新生儿黄疸（neonatal jaundice）或高胆红素血症（hyperbilirubinemia）是因胆红素在体内积聚引起的皮肤或其他器官黄染，是新生儿期最常见的临床问题。新生儿血中胆红素超过5～7mg/dl（成人超过2mg/dl）可出现肉眼可见的黄疸。未结合胆红素增高是新生儿黄疸最常见的表现形式，重者可引起胆红素脑病（核黄疸），造成神经系统的永久性损害，严重者可死亡。

在胎儿期，肝脏相对不活跃，胎儿红细胞破坏后所产生的胆红素主要由母亲肝脏处理。如胎儿红细胞破坏过度，母亲肝脏不能完全处理所有的胆红素，脐带和羊水可呈黄染；此外，当骨髓和髓外造血不能满足需要时，可出现胎儿贫血。胎儿肝脏也能处理少量胆红素，当胎儿溶血或肝脏处理能力降低时，可使新生儿出生时脐血中也可以检测到较高水平的胆红素。

在新生儿期，多数胆红素来源于衰老红细胞。红细胞经网状内皮系统破坏后所产生的血红素约占75%，其他来源的血红素约占25%。前者的血红素在血红素加氧酶（heme oxygenase）的作用下转变为胆绿素，后者在胆绿素还原酶（biliverdin reductase）的作用下转变成胆红素；在血红素转变至胆绿素的过程中产生内源性的一氧化碳（CO），故临床上可通过呼出CO的产量来评估胆红素的产生速率 ^［1］。1g血红蛋白可产生35mg（600µmol）未结合胆红素；母亲应用某些药物可致新生儿溶血增多；约25%胆红素来源于肝脏、骨髓中红细胞前体和其他组织中的含血红素蛋白（图1-1）。

胆红素的转运、肝脏摄取和处理：血中未结合胆红素多数与白蛋白结合，以复合物形式转运至肝脏。未结合胆红素与白蛋白结合后一般是“无毒的”，即不易进入中枢神经系统。但是，游离状态的未结合胆红素呈脂溶性，能够通过血脑屏障，进入中枢神经系统，引起胆红素脑病；某些情况，如低血白蛋白水平、窒息、酸中毒、感染、早产和低血糖等，可显著降低胆红素与白蛋白结合率；游离脂肪酸、静脉用脂肪乳剂和某些药物，如磺胺类药物、头孢类抗生素、利尿剂等也可竞争性影响胆红素与白蛋白的结合。胆红素进入肝脏后被肝细胞的受体蛋白（Y和Z蛋白，一种细胞内的转运蛋白）结合后转运至光面内质网，通过尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶（UDPGT）的催化，每一分子胆红素结合二分子的葡萄糖醛酸，形成水溶性的结合胆红素（conjugated bilirubin），后者经胆汁排泄至肠道。在较大儿童或成人中，肠道胆红素通过细菌作用被还原为粪胆素原（stercobilinogen）后随粪便排出；部分排入肠道的结合胆红素可被肠道的β-葡萄糖醛酸酐酶水解，或在碱性环境中直接与葡萄糖醛酸分离成为未结合胆红素，后者可通过肠壁经门静脉重吸收到肝脏再行处理，形成肠-肝循环；在某些情况下，如早产儿、肠梗阻等，肠-肝循环可显著增加血胆红素水平。胆红素肝脏摄取和结合见图1-2。

新生儿期有诸多原因使血清胆红素水平处于较高水平，胆红素代谢的主要特点有：

新生儿每日生成的胆红素明显高于成人（新生儿8.8mg/kg，成人3.8mg/kg），其原因是：胎儿血氧分压低，红细胞数量代偿性增加，出生后血氧分压升高，过多的红细胞破坏；新生儿红细胞寿命相对短（早产儿低于70天，足月儿约80天，成人为120天），且血红蛋白的分解速度是成人的2倍；肝脏和其他组织中的血红素及骨髓红细胞前体较多。

刚娩出的新生儿常有不同程度的酸中毒，可减少胆红素与白蛋白联结；早产儿胎龄越小，白蛋白含量越低，其联结胆红素的量也越少。

未结合胆红素（unconjugated bilirubin）进入肝细胞后，与Y、Z蛋白结合；而新生儿出生时肝细胞内Y蛋白含量极微（生后5～10天达正常），UDPGT含量也低（生后1周接近正常）且活性差（仅为正常的0～30%），因此，生成结合胆红素的量较少；出生时肝细胞将结合胆红素排泄到肠道的能力暂时低下，早产儿更为明显，可出现暂时性肝内胆汁淤积。

正常胆红素经肝脏结合后经胆道由粪便排出，也可经血循环随尿排出（图1-3）。对于新生儿来说，肠蠕动性差和肠道菌群尚未完全建立，而肠腔内β-葡萄糖醛酸酐酶活性相对较高，可将结合胆红素转变成未结合胆红素，再通过肠道重吸收，导致肠-肝循环增加，血胆红素水平增高。此外，胎粪含胆红素较多，如排泄延迟，也可使胆红素重吸收增加。

