第二节　风险因素的分析研究

目前，很难明确确定影响原发性脑肿瘤性质及严重程度的危险因素。这些肿瘤在组织结构上存在高度异质性，不同的研究对它们的定义和分类往往也不同，再加上在回顾性研究中暴露出的危险因素和无法确定的潜伏期，造成了我们无法明确定义哪些为潜在的危险因素。同样，由于以上原因的限制，我们也很难对这些因素进行比较研究。表4- 1概括了不同种类危险因素和原发性脑肿瘤之间的关系，但实际上很难简单地概括某些因素是否与原发性脑肿瘤的发生确实有关。

1.遗传因素

研究发现脑肿瘤的发病与遗传和家族因素有关。有证据表明，某些遗传性的基因可能会在很大程度上影响原发性脑肿瘤的发生。继承了这种基因的人，其患肿瘤的风险大大提高。一些遗传综合征，如结节性硬化症、神经纤维瘤病1型和2型、痣样基底细胞癌瘤综合征、腺瘤性息肉病综合征等会增加脑肿瘤的易感性。

2.家族史

尽管家族性疾病的发病可能是几个关键的遗传基因在起作用，但家庭成员共同暴露于某种环境也可能会影响疾病的发生发展。研究报告显示，脑肿瘤患者家庭其他成员患有脑肿瘤的风险是其他人的1至10倍。

一项研究将约600名患有神经胶质瘤患者的基因与其家属进行了对比。研究结果显示，对该肿瘤的发生最好的解释是一种多基因遗传模式。对297名脑肿瘤患者的2141名一级亲属进行分析的结果也符合多基因遗传模式，其中最常见的是常染色体隐性遗传模式。据该研究估计5%的神经胶质瘤患者具有家族性基因。

3.基因多态性(常见变异)与相关癌症发病的因果关系及预防

鉴于现有证据表明，只有一小部分的原发性脑肿瘤可能是由于遗传了少见的突变基因，研究者开始把注意力转向基因的多态性上。基因的多态性可能会影响人群在其所暴露环境下的脑肿瘤易感性。哪些影响氧代谢、解毒、DNA稳定性及修复或免疫反应的基因改变，都可能把基因易感性转变为脑肿瘤和其他癌症。对基因多态性及其对致癌风险的影响的研究，主要聚焦在吸烟导致的癌症上，近期基因技术的进步使得对基因多态性和其他相关癌症(包括胶质瘤)的流行病学评估成为可能。研究表明细胞色素P4502D6和谷胱甘肽转移酶会显著增加患脑肿瘤的风险。此外，还有许多学者对基因多态性和癌症发病率之间的关系进行了研究，但样本例数均较小。现在还不能确定基因多态性是否与患者的预后有关。我们需要进一步的工作来证实或反驳以上这些研究的结果。可能我们需要进行更大样本例数的研究，因为在样本量较小的时候，机会性发生事件可能导致研究结果的错误。

4.对诱变剂的敏感性

不管在体内还是体外，患者对癌症的易感性与其DNA修复能力和细胞对辐射的敏感性相关。Bondy发现患者淋巴细胞对γ射线诱变剂的敏感性与患神经胶质瘤的风险明显相关。胶质瘤发生率和个体对诱变剂敏感性的关系还需要进一步的研究，对不同种类诱变剂的敏感性是评估其脑肿瘤易感性的重要指标。我们尚需进行大量研究来建立遗传多态性与脑肿瘤发生发展之间的联系，特别是以流行病学研究的观点来研究这些问题。

5.既往癌症病史

在直肠癌和乳腺癌患者中，其患脑膜瘤的风险增加。患有小细胞肺癌和腺癌的人发生脑肿瘤的几率分别比正常人大三倍和两倍。

6.感染

在动物体内实验研究表明，许多病毒，包括SV40病毒、腺病毒、反转录病毒等都会导致脑肿瘤的发病。一项德国的研究表明，接受了被SV40病毒污染脊髓灰质炎疫苗的儿童患有恶性胶质瘤、成神经管细胞瘤及少见脑肿瘤的几率明显增加。最近的研究也表明，感染SV40病毒的人群比其他人群患有室管膜瘤高37%。

