负压性肺水肿（negative-pressure pulmonary edema，NPPE）又称梗阻性肺水肿，是因对抗呼吸道梗阻而努力吸气所致的非心源性肺水肿、呼吸衰竭，通常由上呼吸道感染、喉痉挛或肿瘤等引起。临床上，NPPE常见于上呼吸道感染和气管插管时或麻醉拔管后喉痉挛，目前尚无准确的发病率报道 ^［1］。有报道 ^［2，3］，NPPE在头颈部疾病患者发生率达11%，手术麻醉后发生率为0.05%～0.1%，如果延迟诊断与治疗，病死率可高达40% ^［4］，应引起临床医生高度重视。

NPPE于1973年首次报道 ^［5］，之后有多个临床病例报道 ^［6，7］并探讨其病因，研究表明儿童和成人患者导致NPPE的病因有所不同：

在儿童中，病因主要是急性上呼吸道疾病，如急性感染性喉炎或会厌炎，所致的声门或声门下梗阻。临床表现为急性肺水肿，可伴有长时间的喘鸣。一项回顾性研究 ^［8］分析了两个ICU中由于喉炎或会厌炎引起的急性呼吸道梗阻而需要气管插管或气管造口术的167例患儿，其中有12名年龄在1.5～5岁患儿发生了NPPE（7.2%）。另外，因慢性气道阻塞而需要气管插管的9名患儿中，有4例最终发展为NPPE，其原因为悬雍垂异常肥大、鼻后腔狭窄及扁桃体肥大等。

成人NPPE常由手术拔管后出现喉痉挛引起 ^［9］。喉痉挛的发生率尚无准确的数据统计，但一项来自澳大利亚不良事件监测研究（AIMS）中分析了4000例麻醉不良事件发生情况，其中喉痉挛发生189例（4.7%），在这些喉痉挛患者中有5例发生NPPE（2.6%） ^［10］。考虑到AIMS中入选的喉痉挛病例病情较重，所以得出的发生率偏高。同时，也有喉痉挛致NPPE的发生率不足0.1%的研究报道 ^［3］。进一步亚组分析表明，在喉痉挛导致NPPE病例分布上，男性占80%，美国麻醉医师协会（American Society of Anesthesiologists，ASA）分级为Ⅰ～Ⅱ级患者占73%。这可能与梗阻发生时体质好的男性患者能产生更高的胸腔内负压有关，所以罹患NPPE风险相对更大 ^{［11，12］}。

值得一提的是，NPPE常发生在麻醉监护室、急诊科及儿科ICU。然而，在内科ICU并不常见，但对于临床上出现无法解释的急性肺水肿，需要考虑NPPE可能性并加以鉴别诊断。有研究 ^{［1，13-15］}统计了在ICU患者中导致NPPE病因主要包括急性会厌炎、支气管狭窄支架置入术后、窒息、甲状腺肿、严重人机不同步及长时间咬气管导管等。

根据毛细血管流体通量Starling方程：Qf=K［（Pmv-Pi）-σ（πmv-πi）］，肺水肿的形成速率的主要决定因素包括血管内外静水压梯度、蛋白渗透压梯度、血管通透性及淋巴系统回流能力。

其中Qf从毛细血管腔到肺泡间质净流量，K是毛细血管通透性系数，Pmv是毛细血管腔静水压，Pi是肺泡间质静水压，σ是反射系数（血管对蛋白的屏障作用），πmv是微血管蛋白渗透压，πi是间质蛋白渗透压。

NPPE的病理生理学机制包括以下三个方面（图3-7-1） ^［16］：

NPPE患者用力吸气使胸腔内负压增大，导致静脉回流增加，引起右心舒张末期容积、肺循环血流量及肺血管内压力增加。同时右心室舒张末期容积增加，通过室间隔左移使左室顺应性、左室舒张期末容积及心搏出量下降，左心房压力升高，肺血管内压力上升，使肺毛细血管内液渗出进入肺泡和肺间质。

上呼吸道梗阻时，一方面患者缺氧，缺氧导致肺血管收缩、肺毛细血管静水压升高；另一方面，缺氧躁动使交感神经兴奋，儿茶酚胺大量释放，使体循环血管收缩、外周阻力增加、血压升高，左室后负荷增加，而且高的肺内负压带来高的跨心肌应力加上缺氧导致左室功能受损，所以射血分数降低，左心房压力升高，促进肺水肿发生。

NPPE是否存在内皮细胞损伤尚存在争议，但有些NPPE患者伴有明显的淡红色血性分泌物。动物实验表明 ^{［17，18］}，胸腔内或/和跨肺压的增大可导致肺泡-毛细血管膜应力衰竭，其特征是毛细血管内皮屏障断裂、肺泡上皮屏障断裂，有时还可见基底膜断裂。较大的跨壁压可引起毛细血管内皮屏障改变出现血管内液漏出，更高的跨壁压可引起肺泡-毛细血管膜断裂，使红细胞漏入肺泡，甚至可引起明显的出血。

正常生理情况下，不论是静水压增加或蛋白渗透压下降，肺淋巴系统通过增加回流来避免肺水肿。NPPE患者对抗梗阻而用力吸气使肺淋巴液形成增多，并超过了肺淋巴系统回流的速度。

