患者为120万；在中国，因PCI而需要双重抗血小板治疗的患者，2005年登记数量为10万，2008年约为16万。研究表明，阿司匹林可使消化道损伤危险增加2～4倍。14项安慰剂对照研究的荟萃分析显示，阿司匹林导致严重消化道出血的绝对危险为每年0.12%，并与剂量相关。一项回顾性病例对照研究提示，氯吡格雷与阿司匹林（100mg）导致消化道出血的危险相似，相对危险分别为2.7和2.8。几项临床研究均证实，当阿司匹林与氯吡格雷联合应用时，消化道出血发生率明显高于单用1种抗血小板药物。对老年患者PCI术后双重抗血小板治疗的3个月随访发现，90%的患者至少存在1种消化道损伤（黏膜糜烂、溃疡、出血）。

幽门螺杆菌感染作为NSAIDs相关胃肠道毒性危险因素所起的作用尚有争议，将在下面进行讨论。目前认为在消化性溃疡中双因素损伤比单因素重，Hp感染可加重NSAIDs包括阿司匹林所致的消化道损伤作用。

幽门螺杆菌在胃十二指肠溃疡发病中的作用已得到公认。目前NSAIDs被认为引起近25%的胃十二指肠溃疡，在无幽门螺杆菌感染时也如此。在消化性溃疡的形成与愈合过程中，对于幽门螺杆菌感染与NSAIDs之间的相互作用存在不同观点。已经明确的是，幽门螺杆菌感染和服用NSAIDs是溃疡发生的两个独立危险因素，但两者共存时情况就相对复杂一些。幽门螺杆菌和NSAIDs之间可能的相互作用由于下列事实而复杂化：①服用NSAIDs者多数是老年患者，在西方国家人群中这一年龄组的人幽门螺杆菌感染率最高。②在两种因素均存在时，难以确定溃疡是NSAIDs引起，幽门螺杆菌仅起次要作用；还是溃疡是幽门螺杆菌引起，NSAIDs仅起次要或加重作用。③通常认为在两种确立的危险因素并存时，溃疡的发生率应该增加。但一些临床和观察研究发现，幽门螺杆菌感染会降低服用NSAIDs者溃疡或胃十二指肠损伤的可能性。另一些研究也发现幽门螺杆菌并不影响NSAIDs诱导的胃十二指肠损伤。然而，NSAIDs和幽门螺杆菌感染联合暴露的结果取决于患者人群（既往是否有消化性溃疡病史）、NSAIDs服用情况（初次或非初次，短期或非短期，阿司匹林或非阿司匹林NSAIDs）、研究终点（溃疡愈合、溃疡出血、溃疡预防）和同时给予的治疗溃疡的药物。一些随机对照试验已经阐述了上述一些问题。

一篇发表于2002年的系统性综述使我们对幽门螺杆菌感染与服用NSAIDs共存的临床影响有所了解。在这篇观察性研究的系统性综述中，应用了严格诊断幽门螺杆菌感染和内镜溃疡的标准，对服用NSAIDs和幽门螺杆菌感染的成人消化性溃疡患者以及在消化性溃疡出血者中服用NSAIDs者进行了分析。从潜在相关的61篇文献中，选取了25项研究。在包含1625例患者的16项研究中，评估了幽门螺杆菌感染对服用NSAIDs成人无并发症的消化性溃疡的危险性，在这些患者中幽门螺杆菌感染使服用NSAIDs的成人发生无并发症消化性溃疡的危险性增加2.12倍（95%CI 1.68～2.67）。

幽门螺杆菌感染与服用NSAIDs之间的相互作用的资料来自5项年龄配对的长期服用（＞4周）NSAIDs的对照研究。在幽门螺杆菌感染存在时，服用NSAIDs使无并发症消化性溃疡发生的危险性增加3.55倍（95%CI 1.26～9.96）；然而服用NSAIDs时，幽门螺杆菌感染增加消化性溃疡的危险性为3.53倍（95%CI 2.16～5.75）。与无幽门螺杆菌感染或不服用NSAIDs的患者相比，以幽门螺杆菌阴性对照者进行校正后，两因素联合使无并发症的消化性溃疡发生的危险性增加6.36倍（95%CI 2.21～18.31）。