当饥饿、缺氧、脱水、酸中毒、头颅血肿或颅内出血时，更易出现黄疸或使原有黄疸加重。

胆红素增高是新生儿期的常见现象，超过2/3足月或近足月新生儿在生后早期可出现黄疸。在处理新生儿高胆红素血症中，近年来出现了一些新的问题，胆红素脑病仍不属罕见；通过对国内33家医院回顾性调查，在一年中即发现300余例病人 ^［2］。我国产科住院平均时间明显缩短及新生儿出院后的胆红素缺乏系统的随访或对新生儿高胆红素血症高危因素的认识不足是可能的原因；另一方面，对于生理性高胆红素血症，临床有治疗不足或过度干预问题，这些新出现的问题都有待于再次制定新的新生儿黄疸干预方案。新生儿胆红素脑病是可以预防的疾病，早期发现非生理性的胆红素水平增高，及时进行光疗干预在很大程度上能够预防脑病的发生和发展。近30年来，新生儿感染的治疗手段和药物有了较大的发展，而非感染因素所致的新生儿高胆红素血症，尤其是母婴血型不符溶血和不明原因的高胆红素血症所致的脑损伤仍时有发生。在国际上，发达国家也曾经出现过类似情况，即随着产科出院时间的提前而出现胆红素脑病发生率的回升 ^［3］。近年来我国也对新生儿黄疸的处理指南进行了相应的调整 ^［4］。对于胆红素脑病这一可防、可早期干预的疾病，国际上近年来提出口号称：“核黄疸不应该成为21世纪的问题”；但遗憾的是，我们离此目标还有距离。本书随后各章节将详细介绍高胆红素血症的危害和防治策略，但在讨论胆红素的危害前，我们将介绍有关生后生理水平胆红素对机体的益处及临床对黄疸过度干预或干预手段本身对机体的潜在不良影响。

美国Newman对140例新生儿期胆红素峰值>25mg/dl者进行了随访研究 ^［5］，其中130例血清总胆红素水平为25～29.2mg/dl，10例>30mg/dl，结果显示在2～5年的随访中无一例发生核黄疸；患儿认知发育、神经系统异常或可疑异常与正常对照组比较无差异；该研究进行了较大样本的观察和对照研究，并进行了系统的随访；因研究的随访率高、样本大和观察全面，一直被认为是对足月儿较高水平黄疸（>25mg/dl）处理的重要参考。上述结果说明如果不存在高危因素和高胆红素血症持续时间较短，胆红素水平20～25mg/dl是相对安全的，及时的光疗干预可以避免创伤性更大的换血治疗。但是，在我们完成的国内多中心调查中发现，却有相当数量的新生儿在血清胆红素水平低于25mg/dl时发生了胆红素脑病；分析其原因主要是由于患儿在出现临床症状后入院时间较晚（6.9±5.1天）、高胆红素水平的持续时间长及患儿存在诸如新生儿溶血、感染等高危因素 ^［6］。因此，对于高胆红素血症的处理，不能照搬国外的数据，应该结合我国实际进行相关指南的制定。

生理性胆红素水平增高的益处：正常的生理性黄疸对机体可能是有益的。因此，应避免对新生儿黄疸的过度或不必要治疗。基础研究显示：当以不同的抗氧化剂加入脂质过氧化的体系中，胆红素显示出最强的抗氧化作用，且与加入的胆红素剂量成正比 ^［7］（图1-4）。上述结果提示，胆红素是生理性的抗氧化剂，生后适度的黄疸可能对机体有利。

临床研究提示：早产儿或极低体重儿预防性光疗对光疗阈值以下的黄疸进行干预 ^［8］，观察神经发育预后等相关指标，结果基本肯定了预防性光疗对减少极低体重儿（VLBW）的脑瘫发生率、减少换血机会及改善神经发育（NDI）预后等有积极意义；但研究也发现对于超低体重儿（500～750g），预防性光疗会增加死亡率5%。我们临床通过对582例极低体重儿的研究，对照了其生后2天内胆红素水平与早产儿的各种临床并发症，如呼吸窘迫、脑室内出血等发生率并进行相关分析，发现生后适度的胆红素水平与相关的并发症发生率成反比；胆红素水平与脑室内出血和呼吸窘迫综合征发生的OR值分别为0.685和0.626（P均<0.05） ^［9］（表1-1和表1-2）。上述临床和实验证据提示，生理性黄疸对机体是有益的；新生儿出现高胆红素血症时，如尚未达到干预标准而进行不必要的治疗，可能会造成潜在的危害。

普遍认为光疗对新生儿黄疸治疗相对来说是安全的，没有严重的副作用。但对于生理性黄疸进行过多的光疗干预是不必要的，有时甚至是有害的。光疗对组织细胞的不良影响多局限于动物实验或培养细胞的研究；但也有对接受新生儿光疗患儿外周血淋巴细胞DNA损伤进行观察，发现在光疗24、48和72小时DNA损伤显著增加，这种光疗的副作用是否对健康有长期的影响尚需进一步研究 ^［10］。也有学者对新生儿期曾接受光疗治疗的黄疸患者进行皮肤色素随访，发现在儿童期皮肤黑色素细胞痣较未曾接受光疗的患儿显著增加 ^［11］；该变化是否有长期不良影响尚需进一步研究；目前尚不推荐将皮肤色素变化作为光疗的长期随访指标之一。

在新生儿黄疸治疗中，对连续的、不分昼夜的光疗是否会影响患儿正常的生物节律或生物钟，从而干扰生理功能的问题尚处于研究中。我们曾经通过测定光疗前后新生儿外周血白细胞生物节律基因hBmal1和hCry1mRNA表达及血美乐托宁水平的变化，并且观察了光疗时新生儿血压节律的变化，对持续24小时光疗后新生儿生物节律的影响及可能机制进行探讨，结果提示：连续24小时不间断的蓝光照射可引起新生儿生物节律基因表达的改变 ^［12］。

综上，严重新生儿高胆红素血症需要进行治疗干预；但适度的生后生理性胆红素水平有抗氧化作用，对机体可能有益处；对于新生儿高胆红素血症的过度干预可能有潜在的风险。在临床处理新生儿高胆红素血症时应从胆红素的危害及益处综合考虑。