肺腺癌驱动基因研究在NSCLC驱动基因中开展得最早，也最为成熟。全世界多个国家和组织开展了肺腺癌驱动基因突变的检测工作，其中非常著名的是来自北美的肺癌突变联盟LCMC、法国的国家肺癌基因筛查项目。我国也有数家研究机构对中国人群肺腺癌的驱动基因突变谱进行了分析。结果显示，不同种族的肺腺癌驱动基因突变谱存在较大差异，高加索人群以 KRAS突变最为常见，发生率为17%，其他的包括 EGFR突变、 ALK、 ROS1（见文末彩图3-1A）；而亚裔人群的突变主要是以 EGFR突变为主，发生率可高达60%，其他的突变包括 KRAS、 ALK、 ROS1等（见文末彩图3-1B）。

更为重要的是，肺腺癌驱动基因研究的同时也促进了针对这些突变基因药物的研发，并显著延长了晚期肺腺癌患者的总体生存时间。LCMC研究结果发现，具有驱动基因突变的患者接受了相应的靶向药物治疗后其中位总体生存时间可以长达3.5年，存在驱动基因突变而未接受靶向药物患者的中位总体生存时间只有2.4年，而不存在驱动基因突变患者其中位总体生存时间仅为2.1年。这些研究结果极大地促进了肺腺癌治疗的进展。目前已经发现的肺腺癌驱动基因突变如下。

2004年，来自美国两个不同实验室的工作人员分别发现了 EGFR基因突变。 EGFR突变位于酪氨酸激酶外显子18～21区域， EGFR基因突变后可以导致其信号通路不依赖胞外EGF、TGF-α等配体的激活而自行活化。EGFR激活后通过PI3K-AKT、RAS-MEK-ERK和STAT信号通路对癌细胞生长、增殖和迁移起至关重要的作用。目前已经发现的 EGFR突变有40多种，其中最常见的激活突变是19号外显子框内缺失（in-frame deletion）突变和21号外显子858密码子错义突变（导致精氨酸被亮氨酸取代，L858R），占所有突变的80%以上。具有 EGFR敏感突变（19外显子缺失和21外显子点突变）的肺癌患者对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）高度敏感。当前， EGFR突变检测常规用于筛选晚期NSCLC患者是否一线适合EGFR-TKIs治疗，而部分少见突变患者对于第一代和第二代的EGFR-TKIs药物也表现出了一定的敏感性。目前认为 EGFR 20号外显子插入突变以及T790M突变对于第一代和第二代的EGFR-TKIs药物存在耐药，而20号外显子插入突变是否也对第三代EGFR-TKIs耐药，目前尚未有相关的数据。

即使对EGFR-TKIs药物高度敏感的患者，经过EGFR-TKIs治疗后不可避免地会出现获得性耐药。获得性耐药原因的阐明，帮助找到了有效克服耐药的途径。有研究表明，50%～60%的患者经过第一代EGFR-TKIs治疗后出现获得性耐药原因是T790M突变所致。T790M突变产生的原因目前有两种可行性解说，一种是治疗前就存在，经过EGFR-TKIs药物压力选择后T790M突变变为优势克隆；另一种解释为T790M突变作为再次突变而产生。T790M也是 EGFR突变中非常重要的驱动基因突变，目前众多第三代EGFR-TKIs如AZD9291、CO1686等对T790M突变所致的获得性耐药显示出了良好的疗效，已有数个多中心Ⅲ期研究探讨其在一线、二线以及后线治疗中的地位。

