药物吸入是慢性阻塞性肺疾病治疗的重要组成部分，GOLD指南推荐根据气流受限的程度、急性发作的次数、COPD评估测试（CAT）和呼吸困难量表（mMRC）进行分级，不同分级使用不同组合的吸入药物进行治疗。

长效支气管舒张剂（β受体激动剂和胆碱能受体阻滞剂）是治疗慢性阻塞性肺疾病的基石，不同分级的患者均有所获益；针对C、D级的中重度慢性阻塞性肺疾病患者，指南则进一步推荐吸入糖皮质激素（ICS）联合长效β ₂受体激动剂（LABA）或长效胆碱能受体阻滞剂（LAMA）作为初始治疗方案，这两种方案已经被证实可以改善肺功能、缓解症状、减少急性加重的次数。但在临床上，仍有不少使用了LAMA或者ICS/LABA的中重度患者出现急性加重，治疗方案可能就会被升级为“三联疗法”，即ICS/LABA/LAMA三药联用。

与最常见的LABA/ICS两联疗法相比，中重度慢性阻塞性肺疾病患者短疗程（7～14天）使用三联疗法即可有效改善第一秒用力呼气容积（FEV ₁）并缓解症状。TRIDENT研究表明 ^［1］在倍氯米松/福莫特罗的基础上联合使用7天不同剂量的格隆溴铵，第1日、第7日的FEV ₁、用力肺活量（FVC）、深吸气量（IC）均有所增加，证实了三联疗法可以进一步改善肺功能、缓解临床症状，其效果随格隆溴铵的剂量增大而增强。另一项研究表明在氟替卡松/沙美特罗的基础上联用噻托溴铵 ^［2］，第14天时也得到了类似的结果，显示三联疗法具有更好的临床效果。两项研究的患者人群FEV ₁占预计值百分比的均值分别为48.9%和47.1%，并未包括GOLD 4级的极重度慢性阻塞性肺疾病患者。一项比较LABA/ICS联合噻托溴铵和噻托溴铵单药的荟萃分析显示，三联疗法患者的FEV ₁有明显改善，但是两种治疗方案在死亡率上并没有差异 ^［3］。

虽然临床使用三联疗法已久，近年也有不少研究证实可以进一步改善肺功能，但三联疗法能否减少急性发作的次数和降低死亡率却一直没有定论，且GOLD指南关于三联疗法也没有给出确切的推荐意见。直到2016年，一项名为TRILOGY的研究明确指出GOLD D级的重症慢性阻塞性肺疾病患者长期使用（1年或更久）三联疗法不仅可以改善肺功能 ^［4］，更能降低急性加重的发作次数，延长急性加重的间隔时间，证实了三联疗法优于常规的LABA/ICS双联疗法；相较于前述研究，TRILOGY研究中研究人群的FEV ₁占预计值百分比<30%的极重度慢性阻塞性肺疾病患者占23%，提示GOLD 4级的极重度患者使用三联疗法同样有效；除严重的气流受限以外，入组标准还包括出现过急性加重、CAT≥10分，即所有入组患者均为GOLD D级的重症慢性阻塞性肺疾病患者，提示重症患者使用三联疗法的获益是明确的。另一项回顾性队列研究则发现 ^［5］，ICS/LABA联合噻托溴铵的三联治疗相较于常规双联疗法而言，可能有助于降低全因死亡率、入院次数和口服糖皮质激素的次数。

不论是否联合使用ICS，目前尚缺乏慢性阻塞性肺疾病急性加重时使用长效支气管扩张剂（LABA和/或LAMA）的研究，因此指南推荐在急性加重时吸入短效支气管扩张剂，同时联合小剂量（泼尼松40mg）、短疗程（5天）的全身性糖皮质激素治疗，但ICS已被证实其效果可能并不劣于全身性激素 ^［7］。临床上更常见的是急性加重时联合使用短效支气管扩张剂和ICS，其效果尚待临床研究的验证。

