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第三节 孕期用药
妊娠期是一个特殊的生理时期，药物可能通过胎盘屏障，对胚胎及胎儿造成不良影响，因此妊娠期间使用药物应慎重。药物对胎儿的影响一方面取决于药物（如药物的性质、剂量、用药持续时间、用药途径、胎儿对药物的亲和性等），另一方面的关键因素是接触药物的时间。
（一）妊娠期母体药物或化合物代谢的特点
1.药物吸收
妊娠期孕妇受雌激素的影响，胃酸分泌减少，孕酮浓度升高，使胃肠系统的张力及活动力减弱，胃排空时间延长，肠蠕动减慢、减弱使药物吸收减慢。另外由于早孕反应，孕妇恶心、呕吐，使药物吸收减少。如果需要药物快速发挥作用，应采用注射给药。
2.药物分布
妊娠期孕妇血容量逐渐增加，妊娠32～34周达高峰并持续到分娩，血浆增加多于红细胞增加，血液稀释。药物吸收进入增多的血浆、体液中，药物分布容积明显增加，故孕妇的血药浓度低于非妊娠妇女。
3.生物转化
妊娠期血浆容积增加，血浆蛋白浓度下降，形成生理性的血浆蛋白低下。同时妊娠期的一些内分泌激素增加，占据了很多蛋白结合部位，使药物的蛋白结合能力下降。妊娠期的这些特点使孕妇血浆中的结合型药物减少，游离型比例增加，孕妇的用药效力增加。
4.药物代谢
妊娠期肝微粒体酶活性下降，由肝降解的药物减少，同时孕妇体内雌激素水平的提高，使胆汁淤积，药物从胆囊排出减缓，药物从肝脏排出的速度减慢。
5.药物排泄
妊娠时的心搏出量增加，肾血流量增加，肾小球滤过率增加，从肾排出的药物也增多。尤其是那些主要从尿中排出的药物，排出增多，如硫酸镁、地高辛等。但妊娠晚期因子宫压迫下腔静脉，肾血流减少，肾排出药物时间延长，所以孕妇孕晚期应注意多取左侧卧位，以利静脉回流，促进药物清除。
6.胎盘的屏障作用
在药代动力学上，胎盘的作用主要是转运功能、受体表达以及生物转化作用。随着妊娠进展，这些功能也发生相应的变化，胎盘对药物的转运受药物本身理化性质影响，分子量高、脂溶性高、血浆蛋白结合率低、非极性的药物容易到达胎儿。胎盘有多种内源性、外源性受体表达，包括：β-肾上腺素、糖皮质激素、表皮生长因子、叶酸、胰岛素、维A酸类等多种受体。受体的存在增加了胎盘转运量。胎盘的生物转化作用使某些药物的中间产物或终产物获得致畸活性，如苯妥英钠、利福平、抗组胺药、己烯雌酚等。
（二）妊娠药物危险性分级
美国食品和药物管理局（FDA）按药物对胎儿的不同的危害性制定了以下分级标准：
A级：对照研究没有发现在妊娠的前3个月及其以后的用药对人类胎儿有害。即妊娠期间用药安全，无不良影响。
B级：动物生殖研究未见对胎儿有危害，但缺乏人类妊娠期的对照研究，或动物生殖研究发现有不良影响但是在人类对照研究未得到证实。即妊娠期间用药对人类无危害证据。可在医师观察下使用。常用的抗生素均属此类，如所有的青霉素族及绝大多数的头孢菌素。林可霉素、克林霉素、红霉素、呋喃妥因也属B类药。人类长时间积累的大量临床资料证实，甲硝唑用于早期妊娠也不会增加胎儿致畸率，所以FDA将其置于B类。抗结核药物乙胺丁醇是B类药物。解热镇痛药中吲哚美辛、双氯芬酸、布洛芬均属B类。需注意，妊娠32周以后不应再服用吲哚美辛，可能使胎儿动脉导管狭窄或闭锁，甚至致胎儿死亡，造成不良后果。
C级：动物实验表明对胎儿有不良影响，但在人类妊娠期缺乏临床对照研究，或尚无动物及人类妊娠期使用药物的研究结果。本类药品只有当对胎儿潜在的益处大于对胎儿的危害时方可使用。此级药物较多，抗病毒药大多属于C类，如阿昔洛韦、治疗艾滋病的齐多夫定，治疗乙肝的拉米夫定。部分抗癫痫药和镇静剂如乙酰胺、巴比妥、戊巴比妥等，在自主神经系统药物中，拟胆碱药、抗胆碱药均属于C类。抗高血压药中甲基多巴、哌唑嗪及所有的常用的血管扩张药均属C类，利尿剂中呋塞米、甘露醇均属C类。在肾上腺皮质激素类药物中，倍他米松及地塞米松均属C类药。
D级：有明确的证据证明对人类胎儿有危害，只有在孕妇有生命威胁或患严重疾病、而其他药物又无效的情况下考虑使用。典型如四环素族，可能破坏胎儿齿釉质，至成人时牙齿发黄。氨基糖苷类在妊娠时尽可能不用，如链霉素等，可能损伤第Ⅷ对脑神经而使听力丧失。
X级：动物实验和人类临床观察研究均已证实药物会导致胎儿异常，妊娠期用药的危害超过治疗获益，是孕前或妊娠期间禁用药物。已知的制剂药物有：血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）类、乙醇、雄激素、白消安、卡马西平、氯联苯、环磷酰胺、丹那唑、己烯雌酚、视黄醇类、异维A酸、锂制剂、甲巯咪唑、甲氨蝶呤、青霉胺、苯妥英钠、放射碘、四环素等。
