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第二节 分类及主要原因
新生儿高胆红素血症的分类
传统的教科书常将新生儿期血清胆红素水平超过12mg/dl或12.9mg/dl作为判断病理性黄疸的重要依据，但是这种基于单个血清胆红素值而确定的所谓“生理性或病理性黄疸”的观点已受到了挑战。根据临床实际，目前较被接受的高胆红素血症风险评估方法是采用日龄（表1-3）或小时龄胆红素值 ［13］；同时也根据不同胎龄和生后小时龄以及是否存在高危因素来评估和判断这种胆红素水平是否属于正常或安全，以及是否需要治疗干预，而不是以一固定数值表述。所谓高危因素指临床上常与重症高胆红素血症并存的因素，高危因素越多患重度高胆红素血症机会越多，发生胆红素脑病机会也越大；新生儿溶血、窒息、缺氧、酸中毒、败血症、高热、低体温、低蛋白血症、低血糖等即属于高危因素。
表1-3 全国875例足月新生儿检测7天内胆红素百分位值（μmol/L）
资料来源：丁国芳，张苏平，姚丹，等.我国部分地区正常新生儿黄疸的流行病学调查.中华儿科杂志，2000，38（10）：624.
（一）生理性黄疸
人类初生时胆红素产量大于胆红素排泄量，几乎我国所有足月新生儿都会出现暂时性总胆红素增高。表1-2-1显示了我国足月新生儿初生第1至第7日血清总胆红素浓度。
生理性黄疸（physiological jaundice）是排除性诊断，其特点为：①一般情况良好。②足月儿生后2～3天出现黄疸，4～5天达高峰，5～7天消退，最迟不超过2周；早产儿黄疸多于生后3～5天出现，5～7天达高峰，7～9天消退，最长可延迟到3～4周。③每日血清胆红素升高<85µmol/L（5mg/dl）或每小时<0.5mg/dl。④血清总胆红素值尚未达到相应日龄及相应危险因素下的光疗干预标准，或尚未超过小时胆红素列线图（Bhutani曲线）的第95百分位 ［14］（详见以后各章节）。
（二）病理性黄疸
病理性黄疸（pathological jaundice）或称为非生理性高胆红素血症（non-physiological hyperbilirubinemia）。相对生理性黄疸而言，病理性黄疸是指血清胆红素水平异常增高或胆红素增高性质的改变，某些增高属于生理性黄疸的延续或加深，而更重要的是要积极寻找引起其增高的原发病因。下列情况应该引起注意：①生后24小时内出现黄疸；②血清总胆红素值已达到相应日龄及相应危险因素下的光疗干预标准，或超过小时胆红素列线图的第95百分位，或每日上升超过 85µmol/L（5mg/dl），或每小时 >0.5mg/dl；③黄疸持续时间长，足月儿>2周，早产儿>4周；④黄疸退而复现；⑤血清结合胆红素>34µmol/L（2mg/dl）。
病理性黄疸根据其发病原因分为三类：
1.胆红素生成过多
因过多红细胞的破坏及肠肝循环增加，使胆红素增多。
（1）红细胞增多症：
即静脉血红细胞>6×10 12/L，血红蛋白>220g/L，红细胞压积>65%。常见于母-胎或胎-胎间输血、脐带结扎延迟、宫内生长迟缓（慢性缺氧）及糖尿病母亲所生婴儿等。
（2）血管外溶血：
如较大的头颅血肿、皮下血肿、颅内出血、肺出血和其他部位出血。
（3）同族免疫性溶血：
见于血型不合如ABO或Rh血型不合等，我国ABO溶血病多见。
（4）感染：
细菌、病毒、螺旋体、衣原体、支原体和原虫等引起的重症感染皆可致溶血，以金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌引起的败血症多见。
（5）肠肝循环增加：
先天性肠道闭锁、先天性幽门肥厚、巨结肠、饥饿和喂养延迟等均可使胎粪排泄延迟，使胆红素重吸收增加。
（6）母乳喂养与黄疸 ［15］：
母乳喂养相关的黄疸（breast feeding-associated jaundice）常指母乳喂养的新生儿在生后一周内，由于生后数天内热卡和液体摄入不足、排便延迟等，使血清胆红素升高，几乎2/3母乳喂养的新生儿可出现这种黄疸；上述胆红素增高常可通过增加母乳喂养量和频率而得到缓解，母乳不足时也可以添加配方奶。该情况一般不是母乳喂养的禁忌，但曾有极少数报道称这种过高的胆红素血症如不处理，可以导致胆红素脑病。
