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第二十一节 肠道病毒感染
【病因及发病机制】
人类通过直接或间接接触从胃肠道或上呼吸道释放的病毒而引起肠道病毒感染(enterovirus infections)。感染的病毒植入到咽部和远端小肠并且复制。肠道病毒在摄入后1~3天在回肠淋巴组织复制。肠道病毒在黏膜下淋巴组织复制后,到达区域淋巴组织,可以导致暂时性轻度病毒血症。这导致病毒在网状内皮组织包括肝、脾和骨髓中感染和复制。最常见的结果是亚临床感染。少部分感染的患者,出现持续的病毒血症,导致非特异性的发热等全身症状。病毒血症导致病毒扩散至靶器官如中枢神经系统,心脏,皮肤,出现不同程度的组织坏死和炎症。
【临床表现】
1.中枢神经系统感染(脑膜炎和脑炎)
儿童大多数病毒性脑膜炎由B族肠道病毒(包括大多数的柯萨奇B组病毒和埃可病毒血清型)引起。<3个月的婴儿最容易发现无菌性脑膜炎,但这些患者很少有典型的神经系统症状。年长儿无菌性脑膜炎严重程度不一。缓慢或急性起病,典型的前驱症状有发热、寒战,也常出现咽峡炎等上呼吸道感染的症状。常以头痛为主诉,5%~10%的无菌性脑膜炎患者在病程早期出现抽搐,嗜睡,昏迷和肢体活动障碍等合并症。只有1/3的患者布氏征和克氏征阳性。
许多血清型均可引起脑炎,尤其柯萨奇A9,B2,B5型,埃可病毒6和9型及肠道病毒71最常报道。肠道病毒脑炎多发生于学龄前和学龄期儿童,中枢神经系统的症状轻重差别很大,可表现为发热、头痛,重者可出现抽搐、瘫痪及昏迷,部分患者可表现为偏侧舞蹈症和急性小脑共济失调。肠道病毒71及极少的其他血清型可以引起严重的,常为致死性的脑干脑炎,常伴有神经源性肺水肿。头颅MRI及脑电图显示广泛或局限性的信号,反映出不同严重程度大脑受累。尽管可以出现永久性的神经系统后遗症和极少的病例死亡,多数新生儿期以后的柯萨奇和埃可病毒脑炎能完全康复。
2.麻痹和其他神经系统合并症
散发性的迟缓性麻痹与柯萨奇病毒和埃可病毒的一些血清型及肠道病毒71感染相关。非脊髓灰质炎肠道病毒(除肠道病毒71外)引起麻痹性疾病比脊髓灰质炎病毒要轻。迟缓性麻痹常常不是永久性的。在脑神经受累方面,偶尔会导致完全性的单侧动眼神经麻痹。有少数的病例报道柯萨奇病毒A2,A5和A9及埃可病毒6和22会引起格林巴利综合征。
3.手足口病
柯萨奇病毒A16是手足口病暴发的主要病因,许多其他的肠道病毒感染也可与手足口病相关,包括柯萨奇病毒A4,A5,A6,A7,A9,A10,A24和B2~B5,埃可病毒18,和肠道病毒71。手足口病最常感染10岁以下的儿童。发热38~39℃持续1到2天,大多数患者出现咽痛,颊黏膜和舌体的疱疹,一些病灶融合形成大疱和溃疡,小年龄儿因溃疡疼痛而出现拒食。75%的患者出现四肢皮疹,这些皮疹常出现在手和足的伸侧,有些时候出现在臀部和外生殖器。皮疹特征中央为水疱,外周有红晕。
国家卫生和计划生育委员会(原卫生部)手足口病诊疗指南(2010年版)将手足口病分为普通病例和重症病例。普通病例表现为手、足、口、臀部皮疹,伴或不伴发热。重症病例分为重型和危重型。重型是指合并神经系统受累表现。如:精神差、嗜睡、易惊、谵妄;头痛、呕吐;肢体抖动,肌阵挛、眼球震颤、共济失调、眼球运动障碍;无力或急性弛缓性麻痹;惊厥。体征可见脑膜刺激征,腱反射减弱或消失。出现下列情况之一者为危重型:①频繁抽搐、昏迷、脑疝;②呼吸困难、发绀、血性泡沫痰、肺部啰音等;③休克等循环功能不全表现。详见本文中枢神经系统感染(脑炎和脑膜炎)及肠道病毒71感染暴发流行部分。
