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第二节 肿瘤免疫逃避机制
肿瘤免疫逃避是指肿瘤细胞通过某种机制逃避机体免疫系统对其的监视与杀伤,从而导致肿瘤的发生、发展、转移和复发的现象。迄今已发现多种机制参与肿瘤的免疫逃避。
目前所知,肿瘤免疫逃避机制包括以下几种:
(一)肿瘤细胞表面主要组织相容性抗原(MHC)以及共刺激分子表达低下
如MHCⅠ类分子表达明显减少或丢失,致使细胞毒性淋巴细胞(CTLs)对肿瘤细胞上的抗原不能识别,从而肿瘤细胞得以逃避宿主的免疫攻击。很多具有正常免疫力的宿主并不能有效排除体内的高免疫原性肿瘤,可能是由于肿瘤细胞缺乏T细胞活化的共刺激信号。B7分子家族及其配体CD28/CTLA-4在协同刺激信号的传递中起重要作用。而肿瘤细胞常常缺失B7这一类共刺激分子,从而使CTLs不能有效地对肿瘤细胞产生免疫应答。
(二)肿瘤抗原的突变或缺乏
大多数肿瘤抗原的免疫原性很弱,不能诱发有效的抗肿瘤免疫应答。机体对肿瘤抗原的免疫应答导致肿瘤细胞表面抗原减少或丢失,从而肿瘤细胞不被免疫系统识别,逃避了机体的免疫攻击,这种现象称为“抗原调变”(antigen modulation)。肿瘤细胞抗原加工途径缺陷或改变对肿瘤免疫逃避有很大的影响。肿瘤细胞抗原加工能力的下降,不能将肿瘤抗原提呈给宿主T细胞,这可能是其逃避免疫监视机制之一。
(三)肿瘤细胞表面受体信号分子的改变
高通量组学技术研究对比肿瘤细胞和正常细胞发现,在肿瘤细胞内部以DNA甲基化、组蛋白修饰和microRNA为代表的表观遗传信息发生了显著的变化,这其中包括对于肿瘤细胞逃避免疫监视非常重要的编码肿瘤抗原、细胞因子的基因。很多肿瘤细胞中伴随着NF-κB信号的持续性激活,这样可以使得肿瘤细胞避免细胞凋亡同时诱导肿瘤微环境的慢性炎症反应。此外,像JAK/STAT、PI3K/AKT、BRAF-MAPK等多种信号途径的变化也都参与协助或主导肿瘤的免疫逃逸。以Toll样受体(TLR)介导信号途径为例,TLR4可以通过抑制凋亡和激活免疫抑制来帮助肿瘤细胞免疫逃逸。
(四)免疫抑制性细胞因子的生成
如血管内皮生长因子(VEGF)、白介素-10(IL-10)、前列腺素E2(PGE2)、白介素-6(IL-6)、转化生长因子-β(TGF-β)等。肿瘤细胞自身可产生、释放一系列抑制性因子直接参与宿主的免疫抑制,这些抑制物积累聚集于肿瘤局部,形成一个较强的免疫抑制区,使进入其中的免疫细胞失活。VEGF是阻碍肿瘤细胞被免疫系统识别和破坏的关键因子。该细胞因子抑制造血祖细胞(HPCS)核转录因子κB,阻止其多向分化,影响免疫细胞生成。PGE2不仅可抑制淋巴细胞产生细胞因子及对丝裂原的增殖反应,降低NK细胞和巨噬细胞对肿瘤的细胞毒作用,还可抑制Tc细胞和LAK细胞的诱导成熟。许多癌症患者血清中PGE2水平明显增高,其升高程度与免疫抑制呈正相关。TGF-β可以阻断介导免疫活性细胞发挥特异性抗瘤活性的信号传导通路,抑制机体多种抗肿瘤效应,如抑制淋巴细胞产生IL-2;阻碍NK细胞和Tc细胞的诱导和成熟;抑制由IFN-γ诱导的巨噬细胞对肿瘤的杀伤活性。IL-10是另一种负性免疫调节的细胞因子,在单核细胞存在的前提下,可直接抑制T细胞的增殖和细胞素的产生;可通过抑制一氧化氮(NO)的产生来干扰IFN-γ对巨噬细胞的活化;另外,IL-10可通过抑制Th1、CD8 +细胞、NK细胞产生IFN-γ来间接抑制NK细胞的活性。
(五)T细胞功能缺陷,大量免疫抑制性调节性T细胞生成
肿瘤抗原特异性和非特异性抑制细胞主要来自调节性T抑制性细胞(Treg)和抑制性巨噬细胞等。Treg为CD4 +CD25 +的T细胞,人们还发现Treg表达CTLA-4和转录因子Foxp3。临床肿瘤患者体内Treg比例较正常人高。Treg可抑制IFN-γ、IL-2的生成,抑制CTLs抗肿瘤的作用。
(六)抗原提呈细胞分化、成熟、迁移异常,功能缺陷
肿瘤组织中树突状细胞(DC)分化成熟障碍及免疫抑制性髓样细胞大量积累,是肿瘤免疫逃避的主要原因之一。
肿瘤免疫逃避是肿瘤发生发展的重要环节,也是肿瘤细胞抵御淋巴细胞攻击的有效途径。肿瘤细胞可通过多种途径逃避免疫攻击,其中表达抑制性配体是其中一种途径。细胞毒T淋巴细胞抗原4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4,CTLA-4)是一种大家熟知的能够抑制淋巴细胞功能、诱导淋巴细胞凋亡,从而促进肿瘤发生的抑制性配体。除了CTLA-4,程序性死亡蛋白-1(programmed death 1,PD-1)及其配体(programmed death ligands-1,PDL1)的相互作用也可促进肿瘤免疫逃逸的发生。关于PD-1/PD-L1在肿瘤免疫逃逸中的机制研究已成为肿瘤免疫研究中的热点。肿瘤细胞表面表达的PD-L1与TIL表达的PD-1结合后,可引起PD-1胞质区ITSM结构域中的酪氨酸残基发生磷酸化,通过募集SHP-2磷酸酶,抑制下游信号通路的活化,抑制T细胞的功能,诱导TIL的凋亡,从而抑制抗肿瘤免疫。在肿瘤微环境中,PD-L1在肿瘤免疫逃逸中起了十分重要的作用。一方面,CD8 +T细胞可被诱导产生PD-1分子,与肿瘤细胞表面的PD-L1结合后,抑制CD8 +T细胞产生颗粒酶和穿孔素,另一方面,PD-L1也可表达在肿瘤相关巨噬细胞表面,它们与CD8 +T细胞表面PD-1结合,也可诱导CD8 +T细胞发生凋亡。此外,PD-L1还可促进肿瘤细胞发生上皮间质化而促进肿瘤的转移和浸润,在肿瘤的免疫逃逸中也起到了重要作用。