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第一章 意大利病理学家Giulio Bizzozero于1892年首次发现螺杆菌，以及他不拘于常规的科研道路
（Natale Figura and Laura Bianciardi）
一、螺杆菌的发现
...Ancora più curiosi sono degli spirilli che ho trovato costanti nello stomaco del cane e che，oltre all’essere numerosi nello strato di muco cheriveste la mucosa，penetrano nel lume delle ghiandole tanto del piloro quanto del fondo ed arrivano talora fino al fondo del cieco terminale...（摘自Giulio Bizzozero，意大利语） ［1］。
……让人更加兴奋的是我在狗胃内不断地发现了螺旋状杆菌。这种细菌不仅大量存在于胃黏膜层，而且还侵入胃窦，胃体腺腔内部，甚至达到腺体底部……
距离现在一个世纪之前，意大利病理学家Giulio Bizzozero（图1-1）用上述的文字首次描述了哺乳动物（狗）胃内螺杆菌的存在（图1-2）。Bizzozero将他的观察结果以附录（图1-3）的形式发表在一篇重要的论文里，这篇论文主要关注消化道腺体及其与黏膜上皮细胞之间的关系 ［1］。Bizzozero也于1892年3月18日在意大利都灵医学科学院大会上交流了螺杆菌的发现。Bizzozero在文章中对螺杆菌的描述附有大量的插图（图1-4）：比如螺杆菌较小，长度约为3~8μm，有3~7根卷曲的鞭毛。在含苯胺的水溶液中，该细菌通过品红或番红染色，以及酒精洗脱后染色较深，经革兰染色法可使之脱色（革兰阴性细菌）。该细菌在腺体深层数量较少，相反，其在腺体的浅层数量众多，细菌成团聚集于腺腔内的中轴线上…… ［1］
图1-1 35岁的Giulio Bizzozero（1881年）
图1-2 Giulio Bizzozero原文章的标题（1892年）
图1-3 Giulio Bizzozero原文章的附录名
图1-4 Bizzozero所画的狗胃螺杆菌图，显示了与胃腺体细胞和胃腔的关系
Anche nelle ghiandole del fondo dello stomaco，che pure hanno lume cosi stretto，gli spirilli possono talvolta arrivare fino al fondo cieco della ghiandola... ［1］
尽管胃底腺腔狭窄，螺杆菌还是能抵达腺体的基底部。但是，这种结果不是在所有实验动物的胃黏膜组织中都能观察到。实验的6条狗中，在其中的2条上发现螺杆菌侵入了腺体基底部；另外4条狗中，螺杆菌局限于腺体浅层，或者到腺腔的一半，或者三分之一。所有6条狗的胃组织学检查中，大多数的腺颈细胞均有1~4个螺旋菌，而细胞质中的螺旋菌数量则更多（图1-4，图1-5）。
图1-5 胃腺体细胞质中所见大量螺杆菌的放大图（较图1-4约放大3倍）
...Ora gli spirilli sembrano circondati direttamente dal protoplasma，ora sono raccolti in vacuoli... ［1］
……螺杆菌有时看起来被细胞质所直接包围，但有时候聚集在细胞囊泡内。许多的单层柱状细胞中可见螺杆菌从腺腔侵入细胞质中，形成与腺腔相通的空腔。该空腔较大，将胞核压缩至腺体底部，细胞质也被挤压而成为细胞的边界层……（图1-5 ［1］，图1-6）。
图1-6 螺杆菌在胃腺腔中不可见，而聚集于细胞液泡中（较图1-4约放大3倍）
我们现在无法推断Bizzozero当时是否有意识到该螺杆菌不是一个简单的腐生菌。但是这些细菌肯定激起了Bizzozero的极大兴趣，因为当时只有一篇文献报道了健康动物细胞内有细菌的存在。
...11 primo vennescopertocontemporaneamente da me e da Ribbert，eriguarda la presenza normale di bacilli nelle cellule dei follicoli linfatici dell’intestino di coniglio... ［1］
……Ribbert和我首次报道了细胞中细菌的存在，也探讨了健康兔子肠道的淋巴滤泡中杆菌的存在。除了不同的细菌外，在兔子发现的杆菌存在于源自中胚层的细胞，可能是细胞吞噬了杆菌；而在狗体内发现的螺杆菌存在于源自内胚层的细胞，但可能是细菌侵入了细胞……
