第三章　支气管哮喘的药物治疗

支气管哮喘的药物治疗支气管哮喘（简称哮喘）是由多种细胞包括气道的炎症细胞和结构细胞（如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、平滑肌细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分（cellular elements）参与的气道慢性炎症性疾病，慢性炎症引起气道高反应性。哮喘在临床上具有可变性和异质性的特点，通常出现广泛多变的可逆性气流受限，并引起反复发作性的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间和（或）清晨发作、加剧，多数患者可自行缓解或经治疗缓解。哮喘是常见的慢性呼吸道疾病之一，近年来其患病率在全球范围内有逐年增加的趋势。许多研究表明，规范化的诊断和治疗，特别是开展哮喘的长期管理对提高哮喘的控制水平，改善哮喘患者生命质量有重要作用。1994年世界卫生组织和美国国立卫生院心肺血液中心共同制订了《全球哮喘防治创议》（global initiative for asthma，GINA），2014年进行了最新的修订。2003年中华医学会呼吸病学分会以GINA为蓝本，制订了我国的《支气管哮喘防治指南》，并在2008年和2016年进行了修订。2013年中华医学会呼吸病学分会又制定了我国的《支气管哮喘防治指南（基层版）》及《支气管哮喘控制的中国专家共识》。

治疗哮喘的药物根据其用于逆转、预防症状和气流受限，可以分为控制性药物（controller medications）和缓解症状药物（reliever medications）。2014年版 GINA新增重度哮喘附加治疗药物（add-on therapeutics for patients with severe asthma）。控制性药物是在长期的基础上每天使用的药物，用于持续性哮喘取得和维持疾病的控制。控制性药物也被称为预防性药物或维持性药物，包括抗炎制剂和长效支气管舒张剂，如吸入糖皮质激素（ICS）、全身用糖皮质激素、白三烯调节剂、长效β ₂受体激动剂、缓释茶碱、色甘酸钠、抗IgE抗体等。就单个药物而言，吸入糖皮质激素是目前最有效的控制性药物，能够抑制气道炎症，降低气道高反应性，控制和预防哮喘症状。“抗变态反应”制剂也属于控制性药物，但其在哮喘长期管理中的有效性尚未得到充分的证实。缓解症状药物主要为速效支气管舒张剂，用于解除支气管痉挛和伴随的急性症状，如喘息、胸闷和咳嗽，包括速效吸入β ₂受体激动剂、全身用糖皮质激素、吸入性抗胆碱能药物、短效茶碱及短效口服β ₂受体激动剂等。缓解症状药物也称为快速缓解药物或救急药物，这类药物不能逆转气道炎症或降低气道高反应性。临床研究表明，抗炎药治疗在长期控制症状、改善肺功能、降低气道反应性方面比支气管舒张剂更为有效。重度哮喘附加治疗是指当患者接受充分的治疗方案包括大剂量控制症状药物（通常大剂量的ICS和LABA）及危险因素的治疗后仍不能有效控制患者当前症状和（或）急性加重症状时加用的治疗方案。

