第四节 冠状动脉微循环障碍
心肌缺血与心外膜冠状动脉阻塞性粥样硬化之间的关系已被大家广泛认可，而且冠状动脉造影也证实了冠状动脉疾病（coronary artery disease，CAD）严重程度和范围与患者生存率之间的关系。但是，在临床实践中，我们经常会遇到梗死相关血管已成功再通，但仍然出现无复流现象或持续的缺血性胸痛；或者冠状动脉造影未见冠状动脉狭窄或狭窄小于50%，而反复胸痛患者的运动负荷试验出现阳性结果。目前我们认为，这些现象与冠状动脉微循环障碍（coronary microvascular dysfunction，CMD）有关。在过去的20年里，一系列的研究发现冠状动脉微循环的功能和结构异常在许多疾病中均有出现，在某些情况下，冠状动脉微循环障碍是疾病的伴随现象，而有些情况下却是预示疾病风险的重要因素，甚至可能是直接导致心肌缺血的病理生理机制。冠状动脉微循环是心肌细胞物质、能量及信息传递的主要场所，其功能障碍会直接影响心肌细胞代谢及心脏功能，甚至决定心血管疾病的发生、发展、疗效及预后。同时，心血管疾病本身也会造成或加重冠状动脉微循环结构异常和功能障碍。
一、冠状动脉微循环的解剖及生理
认识冠状动脉循环的解剖和生理是理解冠状动脉微血管病变病理生理机制的基础。冠状动脉系统由功能不同的3部分组成：心外膜冠状动脉、前小动脉及小动脉，但准确的分界线在解剖学和组织学层面上还未完全确定。第一部分位于近端，为心外膜冠状动脉，直径范围从500μm到2～5mm不等，属于容量血管，内弹性膜和中膜平滑肌发达，具有较强的收缩力，能使管腔明显地缩小或扩大，调节分配心脏各部位的血流，对冠状动脉血流阻力的影响较小。中间部分为前小动脉，直径范围100～500μm，主要作用是维持小动脉起始部分的血压稳定在一个相对狭窄的范围内。前小动脉因其心肌外位置及管壁厚度，免受可扩散的心肌代谢产物的直接血管舒缩控制。最远端为壁内小动脉，直径＜100μm，其功能是匹配心肌供血与物质消耗。其中，直径＜200μm的前小动脉及小动脉在冠状动脉造影中不可见。小动脉、毛细血管和微静脉构成了冠状动脉微循环，是冠状动脉系统主要的阻力来源，也是心肌细胞与血液循环之间进行物质、能量及信息代谢的直接场所。
当冠状动脉血流量发生变化时，心外膜下冠状动脉和近端小动脉会通过内皮依赖的血管扩张作用保持相对稳定的剪切应力。当主动脉压力增加时，远端前小动脉通过肌源性的收缩维持小动脉起始血压的稳定。小动脉对冠状动脉血流产生的是基本的代谢调节，静息时张力较高，心肌耗氧量增加时代谢产物释放，小动脉迅速扩张，这种扩张降低了整个冠状动脉网络的阻力和远端前小动脉的压力，进而诱发肌源性血管扩张。此外，远端前小动脉和小动脉的扩张导致剪切应力的增加，触发了较大的前小动脉和容量血管的流量依赖性扩张。因此，冠状动脉循环通过不同机制对不同微血管区域阻力的调节，实现血流与心肌耗氧的合理匹配。当冠状动脉微循环出现障碍，使得冠状动脉血流储备减少，在心肌需氧增加时，心肌组织氧及能量供需不平衡，继而出现胸痛、心功能不全等表现。
二、冠状动脉微循环障碍的发病机制
微血管结构异常包括血管管腔狭窄和血管稀疏两个方面，这些改变会显著增加微循环的阻力造成心肌灌注障碍。
主要表现为微血管栓塞。原因可能包括动脉粥样硬化斑块破碎物质、微栓子、中性粒细胞-血小板聚集。粥样斑块碎片和血栓物质主要发生在PCI过程中，与易损斑块的血管内干预有关。微栓塞常引起微小心肌梗死（infarctlets），伴有心肌损伤标志物的升高，与标志物不升高的PCI相比，患者的预后更差。微栓子和中性粒细胞-血小板聚集引起的微栓塞主要发生在STEMI溶栓术后或者直接PCI术后。与缺血-再灌注损伤有关，包括内皮功能障碍、炎症反应、血小板聚集和血管收缩。