在包含893例患者和1002例对照者的9项研究中，评估了幽门螺杆菌感染和服用NSAIDs对溃疡出血危险性的影响。幽门螺杆菌感染增加出血危险性的统计学显著性为边缘性（OR 1.67，95%CI 1.02～2.72），当分析限于用血清学方法诊断幽门螺杆菌感染的研究时，这一影响变得更显著（OR 2.16，95%CI 1.54～3.04）。在这些研究中，大多数是短期（9项研究中6项服用时间＜1周，2项＜1个月）服用NSAIDs，溃疡出血的危险性增加（OR 4.79，95%CI 3.78～6.06），当幽门螺杆菌感染和服用NSAIDs联合时，消化性溃疡出血的危险性增加（OR 6.13，95%CI 3.93～9.56）。这些发现与短期服用NSAIDs可使“静默”的幽门螺杆菌相关溃疡活动的假设是一致的。

总之，基于上述随机对照研究可以得出以下结论：幽门螺杆菌可增加首次服用NSAIDs患者溃疡发生的危险性，然而长期服用NSAIDs者中溃疡的发生可能主要是NSAIDs本身所致，而与幽门螺杆菌感染状态无关。因此幽门螺杆菌的影响可能在服用NSAIDs的早期得到表现，因为这些患者易于早期发生NSAIDs溃疡并发症，或因为服用NSAIDs促使原先存在的幽门螺杆菌溃疡发生并发症。根除幽门螺杆菌的影响与伴存的致溃疡因子数量相关，其益处与服用低剂量阿司匹林联合时最明显，与服用常规剂量NSAIDs联合无显著益处，在老年患者或伴存疾病者中益处也欠显著。

基于这些证据，在首次长期服用NSAIDs前根除幽门螺杆菌是恰当的，然而对长期服用非阿司匹林NSAIDs者，单独根除幽门螺杆菌似乎不足以预防溃疡。

鉴于NSAIDs胃肠道损伤的发病机制，常见的预防胃、十二指肠黏膜损伤的策略是用药物增加黏膜内前列腺素含量和抑制胃酸分泌。米索前列醇，即前列腺素E ₂的类似物，具有弱的胃酸分泌抑制作用，它可以提供足够的前列腺素保护胃黏膜。一项针对8000余例类风湿关节炎患者的研究表明，与安慰剂相比米索前列醇可减少约40%的严重上消化道并发症。尽管有如此功效，但其腹痛和腹泻的副作用（发生率可高达30%，多数需要停用药物），限制了其广泛应用。米索前列醇预防可显著降低长期服用NSAIDs患者溃疡和严重胃肠道事件的发生率。米索前列醇减少胃溃疡的危险性比十二指肠溃疡更有效，减少胃溃疡的危险性可能比质子泵抑制剂更有效。然而服用米索前列醇，特别是高剂量与胃肠道不良反应率增加相关，常导致患者中止治疗。此外，临床试验外应用米索前列醇预防溃疡的观察中，疗效似乎比上述数值低。然而，鉴于米索前列醇是唯一已直接显示可降低NSAIDs相关严重胃肠道并发症的预防药物，因此应考虑将其作为NSAIDs并发症，特别在高危人群中一级预防的一线药物。

十余年前进行的大量研究显示，H ₂受体拮抗剂（H ₂RAs）对胃酸分泌具有相对弱的抑制作用，可减少非甾体消炎药相关的十二指肠球部溃疡的发生率。相反，这些药物的标准剂量对胃溃疡的预防则无明显作用。大剂量H ₂受体拮抗剂对降低胃溃疡的发病率有一定疗效，这表明酸在NSAIDs相关胃溃疡的发生中起致病作用。