在妊娠前12周，不宜用C、D、X级药物。
（三）药物对不同妊娠时期的影响
药物对胎儿的影响与药物的性质、剂量、用药持续时间、用药途径、胎儿对药物的亲和性等有关，而最重要的是胎龄。药物对胚胎的影响在不同时期也不尽相同。
1.妊娠前期
比较安全，但半衰期长的药物，也可影响胚胎的正常生长。
2.受精14日内
此期的受精卵与母体组织尚未直接接触，还在输卵管腔或宫腔分泌液中，故着床前期用药对其影响不大。药物对胚胎的影响为“全”或“无”。如果药物损伤大量胚囊细胞，会导致胚胎的死亡；如果只有少量细胞受损，不会影响其他胚囊细胞最终分化发育成为正常个体。
3.受精第15日至妊娠3个月左右
是胚胎器官分化发育阶段，是致畸高度敏感期，极易受到各种致畸因素影响。药物毒性作用越早，发生畸形可能越严重。
4.妊娠3个月至分娩
胎儿各主要器官基本分化完成，并继续发育生长。该期药物致畸可能性大大下降。但有些药物仍可能影响到胎儿正常的发育。对于尚未分化完全的器官，如生殖系统，某些药物还可能对其产生影响，而神经系统因在整个妊娠期持续分化发育，故药物对神经系统的影响可以一直存在。
5.分娩期用药
孕妇最后一周用药应引起注意，胎儿成为新生儿时，体内的代谢系统不完善，尚不能迅速有效地处理和消除药物，药物可能在新生儿体内蓄积并产生药物过量的表现。如呋喃唑酮会抑制新生儿的造血功能，造成黄疸、溶血性贫血；甚至有的还会导致胎儿死亡。
（四）孕期用药的基本原则
孕期用药的原则应自可能妊娠的时期即开始遵守，包括：
1.必须有明确指征，避免不必要用药妊娠期尽量避免不必要的用药，尤其是妊娠前3个月是胎儿器官发育的重要时期，用药需慎重。
2.权衡利弊用药 为防止药物诱发胎儿畸形，在妊娠前3个月，不宜用C、D、X类药物。在妊娠3个月后使用C类药物也需权衡利弊，确认利大于弊时方能应用。一般情况下D类药物在孕期禁止使用。如果在抢救或特殊情况下使用了C、D、X类药，必须进行血药浓度监测，以减少药物不良反应。
3.谨慎用药 尽量使用单药，避免联合用药；选用效果肯定的药物，避免使用尚未确定对胎儿有无不良影响的新药；必须用药者，使用最小的治疗剂量、最短的持续时间。
4.应在医师或执业药师的指导下用药。
5.妊娠期免疫接种 可免疫预防的疾病最好在孕前接种。使用活疫苗或减毒活疫苗后，应避免短期内妊娠。在妊娠期禁用活疫苗，除非孕妇暴露于该疾病的易感风险超过了免疫对母儿的危害。若病情所需，在妊娠早期应用对胚胎、胎儿有害的致畸药物，应先终止妊娠，随后再用药。
理论与实践
早孕期产前检查可分为健康教育及指导，如流产的认识与预防，营养与生活方式的指导，继续补充叶酸，避免接触有毒有害物质，慎用药物，改变不良生活习惯及生活方式，保持心理健康。常规保健内容：如建立孕期保健手册，仔细询问月经情况，确定孕周，推算孕产期，评估孕期高危因素。辅助检查内容：必查项目有血，尿常规，血型，肝肾功能，空腹血糖，传染病四项。超声检查：在妊娠11～13 +6周之前超声检查胎儿颈后透明层厚度（NT），备查项目有血清TSH筛查，结核菌素实验，宫颈细胞学检查，心电图等。妊娠14～19 +6周之前的产前检查内容：常规保健有分析首次产前检查的结果，询问阴道出血，饮食，运动情况。测血压，体重，宫高，腹围等。妊娠中期非整倍体母体血清学筛查，羊膜腔穿刺检查胎儿染色体。妊娠20～23 +6周之前的产前检查内容：胎儿系统超声检查，筛查胎儿的严重畸形，血、尿常规。可以检测宫颈长度。妊娠24～27 +6周之前的产前检查内容：GDM筛查，行75g OGTT，尿常规。抗D滴度复查（RH阴性者）宫颈阴道分泌物fFN检测（早产高危者）妊娠28～31 +6周之前的产前检查内容：血压、体重、宫底高度、腹围、胎心率、胎位，B型超声检测宫颈长度或阴道分泌物fFN检测。妊娠32～37周之前的产前检查内容：血压、体重、宫底高度、腹围、胎心率、胎位，血常规、尿常规。GBS筛查（35～37周）肝功能、血清胆汁酸检测（32～34周ICP孕妇）、NST检查（34周开始）心电图复查（高危者）。妊娠37～41 +6周之前的产前检查内容：血压、体重、宫底高度、腹围、胎心率、胎位、宫颈检查（Bishop评分）血常规、尿常规，NST检查（每周一次）。
与此同时，高危孕妇应通过NST、OCT、BBP或改良的BBP进行产前胎儿检测。当临床情况需要进行动态监测时，应定期复查直至分娩。对于低危孕妇，NST的监测一般从34周开始。异常的NST或改良的BBP通常应进行进一步评估OCT或完整的BPP。
（崔世红）