7.外伤

长期以来，人们一直认为脑外伤与一些脑肿瘤的发生有关，流行病学研究也报告了某些类别的肿瘤发病与外伤有关。很多证据证明颅脑损伤与脑膜瘤或其他脑肿瘤如听神经瘤可能存在联系，一项国际性的研究，其中包括1178例成人胶质瘤患者，330例脑膜瘤，和2236例对照组患者。研究结果显示受过头外伤的男性患有脑膜瘤的风险提高了，尤其是在伤后15到24年这一时间段内，而女性头外伤和脑膜瘤的关系不大。无论男女，胶质瘤与头外伤的关系不大。有一些调查发现，与对照组的儿童相比，出生时受过产伤或头部损伤的儿童更易患脑肿瘤。

8.癫痫发作

胶质瘤患者与对照组相比更易有癫痫发作病史，有些胶质瘤患者在确诊肿瘤之前多年有癫痫发作史。Pace等研究发现83%星形胶质瘤患者、46%间变性星形细胞瘤患者、36%胶质母细胞瘤患者在术前都有癫痫发作。虽然癫痫患者患胶质瘤的数量比预期的高，但两者之间明确的因果关系还有待于进一步研究，因为癫痫发作通常是诊断胶质瘤症状之一。即便癫痫发作出现在肿瘤确诊之前多年，也无法确定是癫痫本身还是治疗癫痫时的药物导致脑肿瘤的发病率增加。

9.饮食与维生素

亚硝基化合物已经在动物实验中被证实具神经致癌性，亚硝酸胺比亚硝基化合物具有更强的神经致癌性。患者暴露于含有这些化合物的环境中，可能导致DNA损伤，从而诱发脑肿瘤。肿瘤的发生发展，只有在暴露于存在亚硝基化合物的环境中经过很长时间，才会逐渐显现。判断亚硝基化合物的暴露情况是很困难的，因为无论在体内还是体外，亚硝基化合物都普遍存在，甚至也存在于食物中。亚硝酸盐含量较高的蔬菜同时也含有维生素，其可阻断亚硝基化合物的形成。由食物来源分解形成的氨基酸，可由亚硝基化试剂转变为亚硝基化合物，如各种腌制肉类制品中的亚硝酸盐。

一项回顾性研究认为，饮食中的亚硝基化合物，体内的抗氧化应激物，或一些特殊的营养物质都会影响儿童和成人患脑肿瘤的风险。一项前瞻性研究结果显示，妊娠妇女妊娠期间摄入过多的植物油脂，儿童在婴幼儿时期摄入更多的植物油脂都相对于对照组有着更高的脑肿瘤发病率。胶质瘤患者，尤其是男性，与健康人对比，其饮食中含有更多的腌制食品，摄入更少的富含维C的水果和蔬菜。

10.吸烟

尽管烟草中的一些致癌物质不能穿过血-脑脊液屏障，但亚硝基化合物能通过血-脑脊液屏障，现已认定其与肿瘤发生的有关。然而，一个META分析和回顾性研究发现，患儿母亲在妊娠期间的烟草摄入量与婴儿患有脑肿瘤的风险没有明确的联系。在成人吸烟与脑肿瘤发生的关系目前未有定论。

11.酒精

母亲摄入酒精与孩子患脑肿瘤之间有关系，但并不紧密。国内的一项研究发现，对比健康儿童，出生时就患有脑肿瘤的儿童的父亲，大部分在患儿母亲妊娠前有大量饮酒的习惯，患脑膜瘤或胶质瘤的成人，其啤酒或其他酒类的摄入量高于健康人。然而，有研究结果显示有喝啤酒习惯的人患胶质瘤的风险降低，并非增加。

12.个人居住环境和暴露于化学物质

加拿大的一项研究发现，使用过发胶和染发剂的成人更易患脑肿瘤。母亲使用含亚硝基化合物的化妆品与儿童脑肿瘤的风险无关。而关于居住环境和环境中化学物质的研究，主要关注在儿童产前与产后周围环境中杀虫剂的使用与小儿脑肿瘤的关系。最近Zahm总结了杀虫剂与儿童脑肿瘤之间的关系，大部分实验发现杀虫剂污染与脑肿瘤发病有关。一项以苯和NO2作为交通环境污染指标的研究发现，空气污染程度与儿童脑肿瘤的患病风险无关。Iowa研究发现饮用经氯处理的水的男性更容易患胶质瘤。

