第四节　腺癌

一、流行病学

腺癌在鼻腔鼻旁窦中发病率排名第二，约占4%~8%，多源发于筛窦。尽管病理学家能够清晰地区分小涎腺恶性肿瘤及真正的腺癌，然而大部分文章均以“腺癌”为统称，故其真实的发病率较难统计。

二、病因学

鼻腔鼻旁窦腺癌常与木材、皮革粉尘接触史相关。这个病因最早由Hadfield于1970年提出，他分析了35例鼻腔鼻旁窦腺癌患者，这些患者均是从事家具工业的木工，而且35例患者肿瘤的原发部位均为筛窦。其后又有数篇文献报道类似病因，研究发现皮革、皮鞋制造业亦会增加工人腺癌的发病。现较为明确的致癌物质有：木头及皮革粉尘、镍铬合金、异丙醇和砷等。一些纺织及建筑工业工作环境致癌作用仍有争议。

大量调查显示，木材粉尘水平在5mg/m3的工作环境最易致癌。意大利Cantu的大样本量研究证实，木屑及皮革粉尘的接触史，可能导致原发于筛窦的肠型腺癌，而与其他部位、病理类型无关。

有趣的是，欧洲及北美因鼻腔鼻旁窦腺癌前颅面入路联合切除术中，腺癌的比例相差巨大。欧洲的比例很高：Roux（法国）74%，Suarez（西班牙）53%，Cantu（意大利）49%，Cheesman（英国）27%。北美手术比例更低：McCutcheon（美国）17%，Bentz（美国）12%，Donald（美国）6%，Irish（加拿大）5%。澳大利亚Bridger报道37%，与欧洲类似。这种差异可能与职业接触习惯、人种差异等相关。

然而在我国，仍没有木屑、皮革粉尘接触史工人出现高鼻腔鼻旁窦腺癌发病率的报道。

三、病理学

鼻腔鼻旁窦腺癌的分类国际上说法不一，传统上分为低度和高度恶性两种。其中低度恶性者容易局部复发，而高度恶性者易出现转移（约1/3出现远处转移）。后来病理学家根据形态学提出了各自的分类，虽然个别的病理学者们仍然存在分歧，但总体的观点认为鼻腔鼻旁窦腺癌分为3种：小肠型（intestinal-type andenocarcinoma，ITAC）、腺样型、实质性。大多数的鼻腔鼻旁窦腺癌为ITAC，而且ITAC的病因学、病理学、自然生长情况有其特异性，故下文重点论述。

肠型腺癌又称为绒毛管状腺癌（villous-tublo adenoma），为腺癌的一种组织类型，常见于消化道；原发于鼻腔及鼻旁窦者，因其组织学形态和结肠腺癌完全相似，故Barnes等因此命名。ITAC可能和鼻腔、鼻旁窦黏膜的肠上皮化生有关，发病年龄以50~60岁中、老年人为多。男性发病率多于女性。部位以鼻腔和上颌窦多见。除散发病例外常见于从事木材或皮革工业的职业工人，研究认为有职业史的ITAC恶性度较低。

鼻腔鼻旁窦ITAC肉眼观肿物息肉状或菜花状，表面灰白或淡粉色，质脆，触之易出血，镜下观肿瘤与结肠腺癌的组织形态相似。临床上首先要排除胃肠道腺癌转移至鼻腔鼻窦后才可确诊。免疫组化的肿瘤标记物的表达并未完全解决分类的难题。Choi等指出：非肠型（浆液黏液性）腺癌可能直接来源于呼气性上皮或浆液黏液腺，呼吸性上皮肠型上皮化生发生于肠型腺癌出现之前，相应的CK7和CK20反应可以帮助区分鼻腔鼻旁窦的腺癌。

四、临床表现

鼻腔鼻旁窦腺癌依据起源部位不同临床特征亦有所差异。原发于上颌窦的腺癌较罕见，其症状与其他病理类型相似。大部分的腺癌原发于筛窦，症状往往是非特异性的、孤立的（图2-6，图2-7）。如单侧鼻塞、鼻涕、鼻衄。少见症状有疼痛、溢泪及其他视觉障碍，并于晚期出现。极少见患者表现为眉间肿块并侵犯额骨。与腺样囊性癌类似，鼻腔鼻旁窦腺癌经常在肿瘤长到很大时才被发现。目前已发表的文献来看，大部分患者为T3~T4病变。

