20世纪80年代初，Brenner等对大鼠作5/6肾切除应用微穿刺研究证实残余肾的单个肾单位肾小球滤过率（single nephron GFR，SNGFR）增高——高滤过、血浆流量增高——高灌注和毛细血管跨膜压增高——高压力，即著名的“三高学说”或“肾小球高滤过学说”。

其产生的机制主要是残余肾单位入球小动脉较出球小动脉扩张更加显著所致。一般认为这是主要由于入球小动脉对血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）不敏感，而出球小动脉对AngⅡ的敏感性增加以致扩张相对较少有关。AngⅡ不仅通过肾小球局部血流动力学的作用引发三高产生蛋白尿，且还具有非血流动力学效应：包括对细胞的促生长作用，活化、释放趋化因子、增加细胞外基质的积聚以及局部代谢的影响等，导致肾小球硬化，从而在CKD进展中起重要的影响，这也是通过阻滞肾素血管紧张素系统、防止CKD进展的理论基础。

在肾小球处于高压力、高灌注、高滤过的血流动力学状态下，肾小球可显著扩张，进而牵拉系膜细胞，引起细胞外基质（ECM）的增加而导致肾小球肥大，从而在某种程度上减轻了肾小球压力、增加了肾小球顺应性。然而大量ECM积聚以及高血流动力学引起肾小球细胞形态和功能的异常，又会使肾小球进行性损伤，最终发展不可逆的病理改变即肾小球硬化。

肾小球上皮细胞是一种高度分化的终末细胞，出生后在生理情况下它不再增殖。当肾小球处于高血流动力学状况下可发生局部毛细血管袢的扩张及至整个肾小球的扩张和肥大。但肾小球上皮细胞不能增殖与肾小球容积增加和毛细血管扩张很不适应，从而使上皮细胞足突拉长、变薄和融合甚至与肾小球基底膜（GBM）分离，形成局部裸露的GBM，该处GBM处毛细血管跨膜压骤增，大大增加了大分子物质的滤过，引起蛋白尿。严重的上皮细胞损伤、GBM裸露及肾小球毛细血管襻塌陷，最后导致局灶、节段性肾小球硬化。

肾小球内皮细胞在高血流动力学状态下导致内皮细胞损伤，可引起血小板聚集、活化并释放多种细胞因子如血小板来源的生长因子（PDGF）等，使肾小球内凝血增强、肾小球内微血栓形成，导致残余肾单位进行性减少，加重肾损伤，促进CKD发展。

研究认为，在CKD进展过程中肾小管并不是处于被动的代偿适应或单纯受损状态，而是直接参与肾功能持续减低的发展过程。其中肾小管高代谢已为动物实验所证实。当大鼠切除5/6肾后，其残余肾单位氧耗量相当于正常大鼠的三倍。其机制可能是多方面的：可能与残余肾单位生长因子增加、溶质滤过负荷增加、脂质过氧化作用增强、多种酶活性增加、Na ⁺-H ⁺反向转运亢进和细胞内Na ⁺流量增多等有关。

肾小管的高代谢可引起剩余肾单位内氧自由基生成增多；自由基清除剂，如谷胱甘肽生成减少，进一步引起脂质过氧化作用过强，进而导致细胞和组织的损伤，使肾单位进一步丧失。

在慢性肾脏疾病时，肾单位因不断遭受破坏而丧失功能，肾功能代偿只能由未受损的残余肾单位（健存肾单位）来承担，这些肾单位要加倍地工作以进行代偿。随着疾病的进一步发展，肾单位不断遭受损害，使丧失功能的肾单位逐渐增多，而完整的健存肾单位则逐渐减少，健存肾单位/受损肾单位的比值逐渐变小。当健存肾单位少到不足以维持正常的肾脏功能时，机体就出现内环境紊乱。

关于肾单位进行性损害的机制，可能与健存肾小球血流动力学改变使肾小球发生过度滤过有关，最终导致肾小球纤维化和功能丧失。当部分肾单位功能丧失后，健存肾单位血流量增加和肾小球毛细血管血压升高（肾小球高灌注），从而使单个健存肾小球的滤过率增加，这是一种适应性或代偿的表现，借以维持机体的生命活动需要。但长期过度负荷，可导致肾小球毛细血管发生一系列损害，在动物实验可观察到有微血栓形成、微血管瘤形成、系膜基质增加、内皮下透明样变等病理变化，其结局是肾小球发生纤维化和硬化。肾小球硬化和废弃后，残余肾单位的单个肾小球滤过率又进一步升高，又使另一批小球走向硬化，形成恶性循环，如此肾小球硬化不断增加，总的肾小球滤过率不断下降，以致最后全部肾小球废弃，促进肾衰竭的发生。

20世纪60年代末至70年代初，Bricker等根据对慢性肾衰竭（chronic renal failure，CRF）的一系列临床和实验研究，提出了矫枉失衡学说（trade-off hypothesis）。这一学说认为，CRF时体内某些物质的积聚并非全部由于肾脏清除减少所致，而是机体为了纠正代谢失调的一种平衡适应，其结果又导致新的不平衡，如此周而复始，造成了进行性损害，成为CRF患者病情进展的重要原因之一。

CRF时，甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）升高造成的危害是本学说最好的例子。随着GFR降低，尿磷排泄量减少，引起高磷血症，由于血清中钙磷乘积的升高，一方面使无机盐在各器官沉积，出现软组织钙化；另一方面，低钙血症及高磷血症又刺激了PTH的合成和分泌，代偿性促进尿磷排泄并升高血钙。但高磷血症和低钙血症对甲状旁腺的持续性刺激则又导致甲状旁腺的增生及继发性甲状旁腺功能亢进（secondary hyperparathyroidism，SHP）。由于肾脏功能衰竭，再高的PTH水平也不能进一步增加肾脏的磷排泄分数和总磷排泄量，相反，增高的PTH对骨骼、心血管及造血系统产生不良影响。