4.急性呼吸道疾病
儿童夏季上呼吸道感染中分离出来的病毒大多数是肠道病毒,肠道病毒引起上呼吸道感染和其他病原如鼻病毒属和肺炎支原体感染临床上很难鉴别,除非合并无菌性脑膜炎,皮疹或其他肠道病毒感染的临床特征。
夏季疱疹性咽峡炎暴发流行一般感染3~10岁儿童,柯萨奇病毒A组(血清型1-10,16和22)是从疱疹性咽峡炎分离的最常见的病毒。其他血清型包括柯萨奇病毒B族1~5型,埃可病毒3,6,9,16,17,25和肠道病毒71。疱疹性咽峡炎以发热,呕吐,肌痛和头痛急性起病。在疱疹出现前数小时至1天,主要的症状是咽痛及吞咽时疼痛。咽部查体可见红斑和特征性黏膜疹,扁桃体可见轻度渗出。特征性黏膜疹起初表现为点状,24小时后发展为2~4mm的疱疹,继而中央出现溃疡,常常数量少,位于软腭和悬雍垂,而扁桃体、咽喉或颊黏膜相对少见。发热在2~4天逐渐消退,但咽部溃疡可持续至1周。疱疹性咽峡炎的患者病情不重,只需对症治疗。柯萨奇病毒A10感染的疱疹性咽峡炎被称为急性淋巴结性咽炎。急性淋巴结性咽炎病灶分布和疱疹性咽峡炎相同,但特征为包含有淋巴细胞的微小结节,结节最终消失不出现疱疹和溃疡。
5.流行性肌痛
是急性肠道病毒感染骨骼肌引起,特征为发热和急剧、痉挛性的胸部或上腹部的疼痛。柯萨奇病毒B组被认为是流行性肌痛最重要的病原。肌痛没有前驱症状,以痉挛性肌疼痛急性发病,典型为胸廓下缘或上腹部区域。也可出现发热,咽痛和头痛,但不出现咳嗽和卡他症状。疼痛的程度不同,可表现阵发性的刺痛,紧缩痛或钳夹痛。患者被问及疼痛的定位常为手掌大小的部位,而非确定的一个手指的部位。最常见的部位是单侧或双侧的肋缘痛或偶尔是剑突下区域的疼痛。一般的患者病初为胸廓肌肉疼痛,尤其是肋间、斜方肌,偶尔是竖脊肌或胸大肌。小部分最初疼痛在上腹部,尤其是季肋部。脐周痛和下腹部疼痛也可以见到,尤其是儿童。一小部分患者疼痛既不是胸部也不是腹部,而是颈部或四肢。大多数患者病程4~6天。儿童比成人病情轻。首次发作最重,接下来的发作逐渐减轻伴随发热缓解。发作间歇期患者可能表现得和正常人一样。约四分之一的患者会反复发作。
如果是轻微的疼痛,患者可能表现为被动体位。若是更严重的疼痛,患者卧床不动。运动会导致疼痛加重,患者拒绝翻身。胸痛影响深呼吸,而表现为呼吸浅快。胸部听诊无异常。大多数患者若按压受累的肌肉会产生疼痛。肿胀偶尔在仔细连续观察时才能被发现。
6.心肌心包炎
因为肠道病毒感染很少单纯感染心包而不感染心外膜下层,故当肠道病毒累及心脏时称为心肌心包炎。急性病毒性心肌心包炎中,肠道病毒感染占一半以上。肠道病毒性心肌心包炎在各年龄段均可发病,尤其是在青少年。在大年龄儿童,心肌心包炎的严重程度从无症状到难治性的心衰和死亡均可出现。在三分之二的病例在出现心脏表现之前1~14天有上呼吸道感染病史。常见的起病症状包括呼吸困难,胸痛,发热和不适。心前区常常为钝痛,但也可和心绞痛相似。在35~80%的病例中可出现心包摩擦音,常是一过性的。约20%的病例有奔马律或其他充血性心衰的征象。
【辅助检查】
1.肠道病毒感染早期可表现为白细胞总数轻度升高,中性粒细胞为主,CRP正常或轻度升高,后期表现为白细胞总数正常,淋巴细胞增高。