非配体依赖性二聚体引起ALK激活，ALK信号可通过激活RAS-MEK-ERK、JAK3-STAT3和PI3K-AKT信号通路导致细胞增殖和分化。NSCLC中， ALK易位与腺癌类型、印戒细胞、年轻患者及非吸烟史等临床病理特征相关。2007年研究者首次在NSCLC中发现 ALK重排，不到5年时间内，一系列ALK抑制剂如Crizotinib等的临床研究均显示出了良好的疗效，并被批准进入临床使用。目前，已经确定了20余种不同的 ALK融合基因方式，是否不同的 ALK融合对于ALK抑制剂存在不同的疗效目前尚未有大样本量数据的报道。 ALK基因融合的检测目前有FISH、RT-PCR和免疫组化这3种不同的方法，FISH检测作为PROFILE1001、1005、1007和1014临床研究伴随诊断的标准方法，被FDA认定为 ALK融合基因检测的金标准。此外，替代方法RT-PCR和免疫组化也显示出了敏感性高和廉价的特点，IASLC指南推荐采用VANTANNE免疫组化方法进行初筛，其后采用FISH方法进行验证，用以指导临床上ALK抑制剂的使用。第二代ALK抑制剂临床研究也探索性采用VANTANNE免疫组化方法筛选入组患者。VANTANNE免疫组化方法显示出了与FISH检测方法很好的一致性，美国FDA 2015年已经批准其作为 ALK融合基因的检测方法。我国指南推荐FISH、RT-PCR和免疫组化这3种不同的方法均可以用以指导临床进行 ALK融合基因的检测。

Crizotinib已被NCCN等国内外指南推荐作为 ALK基因融合患者的标准一线治疗。ALK抑制剂Crizotinib的大型Ⅰ期研究证实，在包含 ALK易位的癌症患者中Crizotinib治疗的有效率为57%，疾病控制率为90%。和EGFR-TKIs一样，其抑制剂使用后同样会出现获得性耐药，耐药的原因包括旁路活化和ALK通路的再次活化。第二代ALK抑制剂Ceritinib、Alectinib对于Crizotinib耐药的患者也显示出了较好的疗效，目前已经被美国FDA批准上市。而其他的ALK/ROS1抑制剂PF-06463922和ALK/EGFR抑制剂AP266113也对于 ALK融合基因肿瘤显示出了很强的抑制作用，目前正在开展临床研究验证其疗效。

KRAS突变存在于约20%的高加索NSCLC人群，而亚裔NSCLC人群 KRAS突变发生率略低。 KRAS是 RAS GTP酶家族的成员之一，可以通过RAS/RAF信号通路促进细胞的生长分化，这些酶通过与GTP结合，从而发挥RAS家族的GTP酶活性，使GTP转化为GDP，使下游信号瀑布中的蛋白发生磷酸化。当KRAS发生突变时［主要发生于外显子12（约占80%）、13和61］降低了 KRAS的GTP酶活性，使其具有致瘤的特性。到目前为止 KRAS被认为是预示化疗和靶向治疗疗效不佳的预测因子，而非一个有效的药用靶点。与结直肠癌不同的是，在NSCLC中 KRAS突变与抗EGFR单克隆抗体耐药的相关性并不明确。突变的 KRAS与GTP的高亲和性限制了直接抑制 KRAS的药物的研发和应用。

目前对于 KRAS突变NSCLC患者的治疗策略主要集中于干扰其下游信号通路，如PI3K、MEK和FAK，都还处于临床研究阶段。最具有临床应用前景的治疗策略是细胞毒性化疗药物与MEK抑制剂的联合应用，多西他赛与MEK抑制剂Selumetinib联合治疗 KRAS突变的NSCLC被证实在临床前模型中有效，并且一项Ⅱ期临床研究中显示多西他赛联合Selumetinib的疗效优于多西他赛单药，多西他赛联合Selumetinib组患者的有效率提高、无进展延长。这种联合治疗目前正在处于注册临床研究的评估阶段（SELECT-1，NCT01933932）。

其他RAS家族成员包括 HRAS和 NRAS。约1%的NSCLC患者存在 NRAS体细胞突变。 NRAS突变在腺癌及有吸烟史的肺癌患者中发生率较高，并在临床前模型中 NRAS突变的NSCLC显示出对MEK抑制剂敏感。

ROS1是胰岛素受体家族的一种受体酪氨酸激酶。 ROS1重排最早在胶质母细胞瘤中被发现，位于6号染色体上。近年来， ROS1融合基因被认为是NSCLC的驱动基因，在1%～2%的NSCLC中检测到 ROS1重排。