标准剂量的H ₂受体拮抗剂已一致地显示可有效预防内镜定义的十二指肠溃疡，但不能预防胃溃疡。Koch等的荟萃分析和Stalnikowicz的研究显示，标准剂量的H ₂受体拮抗剂在预防胃溃疡中未见获益。虽然无酸并不能够预防NSAIDs诱导的早期胃损伤，但累积的证据显示，深度酸抑制可减少NSAIDs包括阿司匹林诱导的急性胃黏膜损伤。基于这些观察一些研究者假设，更高剂量的H ₂受体拮抗剂可获得更一致的酸抑制，从而在长期服用NSAIDs者胃溃疡预防中获得疗效。有综述搜索到了包含298例患者的3项研究，评估双倍剂量H ₂受体拮抗剂预防NSAIDs诱导的上消化道毒性的疗效。与安慰剂相比，双倍剂量的H ₂受体拮抗剂可使十二指肠溃疡（RR 0.26，95%CI 0.11～0.65）和胃溃疡（RR 0.44，95%CI 0.26～0.74）的危险性均显著降低。这一胃溃疡相对危险性56%的降低相当于绝对危险性降低12%（从23.1%到11.3%）。

质子泵抑制剂（PPI）通过抑制壁细胞上的H ^＋-K ^＋-ATP酶而阻断胃酸分泌的最后一步。若干因素促使PPI成为预防NSAIDs诱发溃疡最受关注的药物：①米索前列醇的不良反应率高；②PPI愈合NSAIDs相关溃疡疗效明显；③已证明PPI在其他酸相关性疾病中疗效高；④PPI耐受良好。

针对NSAIDs包括阿司匹林诱发溃疡相关出血的高风险患者长期预防性使用PPI的研究表明，预防性使用PPI具有显著益处。一项研究显示与未使用PPI组的复发率相比（约15%/年），使用PPI显著降低低剂量阿司匹林引起溃疡并发症的复发率（＜2%/年）。非甾体消炎药持续并长期使用PPI患者在6个月内仍有约4%再出血的风险。在另一项研究中NSAIDs相关性溃疡出血的高风险患者，所有患者溃疡愈合且幽门螺旋杆菌根除，然后随机分入单独COX-2抑制剂（塞来昔布）组或传统的非甾体消炎药加标准剂量奥美拉唑组。这6个月研究结果显示，溃疡出血的复发率约5%，两组之间的差异无统计学意义。镜下所见胃和十二指肠球部病变比临床上显性的并发症更常见（19%～26%，6个月，两组之间没有显著差异）。最近美国和多中心跨国研究报告在中等风险的患者（年龄＞60岁，有溃疡病史）中使用选择性COX-2抑制剂加PPI的溃疡发生率（1%～4%，6个月）比随机分配到选择性COX-2抑制剂加安慰剂组（＜17%在6个月）患者的内镜下溃疡发生率显著地降低。

PPI是预防阿司匹林相关的胃肠道损伤首选的药物，优于米索前列醇、H ₂受体拮抗剂。在长期应用抗血小板治疗前，对于有溃疡病史的患者，建议检测并根除幽门螺杆菌。

随着质子泵抑制剂（PPIs）的问世，有效的抑制胃酸分泌成为可能。这些药物既可用于对非甾体消炎药胃黏膜损伤的一级和二级预防，也可在继续服用NSAIDs时治疗消化性溃疡。PPI与H ₂受体拮抗剂对比研究显示，即使持续服用非甾体消炎药，用PPI治疗胃和十二指肠球部溃疡仍有较高的愈合率，而H ₂受体拮抗剂则没有效果。现有的研究表明，每日一次标准剂量PPI是一个合理的保护胃黏膜的方案，但必须强调的是，没有任何方案包括PPI可以完全消除阿司匹林/NSAIDs相关胃肠道并发症发生的风险。

表1-7已列出了影响NSAIDs胃肠道毒性的危险因素。抗血小板药物治疗研究亚组分析显示，65岁以上人群同样可从阿司匹林和氯吡格雷使用中获益，而且其绝对和相对获益均比65岁以下人群更为显著。但高龄是消化道损伤的独立危险因素，随着年龄增加，消化道保护机制受到破坏或减弱。对于65岁以上的老年人，尤其应用双重抗血小板治疗时，建议长期使用阿司匹林的剂量不要超过100mg/d，急性期抗血小板药物的首次负荷剂量可酌情降低。既往有消化道疾病史的患者出现消化道损伤的危险性明显增加，发生过消化性溃疡出血的患者其危险增加13倍，如继续服用阿司匹林，1年内复发率约为15%。多种危险因素共存可进一步增加了风险。