①血管重构：主要是由于平滑肌细胞肥大、血管中膜的胶原过度沉积以及不同程度的内膜增厚，壁内小动脉出现重构，血管壁明显增厚。这种微血管的重构弥漫存在于整个左心室心肌，有时也累及一部分右心室。重构会引起血管管腔的相对狭窄，管壁/管腔比例升高，继而使得冠状动脉最小阻力增加、心肌血流量和冠状动脉血流储备（coronary flow reserve，CFR）降低。在肥厚型心肌病患者中，这种结构的异常比高血压患者更为显著。小冠状动脉的血管重构与特定的发病因素有关，并不是仅仅继发于血管超负荷和心肌细胞的肥大增生。②组织水肿：心肌缺血后，细胞内钠和钙超载会导致心肌细胞的肿胀，内皮细胞肿胀突起，并充满毛细血管直到微血管完全闭塞，同时内皮细胞裂隙间充满了红细胞。间质水肿导致微血管受压，影响微循环的完整性；③管壁浸润：浸润性心脏病，如Anderson-Fabry病和淀粉样变，使得代谢产物在内皮细胞、平滑肌细胞以及细胞间质中的异常浸润积聚，造成微血管管壁增厚。
在心动周期中，冠状动脉血流量（coronary blood flow，CBF）主要受心肌内压和心室内压在收缩期和舒张期的波动影响。CBF主要是在舒张期发生，所以心脏舒张异常对心肌灌注的影响更大。而发生于原发性或继发性左室肥大的收缩期心肌内压和心室内压的增加也会对心肌灌注产生负性影响。事实上，在收缩期对微血管的压迫使得心内膜下血管不能为舒张期的扩张做好准备，从而影响到舒张期心内膜下微血管的心肌血流量。
主动脉瓣狭窄、高血压等因素长期影响心肌负荷，造成心肌细胞肥厚、间质纤维化以及冠状动脉微血管的相对稀疏。
引起冠状动脉微血管的功能性异常的因素更为复杂，主要包括内皮细胞、平滑肌细胞功能受损等血管内因素，神经-体液异常等血管外因素，表现为微血管舒张不良和收缩过度。
无论是静息状态还是心肌耗氧量增加的情况下，在前小动脉水平，内皮细胞对冠状动脉微循环的血流量调节起着决定性影响。因此，内皮功能的改变通常会引起心肌血流量与心肌代谢需求之间的不平衡。主要通过以下机制实现：①NO生成减少：NO的产生和释放是内皮介导的血管扩张的重要机制，内皮细胞受损时，NO的产生明显减少。其中NO合酶的活性减低是最常见的原因，在某些情况下，NO合酶的辅助因子的减少也参与内皮介导血管舒张功能受损的发生。②NO分解增多：NO可以被很多因素灭活，其中起主要作用的是超氧化物阴离子。活性氧的生成过多，最终导致超氧化物阴离子产物在组织或微循环水平的增加。常出现在一些与内皮依赖的血管扩张障碍相关的临床状况中，包括糖尿病、肥胖、吸烟和其他心血管危险因素。
此外，功能失调的内皮也会削弱其抗血小板聚集、抗炎、抗增生的作用，反而会起到促聚集、促炎、促增生的不良作用。
尽管大量的数据表明非内皮依赖的血管扩张功能障碍在冠状动脉微血管病变中的重要作用，但其确切的病理生理机制仍然没有完全阐明。目前已知的是两个与平滑肌细胞松弛有关的细胞内信号转导途径的异常。途径之一是激活腺苷A2受体和肾上腺素能β2受体，腺苷酸环化酶激活后引起cAMP的生成增多。第二个细胞内途径由内皮细胞释放的NO来激活，依赖于鸟苷酸环化酶活化产生cGMP。细胞内cAMP和cGMP的激活引起ATP依赖的钾通道的异常开放，最终导致细胞超极化和电压依赖性钙通道的关闭。因此，平滑肌细胞中以上途径相关受体、信号传导以及作用靶点的异常均可导致平滑肌松弛障碍。