ROS1包含了完整的酪氨酸激酶域，49%的激酶域和77%的ATP结合位点与 ALK存在高度的氨基酸同源性， ROS1发生基因融合后可以导致下游细胞生长和增殖相关信号通路活化。 ROS1融合基因阳性的NSCLC患者通常具有年轻的不吸烟腺癌患者的临床特征。ALK/ MET/ROS1多靶点抑制剂Crizotinib被证实对 ROS1融合基因阳性的患者有效。Crizotinib治疗 ROS1融合基因阳性NSCLC患者结果显示，每日2次口服250mg，Crizotinib的客观有效率可高达72%，中位无进展生存时间长达19.2个月；但 ROS1耐药后的处理不能照搬 ALK耐药后的第二代ALK抑制剂的处理方式，临床前研究数据显示目前美国和日本已经进入临床使用的药物Ceritinib和Alectinib对于具有 ROS1基因融合者疗效欠佳，而正在进行临床试验的ALK/ROS1抑制剂PF-06463922可能对于Crizotinib治疗耐药的患者显示出一定的疗效。

BRAF属于MAPK信号通路的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族。有1%～3%的NSCLC存在 BRAF突变。这些携带 BRAF突变的NSCLC患者通常为吸烟或曾吸烟的人群，并且与其他突变相互排斥，通常不同时存在。在黑色素瘤中， BRAF突变以V600E为主，而在肺癌中，研究者检测到了 BRAF的多种突变位点，如V600E（50%）、G469A（40%）、D594G（11%）。许多BRAF抑制剂，包括Sorafenib、Vemurafenib和Dabrafenib在前期临床研究阶段显示出了一定的疗效。其中，针对 BRAF V600E的特异性抑制剂Vemurafenib治疗 BRAF V600E突变的晚期实体肿瘤的Ⅱ期临床试验已经开始。对于非V600E类型的 BRAF突变，使用V600E特异性抑制剂治疗无效，但针对下游的靶向药物如MEK抑制剂是否有效正处于探索阶段。2015年ASCO会议报道了BRAF抑制剂Dabrafenib联合MEK抑制剂曲美替尼治疗 BRAF V600E突变NSCLC患者治疗的结果，显示其总体ORR为63%，提示 BRAF V600E突变为一个可行的治疗靶点。

人表皮生长因子受体2（HER2）是ERBB家族的一员，虽然HER2没有已知的配体与之结合，但其可以与ERBB家族的其他任一成员结合成为二聚体。2%～4%的NSCLC患者存在 HER2突变，多数患者具有不吸烟腺癌的临床特征，最常见的突变类型是发生于20外显子的插入突变A775_G776ins YVMA，而在 EGFR/KRAS/ALK均阴性的NSCLC穿刺标本中， HER2突变的发生率为6%。

20外显子插入突变导致HER2激酶活性增加，从而激活下游信号通路，促进细胞增殖转移及分化。相比于乳腺癌和胃肿瘤， HER2扩增并没有在肺癌中显示出提示较好预后的作用。

HER2突变患者用HER抑制剂可能获得较好的疾病控制率，在细胞实验中也证实 HER2 20外显子突变的细胞对EGFR/HER2双靶点药物，如Neratinib、Dacomitinib、Pyrotinib和Afatinib敏感。在一项Ⅰ期临床试验中，6例携带 HER2 20外显子插入突变的NSCLC患者使用HER2抑制剂Neratinib联合mTOR抑制剂Temsirolimus进行治疗，其中2例患者部分缓解。

另一项小规模的Ⅱ期临床试验中，3例 HER2 20外显子插入突变的晚期NSCLC患者经Afatinib治疗均获得部分缓解。在一项回顾性分析中，4例服用Afatinib单药治疗的 HER2 20外显子插入突变的NSCLC患者的疾病控制率达到100%，然而另外2例服用Lapatinib单药的 HER2插入突变患者均疾病进展。在这项回顾性研究中，还发现15例 HER2 20外显子突变的NSCLC患者用Trastuzumab联合化疗的疾病控制率为96%。而这些HER2抑制剂治疗 HER2突变NSCLC的诸多临床试验也正在如火如荼地进行中。