GOLD指南根据不同的分级推荐了不同的吸入治疗方案，但未指出治疗方案应该何时升级或降级，比如三联疗法降级为双联疗法或单药升级为双联疗法的时机。针对降级的问题，WISDOM研究对比了2485名GOLD C级和D级的患者，连续使用6周接受接受噻托溴铵（18μg每天一次）、沙美特罗（50μg每天两次）及丙酸氟替卡松（500μg每天两次）的三联疗法后，随机分组继续接受三联疗法治疗或12周内逐步减少氟替卡松用量至停药，这项非劣效性研究发现停用ICS组在1年内的急性加重发作次数并没有增加，虽然FEV ₁的下降程度比三联疗法组大，但两组在呼吸困难症状方面没有差异，表现为mMRC得分相似、停用ICS后圣乔治呼吸问卷评分下降1分 ^［6］。这提示ICS/LABA/LAMA的三药联合治疗时，对于急性加重风险较低的患者可以考虑停用ICS，ICS有助于症状改善，而对预防急性加重的发作并无益处，停用吸入类糖皮质激素后可以减少激素相关的合并症。因此，对于使用三联疗法的部分重症慢性阻塞性肺疾病患者而言，若临床相对稳定，可以考虑逐渐撤除吸入糖皮质激素，但对于激素适应证明确的慢性阻塞性肺疾病患者（如重叠综合征），撤除仍需谨慎。

虽然指南推荐C、D级的中重度慢性阻塞性肺疾病患者使用ICS/LABA或LAMA作为初始方案，三药联合作为一种替补方案，其优点已经逐渐得到临床研究的证实，但联合使用LABA/LAMA可能也是一种有效的替代方案。随着新药研发，一项名为FLAME研究也显示，由茚达特罗/格隆溴铵组成的LABA/LAMA方案不仅显示非劣效性，在减少急性加重方面优于沙美特罗/氟替卡松组成的LABA/ICS方案，且ICS增加罹患肺炎的风险，两组间的肺炎发生率有显著差异，提示LABA/LAMA联合的方案也适用于GOLD D级的极重度慢性阻塞性肺疾病患者 ^［8］。至于三联疗法和LABA/LAMA两联疗法孰优孰劣尚无研究。

综上，对重症慢性阻塞性肺疾病患者而言，ICS/LABA/LAMA三联疗法优于GOLD指南推荐的ICS/LABA或LAMA ^［2-4］，但对于病情稳定、急性加重风险较低的患者可以考虑停用ICS，继续使用LABA/LAMA的两联方案继续维持治疗，并且此方案可能并不劣于指南推荐的ICS/LABA，但对于慢性阻塞性肺疾病-哮喘重叠征等患者，联合使用ICS具有重要意义。慢性阻塞性肺病是一大类异质性较强的疾病，近年来临床也提出“表型”的概念来描述不同慢性阻塞性肺疾病患者的临床特点，不同人群对治疗的反应不同，不同表型的慢性阻塞性肺疾病患者选择使用不同的治疗方案是未来的研究方向。

1.Singh D，W Schroder-Babo，G Cohuet，et al.The bronchodilator effects of extrafine glycopyrronium added to combination treatment with beclometasone dipropionate plus formoterol in COPD：A randomised crossover study（the TRIDENT study）.Respir Med，2016，114：84-90.

2.Singh D，Brooks J，Hagan G，et al.Superiority of “triple” therapy with salmeterol/fluticasone propionate and tiotropium bromide versus individual components in moderate to severe COPD.Thorax，2008，63（7）：592-598.

3.Rojas-Reyes MX，Morales OG，Dennis RJ，et al.Combination inhaled steroid and long-acting beta（2）-agonist in addition to tiotropium versus tiotropium or combination alone for chronic obstructive pulmonary disease.Cochrane Database Syst Rev，2016，6：8532.

4.Singh D，Papi A，Corradi M，et al.Single inhaler triple therapy versus inhaled corticosteroid plus long-acting beta2-agonist therapy for chronic obstructive pulmonary disease（TRILOGY）：a double-blind，parallel group，randomised controlled trial.Lancet，2016，388（10048）：963-973.

5.Short PM，Williamson PA，Elder DH，et al.The impact of tiotropium on mortality and exacerbations when added to inhaled corticosteroids and long-acting beta-agonist therapy in COPD.Chest，2012，141（1）：81-86.

6.Magnussen H，Disse B，Rodriguez-Roisin R，et al.Withdrawal of inhaled glucocorticoids and exacerbations of COPD.N Engl J Med，2014，371（14）：1285-1294.

7.Gunen H，Hacievliyagil SS，Yetkin O，et al.The role of nebulised budesonide in the treatment of exacerbations of COPD.Eur Respir J，2007，29（4）：660-667.

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