对于长期服用小剂量阿司匹林的患者，Hp感染是消化道出血的独立危险因素。目前推荐的筛查方法为尿素呼气试验、粪便Hp抗原检测。检测前需要停用抗生素及铋剂至少4周，停用PPI至少2周。

阿司匹林与其他抗血小板药物或抗凝药物联合应用能够明显增加严重出血发生的危险，主要以消化道出血为主。因此，应该尽量避免联合用药，尤其是高危人群。例如，植入药物洗脱支架的患者需要更长时间的双重抗血小板治疗，故高危患者应尽量选择裸金属支架。抗凝治疗不会直接导致消化道损伤，但是会加重已存在的消化道损伤病变。因此，抗血栓药物的联合应用必须有明确的适应证，且应同时给予质子泵抑制剂（PPI）。长期联合口服抗凝药物华法林与抗血小板药物阿司匹林和（或）氯吡格雷时，应将抗血栓药物剂量调整至最低有效剂量，即阿司匹林75～100mg/d，氯吡格雷75mg/d，凝血酶原时间国际标准化比值（international normalized ratio，INR）目标值在2.0左右，但对于机械瓣膜置换术后的患者可能需要更高强度的抗凝治疗。

内镜和流行病学研究均发现，PPI能明显降低服用阿司匹林（300mg/d）或氯吡格雷患者所致消化道损伤的发生率。PPI是预防阿司匹林相关消化道损伤的首选药物。需要注意的是，氯吡格雷长期联合PPI治疗有可能会增加发生心血管事件的风险，因此应用时需全面评估受益和风险，进行个体化治疗。此外，选择性COX-2抑制剂对胃肠道黏膜的毒副作用低于非选择性NSAIDs，用前者替代后者也可在一定程度上减少副作用。但需要注意的是选择性COX-2抑制剂也存在增加心血管事件风险的可能性。

一些患者需要长期服用NSAIDs，为此针对高风险患者需要考虑预防溃疡发生和预防溃疡复发的问题。溃疡发生或复发时是否有出血等并发症史也是决定是否需要长期预防的因素。

虽然在长期服用NSAIDs者中根除幽门螺杆菌预防溃疡发生的作用小于长期服用NSAIDs之前根除者，但幽门螺旋杆菌作为溃疡发生的独立危险因素，根除后仍有一定的降低溃疡发生或复发的作用。在长期服用NSAIDs者中，单独根除幽门螺杆菌尚不足以有效预防溃疡，对一些高危患者，仍需要用PPI等预防。对长期服用阿司匹林的患者建议筛查并根除幽门螺杆菌。

无并发症史者的处理同首次预防。有溃疡出血史者如必须服用NSAIDs，则应服用最低有效剂量选择性COX-2抑制剂，并同时每日服用PPI。阿司匹林相关溃疡患者应首先评估是否需要继续服用阿司匹林，如是为了心血管事件一级预防（未确立有心血管疾病），则应考虑停服。如果服用阿司匹林是为了二级预防（已确立有心血管疾病），则应该恢复服用阿司匹林，并同时长期服用PPI。恢复服用阿司匹林时间的迟早应根据发生心血管事件风险的大小决定，高风险者可在出血停止后不久即恢复，一般患者可在一周内恢复服用。

目前尚缺乏能有效治疗和预防NSAIDs相关肠病的药物，因此对其肠黏膜损伤的治疗和预防的措施以停用相关药物为主。NSAIDs引起的消化道出血或穿孔需要手术干预的较少见。与非选择性NSAIDs相比，选择性COX-2抑制剂、可提供一氧化氮或锌的NSAIDs可减轻肠道黏膜损伤。探索中的药物或治疗措施包括甲硝唑、柳氮磺胺吡啶、米索前列醇、瑞巴派特（rebamipide）、谷氨酰胺、微生态制剂、乳铁蛋白等。NSAIDs与PPI联合应用可减轻上消化道黏膜损伤，但PPI有可能会影响肠道菌群，从而在一定程度上增加NSAIDs对肠道黏膜损伤的危险性。在这一情况下，适当补充微生态制剂可能是有益的。

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