母乳性黄疸（breast milk jaundice）常指母乳喂养的新生儿在生后3个月内仍有黄疸，表现为非溶血性高未结合胆红素血症，其诊断常是排除性的。研究表明部分母亲母乳中的β-葡萄糖醛酸酐酶水平较高，可在肠道通过增加肠葡萄糖醛酸与胆红素的分离，使未结合胆红素被肠道再吸收，从而增加了肝脏处理胆红素的负担。母乳性黄疸一般不需任何治疗，停喂母乳24～48小时，黄疸可明显减轻；但对于胆红素水平较高者应密切观察或干预。
（7）红细胞酶缺陷：
葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）、丙酮酸激酶和己糖激酶缺陷均可影响红细胞正常代谢，使红细胞膜僵硬，变形能力减弱，滞留和破坏于网状内皮系统。
（8）红细胞形态异常：
遗传性球形红细胞增多症、遗传性椭圆形细胞增多症、遗传性口形红细胞增多症、婴儿固缩红细胞增多症等均由于红细胞膜结构异常使红细胞在脾脏破坏增加。
（9）血红蛋白病：
α地中海贫血、血红蛋白F-Poole和血红蛋白Hasharon等，由于血红蛋白肽链数量和质量缺陷而引起溶血。
（10）其他：
维生素E缺乏和低锌血症等，使细胞膜结构改变导致溶血。
2.肝脏胆红素代谢障碍
由于肝细胞摄取和结合胆红素的功能低下，使血清未结合胆红素升高。
（1）缺氧和感染：
如窒息和心力衰竭等，均可抑制肝脏UDPGT的活性。
（2）Crigler-Najjar综合征：
即先天性UDPGT缺乏。Ⅰ型属常染色体隐性遗传，酶完全缺乏，酶诱导剂，如苯巴比妥治疗无效。生后数年内需长期光疗，以降低血清胆红素和预防核黄疸；患儿很难存活，肝脏移植可以使UDPGT酶活性达到要求；Ⅱ型多属常染色体显性遗传，酶活性低下，发病率较Ⅰ型高；采用酶诱导剂，如苯巴比妥治疗有效。
（3）Gilbert综合征：
是一种慢性的、良性高未结合胆红素血症，属常染色体显性遗传。是由于肝细胞摄取胆红素功能障碍和肝脏UDPGT活性降低所致。其UDPGT活性降低的机制是在基因起动子区域TA重复增加，或在亚洲人群常见基因外显子G71R基因突变 ［16］，导致酶的活力降低。Gilbert综合征症状轻，通常于青春期才有表现；在新生儿期常由于肝细胞结合胆红素功能障碍而表现为高胆红素血症。当UDPGT基因突变和G-6-PD缺乏、ABO血型不符等同时存在时，高胆红素血症常更为明显。
（4）Lucey-Driscoll综合征：
即家族性暂时性新生儿黄疸。某些母亲所生的所有新生儿在生后48小时内表现为严重的高未结合胆红素血症，其原因为妊娠后期孕妇血清中存在一种性质尚未明确的葡萄糖醛酸转移酶抑制物，使新生儿肝脏UDPGT酶活性被抑制。本病有家族史，新生儿早期黄疸重，2～3周自然消退。
（5）药物：
某些药物如磺胺类药物、水杨酸盐、维生素K 3、吲哚美辛、毛花苷丙等，可与胆红素竞争Y、Z蛋白的结合位点。
（6）先天性甲状腺功能低下：
甲状腺功能低下时，肝脏UDPGT活性降低可持续数周至数月；甲状腺功能低下时还可以影响肝脏胆红素的摄取和转运；经甲状腺素治疗后，黄疸常明显缓解。
（7）其他：
脑垂体功能低下和21-三体综合征等常伴有血胆红素升高或生理性黄疸消退延迟。
3.胆汁排泄障碍
肝细胞排泄结合胆红素障碍或胆管受阻，可致高结合胆红素血症，如同时有肝细胞功能受损，也可伴有未结合胆红素增高。
（1）新生儿肝炎：
多由病毒引起的宫内感染所致。常见有乙型肝炎病毒、巨细胞病毒、风疹病毒、单纯疱疹病毒、肠道病毒及EB病毒等。
（2）先天性代谢缺陷病：
α 1-抗胰蛋白酶缺乏症、半乳糖血症、果糖不耐受症、酪氨酸血症、糖原累积病Ⅳ型及脂质累积病（尼曼匹克氏病、戈谢病）等可有肝细胞损害。
（3）Dubin-Johnson综合征：
即先天性非溶血性结合胆红素增高症，较少见。是由肝细胞分泌和排泄结合胆红素障碍所致，可出现未结合和结合胆红素增高，临床经过良性。
（4）胆道闭锁：
由于先天性胆道闭锁或先天性胆总管囊肿，使肝内或肝外胆管阻塞，使结合胆红素排泄障碍；是新生儿期阻塞性黄疸的常见原因。在新生儿胆道闭锁，其黄疸可在2～4周出现，大便逐渐呈灰白色，血清结合胆红素显著增高。胆汁黏稠综合征是由于胆汁淤积在小胆管中，使结合胆红素排泄障碍，也可见于严重的新生儿溶血病；肝和胆道的肿瘤也可压迫胆管造成阻塞。对于新生儿胆道闭锁，早期诊断和干预很重要；在生后60天内做引流手术者效果较好，后期由于胆汁性肝硬化的发生而造成肝脏不可逆的损伤。引流手术无效者，肝脏移植是治疗选择。
（杜立中）