第二章　暴露测量的原则

测量，是对事物或现象进行量化描述的过程，包含“大小、单位和误差”三要素，是人类认识外界的途径，也是大多数自然学科、技术学科、经济学科和社会学科的基石。

如何获得真实准确的测量信息，是流行病学的研究核心之一。在前瞻性超大规模队列（Mega Cohort）的研究范畴内，临床结局测量（发病、复发、转归、治愈、死亡等）多依赖于临床诊断和其他信息来源，因此，本章节将以“暴露测量”为核心，主要阐述以下4个问题：

●测量什么？——研究人群及研究因素的确定。

●怎么测量？——测量方法及工具的选择。

●测量真实准确么？——测量误差来源和大小的判断。

●如何更好地测量？——减少测量误差的方法。

一、测量对象

（一）研究人群

研究人群的选择取决于研究假设及实际条件。大型队列着眼于病因学研究，为一般人群的疾病预防控制提供效力更强的本土化证据，但这并不意味着研究人群一定要对一般人群具备良好的代表性（representativeness）。因此，可将队列研究分为以下两类：

1.以人群为基础（population-based）

由于其具备良好的外部真实性（external validity），所以其研究结论一般具有良好的普适性（generalizability），具体体现在：①可以估计研究变量在源人群中的分布；②通过比较源人群基线横断面调查与队列研究重复测量的结果，可以准确评估危险因素的变化趋势；③在“暴露与疾病关联”的队列研究中，良好的人群代表性无疑是获得“无偏估计”（unbiased evaluations）的理想条件。然而，为保证人群代表性而带来的高昂成本和实际操作复杂性，将大大限制其可行性1。

2.不以人群为基础（nonpopulation-based）

如果队列研究的主要目的在于比较不同特征“子人群”（subgroups）的健康状况，即暴露与疾病的关联（relationship），随机抽样或人群代表性则并不重要2。即使队列研究人群不具备良好的人群代表性，只要比较组之间的偏倚程度相当，那么一样可以获得无偏的效应估计，如相对危险度（relative risk）和比值比（odds ratio）3，4。

（二）研究因素

大型人群队列研究中，可以同时检验多种暴露与多种结局之间的关联。因此，在选择研究因素时，应根据研究目的在疾病病因链（网）中从远端病因到近端病因中的各个环节，同时在社会水平、社区水平和个体水平确定研究因素（表2.1）。同时，亦应确定所需收集的其他相关因素，如研究对象人口学特征及可疑的混杂因素，且混杂因素收集的准确性和质量应和所关注的主要研究因素相同。

暴露因素的测量一般应定量，某些因素（如饮酒量、吸烟量等）若难以精确测量也应尽量采取半定量方法。对于研究因素的调查，除了暴露水平外，还应考虑其暴露时间及暴露方式，如间歇暴露或连续暴露、直接暴露或间接暴露、一次暴露或长期暴露等。

确定研究因素后，应根据研究目的和研究因素的特点，通过多种途径、方法收集所关注的暴露信息。需要特别指出的是，在大型人群队列基线调查时收集生物样本，并尽可能长期保存，是十分重要的，原因主要有两点：①可在研究进行过程中添加新的暴露生化指标，而非在设计阶段就面面俱到；②对于当下不可及的检测技术或昂贵的检测费用，采用长期储存的方式，可期待未来的技术更新及费用降低，从而控制成本。

二、测量方法及工具

（一）方法

暴露信息可以通过直接或间接测量的方式获取，直接测量的暴露信息往往反映的是机体“内暴露”的现状，存在半衰期、组织特异性、个体内差异或个体间差异的特点，而间接测量则需要依据一定假设对获得的暴露信息进行推导、计算和转化才能获得个体“暴露”的估计值，两者在一定情况下并不存在绝对的界限。在前瞻性大型队列研究中，暴露测量的方式种类繁多，一般而言可概括为下列6种。但在现场调查中通常会综合多种方法。

（1）问卷量表法（questionnaires）：包括自填式（self-administered）或访谈式（intervieweradministered）；

（2）生物样本检测：如血液、尿液、唾液、毛发、指甲、粪便检测等；

（3）体格检查（physical examinations）：如身高、体重、腰围、臀围等；

（4）影像学检查（imaging examination）：如超声、X线片、CT扫描等；

（5）暴露记录（exposure records）：如医疗记录、就业记录、地理信息记录等；

（6）环境检测（measures of environment）：如水、土壤、空气等。

以上测量方法及工具的具体细节，将在后面的章节逐一介绍。另外，随着便携式设备（如计步器、智能手机、平板电脑等）和互联网（如电子邮件、社交网络、云技术等）的发展，在条件允许的情况下，可实时获取研究对象的相关信息（如能量消耗、血压、心率等）。

