西妥昔单抗是针对EGFR的一种IgG ₁型人鼠嵌合型抗体，在推荐剂量时，每周重复给药时药代动力学稳定，也无药物蓄积。西妥昔单抗与其他药物相互作用轻微，不同于多数口服EGFR-TKIs，后者受细胞色素P450酶底物的影响，易于发生药物间相互影响。

西妥昔单抗除了具有抑制EGFR信号转导外，还可诱导患者体内的肿瘤免疫应答，产生补体介导细胞毒性作用和在较低的浓度下即可产生有效的ADCC活性，后者可能是西妥昔单抗治疗肿瘤的重要机制之一。

有研究证明铂类制剂和紫杉醇均可以引起EGFR磷酸化与活化。西妥昔单抗能够缓解化疗药物对EGFR的活化作用；降低EGF引起的肿瘤细胞对拓扑异构酶抑制剂的耐药性；通过改变Bcl-2家族成员的平衡状态，即降低Bcl-2表达，增加Bax的表达，增加肿瘤细胞对化疗药物的敏感性；降低血管内皮细胞生长因子产生和肿瘤血管密度，增加细胞毒性药物的抗肿瘤作用。西妥昔单抗与顺铂、长春瑞滨、塞来昔布等具有协同作用，与紫杉醇具有相加作用。伊立替康和西妥昔单抗单独应用抗结肠癌治疗时，均没有明显的抗癌作用，但联合治疗抗肿瘤作用明显增强。也有研究证实，加入西妥昔单抗可以使对化疗耐药的肿瘤细胞恢复对化疗的敏感性。

尽管放射可引起DNA链的断裂而产生致死性细胞损伤，但是放疗也能上调EGFR及其配体的表达，引起细胞生存增殖反应，介导肿瘤对放射耐受。西妥昔单抗通过抑制EGFR信号通路增加肿瘤细胞对放射的敏感性。此外，西妥昔单抗还可引起肿瘤细胞周期再分布，即阻滞于G ₀/G ₁期，增加对放射的敏感性。西妥昔单抗联合放射抗肿瘤活性显著优于单纯放疗或单纯西妥昔单抗应用。

西妥昔单抗与树突状细胞具有协同作用，联合应用能明显增强其对头颈部鳞癌的杀伤作用。西妥昔单抗联合成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）受体抑制剂已经成为治疗食管癌的有效方法。

主要不良反应是皮肤毒性反应（如痤疮样皮疹、皮肤干燥、裂伤和感染、大疱性药疹等）、口腔黏膜损害、疲劳、腹泻、恶心、呕吐、腹痛、发热和便秘等，其他不良反应有白细胞计数下降、呼吸困难等，少数患者可以发生严重过敏反应、肾衰竭、肺动脉栓塞和输液反应，罕有肾病综合征、嗅觉和味觉受损、人抗鼠抗体反应。如果出现严重不良反应，应中止治疗，待不良反应减轻后，重新减量应用；若不良反应反复发生并且症状严重，则不能再用。

皮疹与剂量相关，通常发生于面部、颈部和躯干上部，多在治疗后的第2周出现，是预后的标志。

Ⅱ期临床研究显示西妥昔单抗治疗化疗失败后晚期NSCLC，疾病控制率和总体生存与培美曲塞、多西紫杉醇和厄洛替尼相似，缓解率仅为4.5%。

联合紫杉醇/卡铂、吉西他滨/顺铂、长春瑞滨/顺铂方案一线治疗Ⅲb或Ⅳ期的NSCLC，均取得了较好的疗效，缓解率明显提高，无进展生存和总体生存也得到了改善。并且联合化疗安全性与耐受性较好，不增加化疗相关毒性，皮疹和腹泻发生率明显增加，但多为轻、中度。