RET基因编码RET受体酪氨酸激酶，1%的NSCLC患者存在 RET基因重排。 CCDC6-RET、 KIF5B-RET和 TR1M33-RET是已被发现的3种 RET融合基因型。 RET重排目前只在腺癌中检测到，并且不与 EGFR突变、 ALK重排、 KRAS突变等同时存在。

许多已上市的多靶点酪氨酸激酶抑制剂有抑制RET的活性，在体外实验证实重排的肿瘤细胞对Vandetanib、Sorafenib、Sunitinib、Cabozantinib敏感。虽然到目前为止，针对 RET融合基因阳性患者对何种治疗效果较好的回顾性和前瞻性还非常有限，但2015年ASCO大会上公布了一项Cabozantinib治疗 RET重排NSCLC患者的单臂Ⅱ期临床试验的结果，显示出Cabozantinib对于 RET融合基因阳性的NSCLC患者具有较好的疗效。

NTRK1是编码高亲和性神经生长因子（TRKA蛋白）的基因，目前的研究发现约3%的肺癌存在 NTRK的重排，且不与 EGFR突变、 KRAS突变、 ALK和 ROS1融合基因同时存在。目前发现的 NTRK融合基因型为 MPRIP- NTRK1和 CD74- NTRK1，这两种基因型在体外实验中被证实可以使TRKA蛋白发生自磷酸化从而激活其致瘤作用。

在体外模型中，具有抗TRKA活性的酪氨酸激酶抑制剂ARRY-470，Lestaurtinib（CEP-701）和Crizotinib可以使细胞周期停滞，抑制细胞增殖。在Vaishnavi的研究中，携带 MPRIP NTRK1的NSCLC患者接受了Crizotinib的治疗，该患者在接受治疗后肿瘤缩小，CA125下降，但在3个月后疾病进展。虽然目前还没有专门针对肺癌 NTRK1融合基因阳性患者的临床试验，但TSR-011、PLX7486等具有TRK抑制剂作用的药物在 NRTK重排的实体瘤中的临床试验已经开始。

MEK1是BRAF下游增殖信号通路的丝氨酸苏氨酸激酶，约1%的NSCLC存在 MEK1突变，这种突变在肺腺癌中较肺鳞癌更多见，主要突变位点为K57N、Q56P和D67N。在体外模型中， MEK1突变可以导致信号通路持续激活并对MEK抑制剂敏感。但MEK抑制剂在临床中应用的疗效目前还未知晓，一项MEK抑制剂MEK162的Ⅱ期临床试验已在 RAF、 RAS、 NF1或 MEK突变的实体瘤患者中展开。

MET是一种受体酪氨酸激酶，与其配体肝细胞生长因子结合而激活。约25%的NSCLC存在MET蛋白的过表达，并与不良预后相关。 MET扩增存在于2%～4%的肺腺癌和肺鳞癌， MET扩增也与NSCLC的不良预后相关。在 EGFR突变的EGFR-TKIs获得性耐药NSCLC患者中，约20%的患者存在 MET扩增。 MET扩增的NSCLC患者可能对MET抑制剂敏感，许多MET的酪氨酸激酶抑制剂（如Crizotinib、INC280、Tivantinib等）以及MET的单克隆抗体（如Onartuzumab等）的临床试验正在 MET扩增或MET蛋白过表达的肿瘤患者中展开，在 MET扩增的患者中，Crizotinib和INC280显示出了一定的疗效，然而MET单克隆抗体Onartuzumab的Ⅲ期临床研究结果却显示出了阴性的结果，更多新药的出现以及预测疗效的分子标记物的探明将为MET抑制剂在临床的应用指明方向。

除了 MET的扩增外，近期有研究也显示 MET基因14外显子跳跃也可能成为新的治疗靶点，有前期研究显示其对于Crizotinib显示出了比较好的疗效。