选择测量方法或工具时，首要需考虑其是否能够准确测量暴露水平，即真实性（或效度）和可靠性（或信度）；其次还要考虑一次性测量当前的暴露水平是否能够满足研究需求，是否需要对既往暴露进行测量和评估，或对于该种暴露因素进行前瞻性的重复测量。如果研究的暴露因素是固有的（如种族、出生日期等）或被证实是长期稳定的（如基因序列），那么当前的一次性检测即可代表过去的暴露情况5。

（二）影响因素

在流行病学研究中，暴露的强度（intensity）、频率（frequency）和时间（duration）是核心，同时还需要考虑因素如下表2.2所示（参考网址https：//onlinecourses.science.psu.edu/ stat507/node/31）。

（三）注意事项

由于队列研究的病因假设一般为某种暴露会导致疾病的发生，这里的“暴露”往往指的是累计暴露量或者平均暴露量，因此研究者需要研究对象在给定的时间窗口内，提供暴露的时长、频率和强度。以“体力活动”为例，研究者首先需要将众多体力活动综合成具有可比特征的“active agent”，如代谢当量（Metabolic Equivalent of Task，MET），因此转换表（conversion tables）或转换公式需事先准备好，如表2.3所示6。最后，再通过问卷或其他方式，对个体的体力活动种类和时间进行调查。

理论上，暴露与疾病的关联需要发生在特定的病因相关时间窗口期（etiologically relevant time window）内，该时期可以是终身的、阶段性的（如胚胎期、婴幼儿期、青春期、孕期、更年期等），或是在疾病诊断前的一段时期内（如疾病确诊前的第10年至第5年）。因此，该窗口期之前或之后的累计暴露或平均暴露，一般不会对疾病的发生产生影响5。所以，研究者需事先了解疾病的自然史，确定该疾病对于该暴露的病因相关时间窗口期，以更好地获取暴露信息。另外，由于大型队列往往关注多种结局，不同疾病对于同一种暴露的病因相关时间窗口期往往不一致，应区别化处理。

三、测量误差

在流行病学中，测量误差是测量值（X）与真实值（T）间的差异，可分为“系统误差”和“随机误差”两种。在相同观测条件下，对同一测量指标进行多次测量，如果误差出现的大小和符号均相同或按一定的规律变化，这种误差称为系统误差；如果误差出现的大小和符号均不一定，则这种误差称为随机误差。由于本章核心为“暴露测量”，所以关于“结局”测量误差的流行病学理论，请参考“筛查与诊断”的相关内容。

测量误差会导致研究对象的错分。相比于真实的效应值（如相对危险度），无差异性错分偏倚（nondifferential measure error）的存在会使观察到的效应值趋于无效假设，而差异性错分偏倚（differential measure error）可使效应值远离、趋近于或横跨无效值（null value）。

（一）测量误差的来源

相较于病例对照研究，由于队列研究的暴露测量大都发生在结局之前，那么暴露测量更可能发生在病因相关时间窗口期内，且暴露测量不会受到结局（发病、治愈、死亡等）的影响。因此，不论是在无差异性错分偏倚或差异性错分偏倚的控制上，队列研究均显著优于病例对照研究，但这并不意味着队列研究中不存在测量误差，其误差来源总结如表2.4所示。

如上表所示，由于测量误差几乎可以发生在队列研究的各个阶段，因此，在设计时需预先识别可能出现的测量误差，将其质控纳入操作流程，而在研究进行中出现的突发情况，则需要快速识别，并合理制定解决方案。此外，应避免在研究分析阶段可能出现的错误，如数据录入、转换、分析时出现的错误等，同样需要快速识别并及时纠正，避免错误的再次发生。

（二）减少测量误差的方法

在队列研究中，减少测量误差的核心原则，即是选择真实可靠的测量方法或工具。关于这一点，针对不同种类的暴露，如何选择或开发合理的测量方法或工具，将在后面章节逐一介绍。

然而，还有其他方法可以有效控制队列研究中的测量误差，总结如表2.5所示：

因此，选择合适的研究人群，明确研究因素（暴露、混杂和结局），选择合理的测量方法和工具，准确把握测量误差来源并进行有效控制，是队列研究成功的关键。