随机对照大型Ⅲ期临床研究FLEX试验评价了西妥昔单抗联合长春瑞滨/顺铂对照长春瑞滨/顺铂一线治疗晚期NSCLC的疗效与安全性。研究结果显示，加用西妥昔单抗能够显著改善总体生存，中位生存期由10.1个月延长到11.3个月，死亡风险下降了13%，1年生存率提高了5%。联合化疗不受组织学类型、吸烟史、疾病分期、性别等因素的影响；高加索人群总生存期的改善优于亚洲人群。亚组分析显示有早发皮疹的患者疗效更佳，总体生存长达15.0个月，与无早发皮疹者的8.8个月相比差异显著；有皮疹患者，缓解率和无进展生存期也得到明显的改善。尽管皮疹能很好地预测西妥昔单抗联合化疗的疗效，但是，该研究未能发现性别、年龄、疾病分期、组织学类型、吸烟史等临床特征与皮疹相关；也未能发现 EGFR基因突变、基因拷贝数、 KRAS突变等能预测西妥昔单抗的疗效。2015年世界肺癌大会（WCLC）报道了FLEX研究的回顾性结果，在该研究中，加用西妥昔单抗有生存获益，但是PFS并未有改善。2015年NCCN指南删除了西妥昔单抗联合NP方案一线化疗的治疗推荐。

Thatcher荟萃分析发现，与单独化疗相比，联合西妥昔单抗组的总体生存、无进展生存期和客观缓解率均得到显著改善，提示西妥昔单抗是目前唯一一个联合以铂类为基础的化疗可以显著延长含各种病理类型NSCLC患者生存期的EGFR靶向药物。肺鳞癌对EGFRTKIs不敏感，且不适用于抗血管生成药物的治疗，西妥昔单抗联合化疗有望成为肺鳞癌患者的一线治疗选择。2015年WCLC会议上Roy S.Herbst报道了Ⅲ期临床试验SWOG S0819的研究结果，共纳入1313例NSCLC患者，研究结果表明，全部患者人群的OS及PFS无差异。EGFR-FISH阳性的鳞癌患者能够从西妥昔单抗治疗中获得生存获益［OS，西妥昔组 vs对照组：11.8 vs 6.4；HR=0.56（0.37～0.84）， P=0.006］。非鳞癌及EGFR-FISH检测阴性的患者不能从西妥昔单抗的治疗中获益。

同步化放疗（concurrent chemoradiotherapy，CRT）是不可手术切除的局部晚期NSCLC的标准治疗方案。目前正在进行的RTOG 0324和CALG 30407等多项Ⅱ期临床研究尝试在CRT基础上联用西妥昔单抗治疗局部晚期NSCLC，均取得了不低于22个月的总体生存，且未发生预料外的安全性问题。此外尚有IFCT-0803、RTOG 0617和SATELITTE等多项Ⅱ、Ⅲ期临床研究正在进行中，以探讨西妥昔单抗与放化疗的协同作用，其结果值得期待。

尼妥珠单抗是世界上第一个被批准用于治疗EGFR过度表达的晚期头颈癌的人源化单克隆抗体，也是全世界第三个被批准用于治疗实体瘤的生物靶向药物。

尼妥珠单抗是一种人源化IgG ₁型单克隆抗体，其人源化程度达到95%，大大降低了人抗鼠抗体的反应。当剂量超过200mg和达到稳态血药时，半衰期超过300小时，AUC也增加，确保了每周一次用药的可靠性。

尼妥珠单抗竞争性抑制配体与EGFR结合，使受体失去活性；具有阻滞肿瘤细胞周期进程、加速肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤血管生成、抑制肿瘤浸润和转移、增强放化疗效果等作用。特点是治疗特异性强和副反应小。

主要不良反应有轻度发热、血压下降、恶心、头晕、皮疹等。为防止冻融后抗体大部分活性将丧失，贮藏过程中严禁冷冻。

有研究评估尼妥珠单抗单药治疗局部晚期或转移性胰腺癌是安全和有效的。尼妥珠单抗在儿童神经胶质瘤治疗中有明确疗效，显著延长生存时间及提高生存率。尼妥珠单抗已获得批准联合放疗治疗鼻咽癌，与放疗联合治疗EGFR表达的Ⅲ/Ⅳ期鼻咽癌，显著改善疗效。有研究结果表明，尼妥珠单抗联合放、化疗对胃、肺、乳腺、结肠、直肠、食管、宫颈、肝癌和舌癌等恶性肿瘤，在分子和细胞学水平有一定的抗癌效果。

尼妥珠单抗联合放疗治疗Ⅱb、Ⅲ和Ⅳ期NSCLC的Ⅰ期临床试验结果表明，能够延长患者生存期，而且疗效优于单纯放疗；但在一项尼妥珠单抗联合同步放化疗治疗局部晚期肺鳞癌的多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验中，因联合治疗组中观察到安全性问题而终止。因此，在晚期NSCLC治疗中的地位有待临床研究的证实，目前缺乏高等级的临床研究证据。