冠状动脉微循环中非内皮依赖的平滑肌细胞松弛功能的改变可能是源自平滑肌细胞对活性代谢产物的反应性下降，这些代谢产物对冠状动脉血流量、自身调节和反应性充血均起到代谢调节的作用，也参与血流介导的血管扩张。包括腺苷、H+、CO2、H2O2、β2受体激动剂、前列环素和NO。但在临床工作中，这些物质对冠状动脉微血管病变的确切作用尚缺乏特异的检测手段。
交感神经占优势的交感迷走失平衡可引起微血管平滑肌收缩过度。迷走神经兴奋时，其节前纤维所释放的乙酰胆碱可使交感神经的节后纤维释放去甲肾上腺素，诱发微血管痉挛。
血管内皮细胞受损时，血栓素A2释放增多，合成前列环素减少；血管内皮素（endothelins，ET）增多，NO合成减少。ET增强去甲肾上腺素和5-羟色胺对冠状动脉的收缩作用，破坏前列环素和血栓素A2的平衡，诱发微血管痉挛。
值得注意的是，一些导致内皮功能障碍和促使内皮从血管扩张器向血管收缩器转变的心血管危险因素，如吸烟、高脂血症等造成的氧化应激状态，会促进体内强大的缩血管物质ET-1的产生和释放。而且，一些缩血管物质会选择性的强烈收缩微血管，却对心外膜冠状动脉产生微弱的影响。
三、冠状动脉微血管障碍的分类
冠状动脉微循环障碍对于心肌损伤的作用可以分为急性与慢性两个时相。急性损伤主要与闭塞血管再通后心肌缺血-再灌注对微循环的重大打击有关，如介入治疗后常见的无复流现象。而慢性损伤则主要体现在慢血流和X综合征等临床表现上，慢血流是各种危险因素长期作用导致微循环灌注不良的结果，而X综合征则主要为神经敏感性增强合并微血管功能障碍所造成。
由于发生时的临床情况不同，冠状动脉微血管障碍可分为4种类型。
与传统冠心病危险因素相对应，其常见的原因有吸烟、高血压、高脂血症、糖尿病、胰岛素抵抗和微血管性心绞痛（X综合征）等。由于这种类型的功能障碍至少部分可逆，应用无创性CFR对其进行评估可用来指导治疗，以减少危险因素的影响。
通常是由壁内小动脉的异常重塑引起，严重时足以导致心肌缺血，能加快基础疾病的发展，有独立的预后预测价值。可以通过侵入性或非侵入性的方法来评估其CFR，目前还不知道药物是否可逆转这种微血管功能障碍。在原发性心肌病（肥厚型心肌病、扩张型心肌病）以及继发性心肌病（高血压、主动脉瓣狭窄和浸润性心肌病等）中均可出现。
存在于稳定型冠心病、非ST段抬高型急性冠状动脉综合征和ST段抬高型急性心肌梗死。与前两个类型相比，诊断较为困难，需要联合应用侵入性及非侵入性的诊断方法综合判断。早期的证据表明，特殊的干预措施可以预防或者减轻由此引起的心肌缺血。
这种类型发生冠状动脉血管再通后出现的冠状动脉无复流现象，主要是由血管收缩或远端栓塞引起。使用侵入性或无创手段可以检测其CFR的降低，血管再通数周后可自行恢复。药物治疗可以迅速恢复CFR，而且能改善临床结果。在高风险的操作过程中，使用适当的设备可以减少远端栓塞发生的可能性。
四、冠状动脉微循环障碍与心肌损伤
冠状动脉微循环障碍直接影响心肌细胞与组织间的物质、能量及信息交换，主要体现在心肌细胞的急性与慢性缺血损伤及缺血-再灌注相关损伤，以上病理生理改变已在本书“第5章第1节及第2节”中有详细阐述。此处仅介绍缺血-再灌注损伤后冠状动脉微循环表现出特有的血流动力学特点及心肌损伤病理生理过程。
缺血-再灌注后，冠状动脉微栓塞区释放腺苷，周围的非梗死区血管舒张，这种腺苷介导的充血抵消了微栓塞区的缺血，造成缺血-再灌注后的反应性充血现象。也有研究认为缺血-再灌注诱发心肌NO合酶的表达上调，导致NO合成增加从而引起血管扩张充血。而此时心肌收缩功能却逐渐下降，形成冠状动脉微循环的灌注-收缩不匹配。
心肌兴奋-收缩耦联障碍是引起心肌收缩力下降最基本的作用机制。微循环障碍对心肌收缩能力的影响可能与炎症导致的收缩蛋白的氧化改变有关。TNF-α的浓度升高，原肌球蛋白氧化程度增加，而心肌收缩功能降低。