Cantu统计的167例行颅面联合切除术的筛窦腺癌患者症状出现的顺序为：鼻塞94例（56%），鼻衄48例（29%），鼻溢液10例（6%）。疼痛、嗅觉缺失、突眼、眉间肿胀、视觉障碍均较为罕见。嗅觉缺失是一个有趣的症状，虽然只有3人以此为主诉而就诊，但大部分患者在发生鼻塞或鼻衄的数年之前有部分或完全的嗅觉丧失经历。

颈部淋巴结转移相当少见。Cantu的167例筛窦病患中首诊时仅有2人有颈部淋巴结转移（1.2%）。随访中发现颈淋巴结转移5例，与原发灶复发同时出现，但是无一因此而死亡。上颌窦癌略有区别，Le等报道上颌窦癌淋巴结转移率可高达25%。

远处转移亦不常见。Cantu的患者中只有3人出现肺转移，其中2例是原发肿瘤复发时出现。

五、治疗

1.手术

因为筛窦腺癌极为罕见，几乎不可能通过临床试验比较不同的治疗方案。然而，手术根治性切除是该疾病最常用最重要的治疗手段。因为肿瘤大部分接近或累及筛板，前颅面联合切除术被认定为金标准。一些学者指出前颅面入路联合切除术较传统面部单独入路切除有更好的疾病控制效果。同时内镜手术切除前颅底肿瘤亦引起很多兴趣，尽管大部分文章手术入路用来治疗嗅神经母细胞瘤，但一些学者已经开始尝试内镜下手术切除筛窦腺癌。

我们认为无论手术方式如何，鼻腔鼻旁窦肿瘤必须为根治性切除。因为肠型腺癌是一种广泛性黏膜改变性的职业病，筛窦黏膜化生先于筛窦肠型腺癌的出现，故瘤前病变可能出现在肉眼上肿瘤未累及的黏膜上，故至少应将筛窦完全切除。值得注意的是ITAC是一种局部侵犯性较强的疾病，很容易浸润其下方的骨质。而内镜手术的主要特征是骨膜下肿瘤切除，我们质疑如此的手术是否适合这种肿瘤。我们临床工作中已经见过多例在外院内镜治疗后未切除干净，而术后复发的病人。亦有学者建议内镜联合颅内入路治疗，以避免面部切口。

因为区域淋巴结累及少见，对于N0的患者，不建议行预防性颈清扫。

2.放疗

很难找到鼻腔鼻旁窦腺癌单用放射治疗的结果。有文献显示，单纯放疗的效果较手术介入的治疗方案效果差。手术+放疗被认定为标准治疗，但放疗及手术的合理顺序尚无清楚的资料。尽管大部分的作者建议先手术再放疗，一些人仍选择先放疗再行手术挽救。但这些作者报道了一个高的视觉并发症，20/29（69%）的患者发生至少一只眼睛致盲或者不可修复的视力缺损。

3.化疗

化疗的作用仍不清楚。Cantu研究49例鼻腔鼻旁窦腺癌表明，化疗联合手术及放疗，可以提高整体的治疗效果。在3~5周期的化疗后（四氢叶酸+5-氟尿嘧啶+顺铂），42例患者行前颅面联合切除术+术后放疗。8例（16%）患者完全缓解，他们中位随访26个月后均未见复发或残存。受到这一结果的启发，Cantu尝试通过肿瘤的反应情况寻找生物标记，P53基因突变被认定为是ITAC的一个主要基因标志。研究证实化疗总体反应率为40%，患者野生型P53或功能性P53蛋白部分缓解率分别是83%和80%；而突变型P53及损伤的P53部分缓解率分别是13%和0%。在中位为55个月的随访中，所有部分缓解的患者均无病生存，44%的非反应型患者均有复发。这些结果表明ITAC患者中可能有两种基因亚群。P53突变基因水平或蛋白功能的差异，强烈影响化疗达到完全缓解及预后。

六、结局及预后

由于文献报道的缺乏，很难明确地报道筛窦腺癌结局和预后的明确数据。

在颅面联合切除术之前报道的结果令人失望。因为最为重要的预后指标为局部侵犯，前颅面联合切除术的出现改善了治愈率。由于缺乏临床预后分类，使得不同文章预后比较不能进行。

Heffer等将他们的病理分为低级腺癌和高级腺癌，前者预后较好，后者较差。Barnes报道职业性ITAC的整体生存率为40%，较散发型结果好。Choi等报道肠型腺癌患者局部复发率更高。Abecasis等收集的资料显示小肠型腺癌较移形细胞癌预后差（表2-8~表2-10）。

（安常明　张溪微　李正江）

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