所以，当细胞间液集聚速率超过肺淋巴回流能力时，水肿液积聚在肺泡和肺泡间质，临床上通过监测的动脉血氧饱和度下降，胸片上新发的阴影，气管插管内出现水肿液等来判断肺水肿的程度。值得一提的是，为了鉴别肺水肿的性质，有研究 ^［19］回顾分析了1982至2002年期间在利福尼亚大学附属医院诊断梗阻后肺水肿的10例患者，其中术后喉痉挛8例，异物吸入和严重的人机不同步各1例，计算出这10例患者水肿液与血浆蛋白的比值（平均为0.54±0.15），低于折点0.65（用于区分静水压性水肿与高通透性水肿），支持NPPE肺水肿液的聚集主要与静水压升高有关。然而，这10例患者中有3例超过折点（分别是0.66，0.69，0.80），提示该患者微血管通透性可能是增加的。事实上，也偶有报道提示NPPE患者出现淡红色血性分泌物 ^{［20，21］}，与压力变化导致毛细血管应力性破裂有关。这可能是部分NPPE患者出现高渗透性水肿的机制之一，但不排除有些病例肺水肿液收集相对延迟导致标本蛋白含量偏高的可能性。

NPPE病例多在梗阻解除后24到48小时内肺水肿迅速改善。肺水肿的消除机制与离子转运有关，钠离子是通过Ⅰ型和Ⅱ型肺泡上皮细胞的顶端钠离子通道摄取入细胞内，并通过钠-钾泵从肺内皮细胞转运至肺间质。这为水肿从肺泡进入间质而重吸收产生了渗透梯度，最终通过肺淋巴管清除这些液体。肺泡液净清除率可通过肺水肿液标本中蛋白含量变化来测定。由于肺泡蛋白清除率比肺泡液或液体清除率慢得多，水肿液中蛋白浓度的增加通常表明肺泡液净清除率的增加 ^［22］。静水压性肺水肿患者，如左心衰竭，肺泡液清除率没有受损（10%～20%/h），而高通透性肺水肿患者，如ARDS，肺泡液清除率是降低的（0%～3%/h）。Fremont等人 ^［19］分析了上述10例肺水肿患者，其平均肺泡液体清除率为14%～17%/h，虽然其中有些患者的清除率偏低，但这种平均值在静水性肺水肿患者肺泡液清除范围内。值得注意的是，在NPPE急性期，患者血浆肾上腺素水平升高和严重的低氧血症以及伴有上气道梗阻出现高碳酸血症时，患者肺泡液体清除率可能增强 ^［22］。因为这时升高的内源性儿茶酚胺通过刺激钠从肺泡吸收进入间质，从而加强肺泡液体清除率。

患者存在上述引起上呼吸道梗阻的病因，突发的呼吸困难，以吸气性呼吸困难为主，呈进行性加重，可伴有“犬吠”样咳嗽和/或吸气“三凹征”，气管插管内出现或咳出大量稀薄液，可呈淡红色。胸部X线检查呈现新发均一渗出影。同时，排除其他常见的急性肺水肿（如心源性肺水肿、过敏性肺水肿、复张性肺水肿、神经源性肺水肿及误吸等）后可诊断NPPE ^［3］。

NPPE患者均出现上呼吸道梗阻，必须尽快解除气道梗阻，这时患者通常需要接受气管插管和正压通气。对于长时间咬管的患者，镇静和肌肉松弛处理是首要的。对于术后声门或声门下水肿患者重新气管插管通常不难。然而，给患有急性会厌炎的患者气管插管可能是困难的。在这种情况下，临床医生需要通过气管切开或环甲膜切开快速使气道通畅 ^［23］。一旦气道开放，正压机械通气会缓解NPPE的气道内负压，大多数NPPE会在24～48小时内改善。然而，这时临床医生可能会遇到由于大量的肺水肿和分流所致的严重低氧血症，可考虑以下几方面的常规治疗：

是心源性肺水肿的标准治疗药物，并且对于未发生休克的ARDS患者也是有益的 ^［24］。对于NPPE患者，在容量和肾功能允许的情况下，利尿是有利的，可能促进肺水肿的改善。值得注意的是，与监测中心静脉压一样，心脏及下腔静脉的即时超声监测，可指导利尿药使用。另外，患者氧合状态和肺部影像学改变也可指导用药。

尽管小潮气量通气策略对NPPE治疗未曾有研究，但小潮气量通气策略同样被推荐，除非有特殊禁忌证。因为肺保护通气策略可预防无ARDS患者使用呼吸机时产生的肺损伤。一项纳入20个研究（包括2800个无ARDS患者）的meta分析表明，小潮气量通气对肺损伤及病死率均有利 ^［25］。

被证实通过增强离子泵的转运来提高肺泡液体清除能力。在临床上，对于高风险的肺水肿有预防作用 ^［26］。但β受体激动剂用于治疗ARDS未被证实有效 ^［27］，这可能是因为ARDS患者肺泡上皮细胞受损，导致肺泡液体清除能力下降。而在NPPE患者中，肺泡上皮细胞生理功能是相对完整的，所以肺泡液体清除能力变化不大，为β受体激动剂使用提供理论依据。

严重和难治性低氧血症的抢救治疗应早期高度重视，根据病情在治疗上也可运用神经肌肉阻滞、俯卧位通气及体外膜氧合等技术。

综上所述，NPPE是一种少见的非心源性急性肺水肿，发病快且凶险，无特异的临床症状及体征，早期识别与紧急处理是治疗的关键。NPPE确切的发病机制尚未完全阐明，目前主要倾向于肺毛细血管静水压增高导致肺水肿这一机制，有待进一步研究。

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