13.职业

在很多种职业中，工人需要暴露于含神经毒性或致癌物质的环境中，这些物质包括润滑油、有机溶剂、甲醛、丙烯腈、酚类和紫锥菊多酚、多环芳香烃等。其中一些化合物可以在实验动物身上诱导肿瘤发生。动物的脑肿瘤是被一些化合物诱导的，比如，多环芳香化合物。但这种诱导只能通过直接种植或经胎盘，而不是通过吸入或皮肤的暴露(而这两种方式则与职业环境相关)。而且，工人经常暴露于不止一种化学物质，而且化学物质之间的反应会增加或减少其与人体之间的相互作用。因此，即便是已知的或是有争论的致癌物，也尚无其与脑肿瘤发病之间明确关系的报道。

14.电离辐射

治疗性的电离辐射是诱发脑肿瘤的一个重要的危险因素。用来治疗头皮癣和皮肤血管瘤的低剂量辐射与脑肿瘤发病有关，神经鞘瘤的相对危险度是18，脑膜瘤的相对危险度是10，胶质瘤的相对危险度是3。研究发现胶质母细胞瘤患者发病之前接受过治疗性电离辐射的比率为17%，而且当患者在儿童时期因急性淋巴细胞性白血病接受过辐射治疗的时候，成年后其患胶质瘤或其他脑肿瘤的风险增加。而儿童时期因癌症(不包括白血病)而接受辐射治疗的患者，其并发原发脑肿瘤或复发脑肿瘤的风险增加。一项关于广岛原子弹爆炸生存者的调查发现，大脑受辐射的剂量和脑膜瘤的发病率相关，离爆炸中心越近，发病率越高。辐射性的诊断设施，如X线，与患胶质瘤的风险无关。但有研究发现X线照射会增加患脑膜瘤的风险，而且辐射发生时的时间离现在越远，作用越明显，这一点提示辐射诱发的脑膜瘤存在潜伏期，并且过去的辐射剂量较大。从事与核设施或与核原料生产有关工作的人群，其脑肿瘤患病率提高15%。既往观点认为，暴露于宇宙射线会提高脑肿瘤的发病率。然而，无论是宇航员或是飞行员，研究结果皆显示，宇宙射线不会影响脑肿瘤的发病率。

15.无线电话

对使用无线电话会影响健康的担心，促进了人们对于无线电话使用和脑肿瘤风险之间关系的研究。Muscat发现手机使用的时间和脑肿瘤发病率无联系。然而，脑肿瘤通常发生在惯用于接听手机的耳朵的同侧大脑。虽然现在的报告都显示手机使用与患脑肿瘤风险无联系，但是继续在此领域的研究仍然很重要，因为手机使用正逐渐变得普遍，脑肿瘤的发生需要很长的时间，因此需要长周期的研究(表4- 1)。

参考文献

1．J．Ferlay，H．R．Shin，F．Bray，et al．Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008．Int J Cancer 127 (2010)2893- 2917．

2．D．M．Parkin，F．Bray，J．Ferlay，et al．Global cancer statistics，2002．CA Cancer J Clin 55 (2005)74- 108．

3．Q．T．Ostrom，J．S．Barnholtz- Sloan，Current state of our knowledge on brain tumor epidemiology．Curr Neurol Neurosci Rep 11 (2011)329- 335．

4．T．A．Dolecek，J．M．Propp，N．E．Stroup，C．Kruchko，CBTRUS statistical report: primary brain and central nervous system tumors diagnosed in the United States in 2005- 2009．Neuro Oncol 14 Suppl 5 (2012)v1-49．

5．M．Wrensch，Y．Minn，T．Chew，et al．Epidemiology of primary brain tumors: current concepts and review of the literature．Neuro Oncol 4 (2002)278- 299．

(陈晓丰　申忱　王开开)