哮喘控制的水平与哮喘症状的控制或降级、撤药治疗的程度有关。它与患者个体基因差异、疾病进程、接受的治疗、环境及心理因素等的相互作用有关。

哮喘控制包括两个方面：症状控制（当前临床症状控制）及未来风险的控制。

1.根据哮喘的严重程度和分期以及控制水平选择适当的药物与治疗方案　根据GINA和我国哮喘防治指南，制订哮喘的治疗方案应当综合考量和权衡疾病的分期、严重程度的分级、患者对治疗的反应性和意愿、当时当地可获得的医疗资源、卫生经济因素、不良反应等因素。哮喘通常分为急性发作期（exacerbation）、慢性持续期（persistent）和临床缓解期。慢性持续期是指每周均不同频度和（或）不同程度地出现症状（喘息、气急、胸闷、咳嗽等）；临床缓解期是指经过治疗或未经治疗症状、体征消失，肺功能恢复到急性发作前水平，并维持3个月以上。而哮喘急性发作是指喘息、气促、咳嗽、胸闷等症状突然发生，或在原有症状急剧加重，常有呼吸困难，以呼气流量降低为其特征，常因接触变应原、刺激物或呼吸道感染诱发。其程度轻重不一，病情加重，可在数小时或数天内出现，偶尔可在数分钟内即危及生命，故应对病情作出正确评估，以便给予及时有效的紧急治疗。哮喘慢性持续期和急性发作期严重程度的分级标准见表3-1和表3-2。2014年GINA特别强调哮喘控制的概念，提出根据哮喘控制水平进行哮喘治疗方案的评估、监测和调整。哮喘控制水平的分级标准见表3-3。根据哮喘的严重程度和控制水平，GINA也制定了初始治疗方案和升降级治疗方案，见表3-4、表3-5。

2.通过药物治疗和长期管理达到并维持哮喘的控制目标　GINA同时提出了哮喘治疗的目标：①最少的（理想情况，无）哮喘症状，包括夜间症状；②最少的（偶尔）哮喘急性发作；③无急诊就医；④最少（或无）需用β ₂激动剂；⑤无活动受限，包括运动；⑥PEF变异率＜20%；⑦PEF值正常或接近正常；⑧最少的（或无）药物不良反应。根据是否达到上述标准，治疗后的哮喘可分为完全控制、良好（部分）控制和未控制3种情况。

3.采用适当的给药途径以取得最佳疗效并减少不良反应　治疗哮喘的药物可以通过吸入、口服（摄入）、肠道外给药（皮下、肌肉或静脉）来给予。通过吸入直接给药的主要优势在于能将高浓度药物更有效地递送到气道，同时避免全身不良反应或使其减少到最小。某些对哮喘有效的药物只能通过吸入给药，因为这类药物口服不被吸收（例如：抗胆碱药和尼多考米钠）。支气管舒张剂吸入给药起效显著快于口服给药。

用于治疗哮喘的雾化药物可通过压力驱动定量吸入装置（MDIs）、呼吸启动的MDIs、干粉吸入装置（DPIs）和雾化装置递送。应当指导患者使用吸入装置，定期检查他们的吸入技术。吸入性平喘药可以通过单一的或复合制剂给予，后者绝大多数包括一种糖皮质激素和一种支气管舒张药。

MDIs体积小，价格低廉，是目前使用最为普遍的吸入装置，但需要启动吸入装置和吸气动作的协同性，患者需要进行训练以掌握使用技巧。使用储雾罐（储雾室）可增加药物从MDI的递送，减少对吸气动作协同性的要求，减少药物在口腔和咽部的沉积，减少咳嗽和使用糖皮质激素时的口腔念珠菌感染。此外，使用储雾罐递送吸入糖皮质激素还可减少药物的全身生物利用度，降低全身不良反应的风险。某些研究表明，在治疗严重发作时使用储雾器通过MDI给予大剂量速效吸入性β ₂受体激动剂，可取得与雾化给药相当的支气管舒张效应。

干粉吸入器（DPI）不需要氟利昂作抛射剂，吸入技术更易于掌握。使用DPI要求一个最低吸气流速，因此某些正在发作的患者可能有一定困难。应根据患者能达到的吸气流速来调整吸入剂量，以确保足够的药物递送。

采用喷射雾化器或超声雾化器进行药物吸入疗法不需要患者的吸气配合，短时间能够输入大量的药物，因此适合于婴幼儿、年老体衰患者和急性发作期的治疗。使用雾化器治疗主要应当注意防止细菌交叉感染，如保证与患者口腔接触的喷口应使用一次性的，如果必须重复使用应注意严格消毒；雾化罐应每日消毒；停止使用时整个系统内不应有液体存留，以免细菌滋生；稀释药物的雾化液应使用无菌溶液，稀释过程应注意无菌操作。