帕尼单抗是完全人源化的IgG ₂单抗抗体，一般不引起ADCC效应，安全性更高，剂量也更具有灵活性，目前该药正处于多个Ⅱ期临床试验阶段，主要针对转移性结直肠癌患者、肾癌、NSCLC、前列腺癌等。

帕尼单抗联合顺铂和氟尿嘧啶对晚期头颈部恶性肿瘤患者具有较好的疗效，但Ⅱ期临床试验显示帕尼单抗联合化疗治疗晚期NSCLC，疗效未能进一步改善。帕尼单抗联合蒽环/紫杉类的新辅助化疗治疗三阴性乳腺癌的疗效正在进行Ⅱ期临床试验。

帕尼单抗主要不良反应是腹泻、脱水和低镁血症。

Necitumumab是第二代人源化的抗EGFR的IgG ₁单克隆抗体，能够抑制配体的结合与受体的激活。在大部分晚期肺鳞癌的肿瘤组织中都可检测到EGFR表达。在非小细胞肺癌中开展了两项评价Necitumumab的Ⅲ期临床，其中一项Ⅲ期SQUIRE试验在鳞状NSCLC群体中开展，另一项Ⅲ期INSPIRE试验在非鳞状NSCLC群体中开展。2011年初，由于INSPIRE试验中Necitumumab治疗组发生血栓栓塞风险升高，该项非鳞状NSCLC试验最终叫停。SQUIRE是吉西他滨/顺铂联合Necitumumab（IMC-11F8/LY3012211）对比单纯GC化疗用于Ⅳ期肺鳞癌一线治疗的随机多中心开放的Ⅲ期临床研究，共入组1093例患者（ n=545，GC+N； n=548，GC），病理证实的Ⅳ期肺鳞癌患者1∶1随机分为GC+N（吉西他滨= 1250mg/m ² iv，第1天、第8天；顺铂=75mg/m ² iv，第1天+Necitumumab 800 mg iv，第1天、第8天）和GC组，每21天为1周期，最多化疗6周期。GC+N组的患者化疗结束后如疾病仍无进展可继续使用Necitumumab单药至疾病进展或不可耐受的毒副反应。主要研究终点为OS，次要终点包括PFS、ORR和安全性。通过免疫组化（H评分）的方法测定肿瘤组织中EGFR的表达。N联合GC显著改善了患者的OS（11.5个月 vs 9.9个月，HR=0.84， P=0.012）和PFS（5.7个月 vs 5.5个月，HR=0.85， P=0.020）。ORR分别为31%（GC+N）和29%（GC）（ P=0.400），疾病控制率（DCR）分别为82%和77%（ P=0.043）。进展后的抗肿瘤治疗两组相似（47% vs 45%）。GC+N组≥3级的低镁血症（9% vs 1%）和3级的皮疹（4% vs <1%），发生率较单纯化疗组增加2%以上。Necitumumab联合GC较单纯GC化疗显著改善Ⅳ期肺鳞癌患者的OS、PFS和DCR，不良反应可耐受。亚组分析提示除>70岁患者不能从联合治疗中受益外，其他人群（性别、人种、吸烟状况、PS评分）均能从中受益。2015年WCLC报道了SQUIRE标志物探讨的结果，IHC评分对Necitumumab无预测价值，EGFR FISH阳性患者无论是OS（N联合GC vs GC：12.6个月 vs 9.2个月， P=0.066）还是PFS（N联合GC vs GC：6.1个月 vs 5.1个月， P=0.057）均存在获益的趋势，但缺乏统计学差异。基于SQUIRE试验结果，2015年11月24日美国FDA批准了Necitumumab联合吉西他滨/顺铂一线治疗转移性肺鳞癌患者。

总之，EGFR单克隆抗体具有靶向性强、毒副作用相对较小的优点，与放疗、化疗结合在临床上治疗EGFR阳性肿瘤已取得了一定的疗效。但仍然面临如何选择合适患者接受EGFR单抗治疗，如何与放、化疗和靶向治疗最佳联合等问题，有待进一步深入研究。