2.肠道病毒脑炎/脑膜炎的患者,脑脊液典型改变为外观清亮,压力正常或稍高,早期细胞数升高可1000×10 6/L,以多核为主,蛋白轻~中度增高,糖和氯化物正常。后期细胞数多在10~500×10 6/L,以单核细胞为主。
3.肠道病毒脑炎在脑电图上可见局灶性或多灶性、弥漫性高幅慢波及棘波,头颅影像学可见脑实质损害,部分病例可表现为脑干脑炎。
4.心肌心包炎的患者,心电图异常包括ST段抬高或非特异性ST段或T波改变均可出现。更严重的心肌炎会出现Q波、室性快速性心律失常和各种程度的传导阻滞。心电图可能可以确定急性心室扩大或心脏射血分数降低。血清心肌酶水平常常升高。
5.病原学检查 肠道病毒感染的病原学诊断包括病毒培养分离,PCR和血清学方法。由于病毒分离费时费力,在临床中应用较少。目前临床主要应用PCR和血清学方法。在确定或疑似肠道病毒脑膜炎病例,脑脊液PCR敏感性为60%~90%。PCR可以从咽拭子、血清、尿液和粪便中检测肠道病毒RNA,但尿液的敏感性比其他标本中要低。由于正常人的咽拭子及粪便中亦可带有肠道病毒,因此咽拭子和粪便检测阳性时应结合临床。目前只有在小部分的急性心肌心包炎的患者的心内膜心肌活检中用PCR方法检测到肠道病毒RNA。疾病恢复期出现抗体或抗体效价4倍以上升高仍是血清学诊断的重要标准。
【诊断】
肠道病毒感染临床表现复杂,典型症状的出现有助于诊断,但不能凭此下结论,应结合流行病学资料,病毒学检查可以确诊。
【鉴别诊断】
肠道病毒脑炎/脑膜炎,应与其他病原引起的中枢神经系统感染相鉴别,化脓性脑膜炎多在小婴幼儿急性起病,出现发热,精神反应差、烦躁、惊厥等表现,可有其他部位感染灶,脑膜刺激征阳性,脑脊液混浊,细胞数常>500×10 6/L,分类以中性粒细胞为主,糖含量降低,蛋白质增高,氯化物正常,脑脊液和血培养阳性可确诊。单纯疱疹病毒脑炎头颅影像学多表现为额颞叶出血坏死性病变,病情重,脑脊液单纯疱疹病毒PCR阳性可诊断。
手足口病的皮疹外观上与单纯疱疹或水痘带状疱疹的皮疹相似。手足口病的患者往往口腔黏膜有疱疹。相比较,水痘患者口腔疱疹不常见,而且这些患者一般病情更重,皮肤病变更早更广泛且是向心性分布,可累及手心和足底。原发性疱疹性龈口炎的患者表现更重,病变常局限于口腔而不累及肢体末端,伴有颈部淋巴结肿大。
疱疹咽峡炎最常与细菌性扁桃体炎或其他病毒引起的咽炎、疱疹性龈口炎和溃疡性口炎相混淆。单纯疱疹病毒引起的龈口炎出现在口腔前部,尤其是口唇的内侧,颊黏膜和舌部。牙龈炎、全身中毒症状和颈部淋巴结肿大是原发性HSV感染的特征,而疱疹咽峡炎无上述表现。溃疡性口炎的主要特征为反复的口唇、舌部及颊黏膜较大的溃疡,主要发生于年长儿。
因为疼痛的严重程度、定位和其他特征的多种多样,流行性肌痛常与其他疾病相混淆,如肺炎、肺梗死、心肌梗死和带状疱疹发疹前的阶段。胸部听诊正常但伴痉挛性的肌肉疼痛及疼痛反复的特点有助于排除肺炎。流行性肌痛的腹部疼痛可能与各种原因引起的急腹症相似,应注意鉴别。
【治疗原则】
大多数肠道病毒感染是自限性的,不需特殊治疗。轻症病例只需对症治疗,发热等症状可采用中西医结合治疗方法。但脑炎,急性心肌炎,新生儿感染和B细胞缺陷的患者例外。对于这些相对严重感染的治疗选择是有限的。静脉注射免疫球蛋白可以用于治疗B细胞缺陷的患者及心肌炎、脑炎的患者,但是疗效并没有得到随机对照研究的确认。目前尚没有被批准用于治疗严重肠道病毒感染的抗病毒药物。
重症病例多由肠道病毒71型(EV71)感染引起,病情凶险,病死率高,治疗详见肠道病毒脑炎章节。
(陈天明 刘钢)