Bizzozero所描述的螺杆菌推测可能是海尔曼螺杆菌或猫胃螺杆菌 ［2］。这两种细菌的体内形态学一致，但是其螺旋的形态有差异（猫胃螺杆菌为细螺旋，海尔曼螺杆菌为紧凑螺旋）。在19世纪末Bizzozero所使用的现在看起来并不精细的仪器是不可能检测到猫胃螺杆菌周围的纤维丝的 ［2］，所以当时他能辨清细菌的螺旋数量是非常了不起的。这两种细菌，尤其是海尔曼螺杆菌，能够在人体胃部短暂定植（图1-7）。
图1-7 一例消化不良患者胃内的疑似海尔曼螺杆菌（吖啶橙染色×1000）
另外一种近期发现的毕氏螺杆菌也可能在狗的胃部定植，该细菌在形态上与海尔曼螺杆菌相似（见附录1-2） ［2，3］。该细菌是为纪念意大利科学家海尔曼而命名，但目前还不清楚该细菌是否可以传染人类。
二、不只是螺杆菌
Bizzozero对于哺乳动物胃内有螺杆菌定植的发现不是偶然的，而是诸多共同因素的结果：他敏锐的观察力（考虑到当时的有限技术）、出色的组织学技术（这是Bizzozero在苏黎世的E Frey和柏林的R Virchow有限的实验室条件下学习获得的）；Bizzozero在帕维亚学习时，在其老师Oehl和Mantegazza的指导下专心致力于当时的新学科“病理生理学”。Virchow认为“病理生理学”等同于“生物学”（比如重要生命现象的理论）。1879年出版的《临床显微镜学手册》总结了Bizzozero的专业技术知识，该书被翻译成了法文、英文和俄文。该书描写了显微镜以及其使用方法，其中的几个章节主要讨论致病菌以及各种体液的检查。Bizzozero希望通过此书推动显微镜在诊断工作中的应用。
螺旋状的微生物能够定植于狗胃部的发现，以及其在显微镜下的形态学被鉴定为螺杆菌类，都是Bizzozero对胃感兴趣的结果。Bizzozero在组织学和显微镜方面的渊博知识，使他能将胃壁细胞与主细胞区分开来，并观察到颈细胞能产生主细胞和上皮细胞。Bizzozero也让他最喜欢的学生Camillo Golgi加入到胃腺体的研究中。Camillo Golgi因为发现细胞内部的网状结构高尔基体而出名。Bizzozero和Golgi的合作非常成功，认识到胃壁细胞的胃酸分泌功能，以及胃腺体形态与腺腔管道之间的关系（图1-8）。
图1-8 Golgi利用显微镜描绘器所作的胃壁细胞在刺激作用下，其分泌小管扩张的结构图。a.静态的胃腺；b.活性状态的胃腺（该图获得美国康涅狄格州，纽黑文耶鲁大学医学院Irvin M. Modlin教授的许可）
Bizzozero对医学的许多领域都很感兴趣。他对血液细胞和凝血机制这两项研究的贡献为他在医学史上赢得了一席之地。他的第一个对骨髓的原创性研究是早在病理学研究所Mantegazza的实验室做学生的时候发现的。在1868~1869年间，他发表了关于骨髓造血功能的一系列的研究发现：“Sulla funzione ematopoietica del midollo delleo ssa. Due comunicazioni preventive sul midollo delle ossa”，在这篇论文中，他验证了骨髓对造血的重要影响，描述了骨髓不同的组成成分，还推翻了白细胞可能化生为红细胞的谬论。他也开始了对骨髓疾病进行系统性的检查。
1879年，Bizzozero发明了迄今为止仍在临床上使用的血红蛋白计。在1883~1884年间，他发表了关于血小板“lepiastrine”的重要记录：“Di un nuovo elemento morfologico del sangue e della sua importanza nella trombosi”；“Die Blutplaettchen im peptonisirtes Blute”；“Sul terzo elemento morfologico del sangue”；“Sulla preesistenza delle piastrine nel sangue normale dei mammiferi”。他在当时设想的全新实验对血小板的发现至关重要，即在活动物身上研究血液系统。他通过利用显微镜对兔子和中国仓鼠肠系膜的观察，确定了在血液循环系统中除了白细胞和红细胞之外的第三种元素。
Es so e rappresentato da piastrine ［platelets］ pallidissime a form a di disco asuperficieparalele，o，piu di rado，di lente ovali o rotonde；di diametro ugualead un terzo o alla meta di quello dei globuli rossi...
