尽管近几年来针对肺腺癌驱动基因的探索及相应靶向药物的研发和临床应用研究进展很大，但对于肺鳞癌的驱动基因，目前前景仍不明朗。研究者在寻找肺鳞癌驱动基因上做了很多努力，但肺鳞癌分子标志物的研究步伐远落后于肺腺癌，肺腺癌的驱动基因很少在肺鳞癌中被检测到。有研究报道，肺鳞癌患者很少发生常见于腺癌的驱动基因突变如 EGFR突变、 KRAS突变、 ALK融合等。肺鳞癌患者中仅7%发生 EGFR扩增，1%发生 KRAS突变，发生 EGFR突变肺鳞癌患者大多数伴有腺癌成分。然而，越来越多的研究发现肺鳞癌也存在驱动基因突变，并且可能与靶向治疗疗效相关，这些基因包括 FGFR1、 DDR2和 PIK3CA等。来自不同国家的机构探讨了肺鳞癌的驱动基因谱，研究者发现不同种族肺鳞癌的驱动基因谱高度相似（见文末彩图3-2A和图3-2B）。

纤维母细胞生长因子受体1（fibroblast growth factor receptor 1，FGFR1）是FGFR家族成员（包括FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4）之一，是一种酪氨酸跨膜激酶受体，编码基因位于8p12，在正常生理功能中有重要作用，参与胚胎的发育、细胞增殖、分化和血管生成。它通过4条通路来调节，即MAPK、PI3K/AKT、STAT及磷脂酶Cγ。 FGFR1扩增约占肺鳞癌的20%，但在肺腺癌中仅约2%的患者检测到 FGFR1扩增。另外，5%～l0%的肺鳞癌患者存在 FGFR2、 FGFR3、 FGFR4扩增或突变，这些基因改变通过激活MAPK和PI3K信号通路促进细胞增殖。有关FGFR抑制剂（例如AZD4547、JNJ-42756493、BGJ398、Dovitinib、Ponatinib等）的Ⅰ～Ⅱ期临床研究已经在肺鳞癌中展开，但目前这些在研的FGFR抑制剂尚未在临床上观察到很好的疗效。

盘状结构域受体（discoidin domain receptor 2，DDR2）是一种只能被胶原激活而非肽类生长因子激活的酪氨酸激酶受体，编码基因位于1q23.3，是调节肿瘤细胞黏附、增殖和迁移的酪氨酸激酶受体。它可以被Ⅰ型胶原激活，与Src及Shc相互作用。 DDR2突变后，可以改变激酶活性，改变与配体的结合及改变DDR2的位置。Hammermann等筛查290例肺鳞癌标本，发现 DDR2基因突变频率约为3.8%，而在非鳞肺癌中发生比例不到1%。体外研究发现，应用RNA干扰技术敲除 DDR2基因，或多靶点激酶抑制剂达沙替尼（Dasatinib），可以选择性杀死 DDR2突变的肺鳞癌细胞。

多靶点酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼可以抑制DDR2，并已在裸鼠荷瘤模型中证实达沙替尼能够抑制 DDR2突变的NSCLC，同时在一位使用厄洛替尼和达沙替尼联合治疗使肿瘤明显缩小的肺鳞癌患者中，研究者检测到该患者肿瘤组织存在 DDR2激酶域S768R突变。在1例病例报道中，患有慢性髓细胞性白血病和 DDR2 S768R突变的肺鳞癌患者对达沙替尼治疗有效。一项使用达沙替尼治疗 DDR2突变晚期肿瘤的Ⅱ期临床研究正在进行，虽然部分患者取得了一定的疗效，但不良反应限制了进一步临床应用的前景。

磷脂酰肌醇3激酶催化α多肽（phosphoinositide-3-kinase，catalytic，α polypeptide， PIK3CA）基因编码PI3K的催化单元，是一种通过AKT/mTOR信号通路调节细胞生长与增殖的脂类激酶。 PIK3CA突变通常发生在外显子9和外显子20，1%～3%的NSCLC患者存在 PIK3CA突变。在肺鳞癌和肺腺癌中的突变率相似，具有 PIK3CA突变的患者多数有吸烟史。

与其他类型的突变相比， PIK3CA突变与 EGFR突变同时存在的概率相对较高，约5%的 EGFR突变患者对EGFR-TKIs发生获得性耐药时出现了 PIK3CA突变。PI3K、AKT和mTOR抑制剂在 PIK3CA突变NSCLC中的临床效果如何还未知晓，相关临床试验正在进行中，另有一项PI3K抑制剂Buparlisib与多西他赛联合治疗晚期肺鳞癌的Ⅱ期临床研究也正在进行。

肿瘤抑制基因 PTEN编码的脂质磷酸酯酶对PI3K-AKT信号起负调控作用， PTEN丧失可导致组成性PI3K-AKT信号。PTEN在大量癌症中可通过多种机制失活。相比于腺癌， PTEN丧失在鳞状细胞癌中更常见。有研究显示 PTEN的缺失可以高达20%，而另一项研究则显示 PTEN突变发生在7%的肺鳞癌患者之中。有研究显示PI3K抑制剂对于存在 PTEN缺失的患者具有一定的抗肿瘤作用，临床试验正在评估PI3K抑制剂在 PTEN缺失癌症中的疗效。