顿抑心肌仍然存活，最终能恢复全部的舒缩功能，是缺血-再灌注损伤的表现形式之一。微循环障碍时常伴有心肌顿抑的发生，心肌顿抑受微循环再通的反应性充血和炎症引起的氧化应激的机制共同影响，也与微循环短路、血流再分布及部分毛细血管被窃血机制相一致。顿抑心肌处于“高动力”血流动力学状态，同时因缺血缺氧处于“低代谢”状态。
五、冠状动脉微循环功能的评估
目前，尚没有任何技术可以实现人体内冠状动脉微循环的直接可视化评估。几个依赖于冠状动脉循环血流量量化测量的技术通常用来评估冠状动脉微血管功能，其中最为常用的测量指标为CFR。
CFR是指冠状动脉获得最大舒张血流量与基础冠状动脉血流量的比值。既然血流阻力主要是取决于微血管，那么冠状动脉血流储备主要是针对微血管反应性和小血管功能的评估。通过冠状动脉内或静脉内应用腺苷，或者是静脉内应用双嘧达莫来实现血管的最大充血状态。在冠心病患者中，CFR减少的幅度与动脉血硬化的程度直接相关，而在冠状动脉造影正常的患者中，CFR减少则提示微血管障碍的出现。CFR＜2.0即为异常。正常人的CFR因年龄和性别的不同而不同，因此测量患者CFR时应与年龄、性别相匹配的对照组人群的数据相比较。对狭窄动脉支配区的冠状动脉微血管功能的评估较为复杂，因为其功能状态与很多临床情况相关。
无创评估包括经胸超声多普勒技术（transthoracic doppler echocardiography，TTDE）、经食管超声多普勒技术（transesophageal doppler echocardiography，TEDE）、放射性核素检查、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）以及心肌声学造影（myocardial contrast echocardiography，MCE）。以上各种技术通过不同的原理测量CFR以间接反映微循环状态，各有其优势与缺点。
有创评估包括冠状动脉造影（coronary arteriography，CAG）及血管内超声（intravenous ultrasound，IVUS）。其中CAG主要应用TIMI血流分级（0～3分，分数越高灌注越好）和校正的TIMI帧数来评估微循环。校正的TIMI帧数为简单计算造影剂进入冠状动脉开口到其远端分支显影所需的帧数（通常频率为每秒25～30帧）的技术。IVUS是目前常用的、有创评价冠状动脉病变生理功能的安全可靠的方法。通过冠状动脉内置入多普勒速度导丝和血管内超声探头，可得到CFR。
由于CFR反映的是心外膜动脉和微循环共同作用的结果，且受心率及收缩性影响显著，因此CFR不能单纯反应微循环的功能，波动较大。目前用于评估CMD的一项新的测量指标逐渐被大家所熟知，即微循环阻力指数（index of microcirculatory resistance，IMR）。可以用微循环两端的压力差与微循环血流之比表示。通过热稀释法，应用压力-温度敏感的冠状动脉导丝，就可以同时测定冠状动脉内血流和血压。与CFR相比，IMR不受血流动力学改变和中到重度的心外膜血管病变的影响，能够特异性反映微循环状态。而且更为重要的是，相关研究证实IMR在临床上可作为预测预后的重要指标。对于急性心肌梗死后直接行PCI的患者，IMR居高不下提示微循环灌注无显著改善，存活心肌较少，术后心电、心功能的恢复较差，而治疗后IMR较低的患者生存率较高，不良事件率较低。
临床上应综合考虑各种因素来选择评估CMD的具体方式，包括可行性、便捷性、是否有创、花费高低、患者耐受性、医疗器械配备以及操作者的熟练程度等。
（郑雯）