第三种元素是以血小板为代表，颜色淡，且呈圆盘状……通常情况下，血小板之间彼此分开；但这并不是表示血小板不聚集成团。当然，血小板聚集也说明了其在发生改变……
Bizzozero在组织学方面的渊博知识也使得他能够在1887年制定出组织的分类方案，分为不稳定性、稳定性以及永久性细胞。不稳定性细胞生长周期短，分化后便退化继而死亡。稳定性细胞能够持续终生，但在特定条件下能够分化与增生。永久性细胞持续终生并且不能分裂增生，如肌肉和神经组织。该组织学分类奠定了组织胚胎学的基础。
Bizzozero在肾脏病学领域也颇有建树。1896年，Bizzozero的另外一个学生C. Sacerdotti在都灵发表了他关于单侧肾切除术后，另外一侧肾脏代偿性增生的假说。C. Sacerdotti观察到正常狗在接受另外一只单侧肾切除术后狗的输血后，其肾脏上皮细胞发生分裂（肾增生的表现），因此提出肾脏释放因子的假设（Schenaet等人报道） ［4］。Sacerdotti的上述肾脏因子假说在数年后得到证实，这些因子属于增殖肽家族成员之一，其中包括很多不同的生长因子。
关于结核病的感染起源（不久后由Koch于1882年证实）、炎症反应，以及对吞噬过程的描述（后来由Metchnikoff证实），为Bizzozero赢得了意大利组织学之父的美誉，同时他也被认为是预防医学的先驱之一。
三、Giulio Bizzozero生平
Giulio Bizzozero于1846年3月20日出生在意大利的瓦雷泽。Bizzozero姓氏很可能来源于瓦雷泽附近的一个地名。在米兰完成古典学的研究后，他进入帕维亚大学。1862年，年仅16岁的Giulio Bizzozero还在E. Oehl实验生理学研究所当学生的时候就完成了他的第一个纤维解剖学研究，并发表了关于血管分布的论文。当他还是病理学研究所的一名学生的时候就发表了很多关于正常和病理组织学的实验结果。1866年，Bizzozero在20岁的时候于帕维亚大学医学院毕业，并以各科满分的成绩获得了马陶西奖。
Bizzozero在科学和社会圈都是领导者。他的社会和政治责任感促使他支持意大利独立战争的领导者Garibaldi。1867年，他在21岁的时候回到帕维亚大学。由于特别年轻的原因，他受到同事们的敌视。但是在当时意大利教育部长的支持下，Bizzozero担任了帕维亚大学病理学和组织学系主任。
Bizzozero在帕维亚大学承担了正常和病理组织学课题，并通过在当时最权威的苏黎世病理学和组织学专家E. Frey实验室的进一步深造学习，熟练掌握了组织学方面的实验技术并发表在他的《临床显微镜学手册》上。通过E. Oehl、P. Mantegazza 、A. Cantani、S. Tommasi和J. Moleschott的引荐，Bizzozero在柏林的R. Virchow指导下学习了当时德国的新兴学科：病理组织解剖学。
1873年，Bizzozero在27岁的时候当选为都灵大学病理学主任，并创立了病理学研究所。他的研究所成为孕育年轻科学家的摇篮。意大利最伟大的科学家C. Golgi （1906年诺贝尔生理学或医学奖获得者），P. Foa和E. Bassini等都与Bizzozero有合作。
在那个时候，Bizzozero开始对病理学进行全新的诠释，从而也启发了基于生物学方法的新研究。他也积极致力于出版事业： Giornale di Scienze Fisiche e Naturali，即《物理和自然科学杂志》； Archivio Italiano per le Scienze Mediche，即《意大利医学档案杂志》，该杂志包括 Rivista Bibliografica Italiana 和 Nuove Pubblicazioni两部分，被国外公认为意大利实验医学的权威杂志。Bizzozero也积极参与都灵的市政建设，比如创立了卫生实验室和“Amedeo d’Aosta”医院，也促进了城市供水和排水系统现代化。
自1884年开始，Bizzozero担任都灵兽医学院院长。1886年，他在40岁时担任都灵大学校长。1887年，他成为意大利高级卫生理事会的委员。1888年，他当选为柏林科学院院士。1890年，他当选为意大利王国的议员。1897年，Bizzozero与L. Pagliani一起担任《卫生与公共健康杂志》（ Rivista d’ Igiene e Sanita Pubblica）的主编。
Bizzozero在晚年因为严重的眼睛脉络膜炎而被迫放弃显微镜研究工作，但这并没有阻止他参与对公共卫生问题的讨论。1879他为 Sui Provvedimenti Contro la Trichina 即毛虫病的防治工作作出了积极贡献。
不幸的是，Bizzozero于1901年4月死于急性支气管肺炎，享年55岁。
参考文献
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附录1-1 其他辨文献
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附录1-2 关于毕氏螺杆菌的正确命名
我们认为用 Helicobacter bizzozeronii来命名从狗胃里新发现的螺杆菌，可能在语法上是不完全正确的。我们借此机会讨论一下该细菌的命名。我们用Bizzozero的名字来命名该细菌，以庆祝螺杆菌的首次发现，然而命名若不科学则是不恰当的。
细菌的命名规则应该为二名法，使用拉丁文或拉丁化的其他文字。修订后的国际细菌命名法建议使用“onii”作为后缀代替以“o”为结尾的姓氏，使之拉丁化。但是，“Otto”拉丁化后应该为“Ottonis”，即第三变位法，而不是第二变位法后的“Ottonii” ［ 5］；同样，sermo（ sermon，主格）拉丁化后为sermoni（s属格）；Scipio（罗马姓氏）拉丁化后为Scipionis（属格）等。意大利名字以“o”结尾的，“us”使之拉丁化为男名结尾，“um”使之拉丁化为中性名结尾（“a”结尾则为拉丁化女性名）。这两种性别姓氏的属格都是以“i”结尾（第二变位法）；比如numerous（ i），castrum（ i）.许多意大利名字以“o”结尾，如Adriano，Carlo，Icaro等属于第二变位法，则转化为以“i”结尾：Adrianus（ i），Carolus（ i），Icarus（ i）等 ［6］。所以，Bizzozero拉丁化后为“Bizzozerus”（i），即为 Helicobacter bizzozeroni。