第3章　鼻咽癌及其挽救性外科治疗

第一节　鼻咽癌

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma）指发生于鼻咽部黏膜上皮的鳞癌，是我国常见恶性肿瘤之一。肿瘤原发于鼻咽腔，局部可侵及颅底、咽旁、鼻腔及口咽等；颈淋巴结转移多见，血行转移亦较常见，多转移至骨、肝、肺等组织器官。鼻咽癌临床症候较复杂多变，易误诊或被患者忽略。放疗是目前最有效的治疗手段，5年生存率在70%~80%，死亡病例中近半数死于远地转移。放疗后残留或复发病变挽救性外科切除可获得一定的疗效。

一、流行病学与病因学

1.流行病学

鼻咽癌具有独特的流行特征，包括具有独特的地区聚集性、种族聚集性和家族聚集性等，以及男性发病率偏高。

鼻咽癌发病具有明显的地理性差异。据世界卫生组织国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer，IARC）的最新资料，2012年全球鼻咽癌的新发病例为86 691人，其中中国新发鼻咽癌33 198人，约占38%。高发区主要集中在南方五省（广东、广西、湖南、福建、江西）。在欧美及大洋洲鼻咽癌较罕见，发病率大多在1/10万以下。黄种人鼻咽癌发病率最高，其次为黑种人，白种人最低。鼻咽癌高发地区多属黄种人居住地，如中国华南地区和东南亚地区，北极地区的爱斯基摩人也属于黄种人。高发区的居民迁居到低发区后仍保持着鼻咽癌的高发倾向。鼻咽癌是具有明显家族聚集性的肿瘤，有鼻咽癌家族史的人群患病率会明显高于普通人群。造成鼻咽癌家族聚集性的原因可能由于家族内成员具有相同的遗传易感性，也可能由于家族成员相似的生活环境造成。

2.病因

鼻咽癌的病因尚不确定，目前较为肯定的致病因素有：遗传易感性、EB病毒感染和环境因素（饮食和非饮食）等。

中山大学肿瘤防治中心研究发现鼻咽癌易感基因定位在4p15.1-q12的14cm的区域内，并随后发现HLA和其他三个基因（TNFRSF19、MDSI-EVI1及CDKN2A/2B）是鼻咽癌的易感基因。1997年IARC认定已有足够证据证明EBV为Ⅰ类致癌物质，与鼻咽癌密切相关，证据包括：在鼻咽癌活检的肿瘤细胞中检出EBV的DNA或RNA，以及病毒抗原；鼻咽癌患者血清中检测到的EB病毒相关抗体（如VCAIgA、EA-IgA），抗体阳性率及抗体效价都比正常人和其他肿瘤患者明显增高，且与病变好转或恶化呈正相关高；EBV呈克隆性附加体的形式，表明此病毒是克隆性增生之前进入肿瘤细胞内的；鼻咽癌周围区域中EBV阳性，正常的鼻咽上皮内呈阴性。鼻咽癌发病的地区聚集性反映了同一地理环境和相似生活饮食习惯中某些化学因素致癌的可能性。近年的研究发现以下物质与鼻咽癌的发生有一定的关系：高发区人群嗜食的咸鱼、腌肉、腌菜中亚硝酸盐含量非常高。高浓度挥发性亚硝酸盐被认为是鼻咽癌发展中的假设性致癌物质。其他可能的环境因素包括土壤的镍含量较高、吸烟、饮酒、化学气体、灰尘等。

二、解剖结构

1.鼻咽部的各壁结构

鼻咽近似于一个立方体，其前界为双侧后鼻孔，上界为蝶骨体，后界为斜坡和第1、2颈椎，下界为软腭。大小约4cm（横径）×2cm（前后径）×4cm（垂直径）。鼻咽顶壁向后下与鼻咽后壁相延续，侧壁和后壁由咽筋膜组成，咽筋膜自枕骨大孔前缘咽结节处起始，向外沿颞骨岩尖下表面向两侧延伸达颈动脉管内侧，向前终止于翼内板的后缘；咽鼓管开口于侧壁，其后部为软骨，并突入鼻咽在咽鼓管圆枕后方形成嵴状突起，称为咽鼓管隆突。咽鼓管隆突与鼻咽顶后壁之间，形成深约1cm的隐窝，称为咽隐窝，是鼻咽癌的好发部位，其距破裂孔仅1cm，故鼻咽癌常可沿此孔浸润扩展（图3-1）。

2.鼻咽部相关的颅底孔及结构

颅底有很多血管和神经穿行的孔隙，有非常重要的临床意义（表3-1）。

3.鼻咽部的淋巴引流

鼻咽部淋巴管网丰富，左右交叉，局限于鼻咽一侧的原发癌可有双侧或对侧颈部淋巴结转移。鼻咽淋巴管主要集中于侧壁的前后方，淋巴先汇入咽后壁下纤维组织内的外侧咽后淋巴结，再汇入颈深上淋巴结。鼻咽部淋巴管也可直接汇入颈深淋巴结或副神经淋巴结链。鼻咽癌颈部淋巴结转移遵循由上至下、由近及远的规律，跳跃转移的发生率低。

三、病理类型

鼻咽癌起源于鼻咽黏膜上皮，光镜和电镜下有鳞状分化特征。根据2005年世界卫生组织的组织学分型，将鼻咽癌分为非角化性癌、角化性鳞状细胞癌和基底细胞样鳞状细胞癌三大类型。其中，高发区最常见非角化性癌，角化性鳞状细胞癌在低发区常可见，基底细胞样鳞状细胞癌非常少见。

非角化型癌可分为两型：分化型及未分化型，两型划分并无临床及预后意义。未分化型非角化性鼻咽癌是最常见的鼻咽癌类型（图3-2A，图3-3）。未分化癌主要由合体状、细胞界限不清的、体积较大的、核呈空泡状并含一个或几个明显核仁以及胞质呈双染性或嗜酸性的所谓泡状核癌细胞以及非泡状核的圆形或卵圆形或不规则形的癌细胞组成。除了可见少量呈原始鳞状分化的癌细胞外，还有细胞界限清楚、胞质较多并呈轻度嗜酸性的有一定程度向鳞状分化的癌细胞。与未分化型非角化性癌比较，分化型非角化性癌细胞一般要小一些，细胞界限较清楚，有时可见模糊的细胞间桥，核质比低，核内可含较丰富的染色质，核仁一般不明显。有时胞质呈棘细胞样的透明细胞。癌细胞排列成分层结构，最外层细胞形成铺路石样，似膀胱移行细胞癌那样的丛状生长（图3-2B）。角化性鳞状细胞癌在光镜下显示有明显鳞状分化特征，即大部分癌细胞有细胞间桥和（或）角化，其形态学改变与头、颈部其他部位发生者无异。根据鳞状分化程度可分为高、中、低三个级别，以高分化常见，肿瘤主要呈巢状，细胞界限清楚，间桥明显。癌细胞呈多角形或复层，细胞巢中央可见含有嗜酸性胞质形细胞内角化，偶尔有角化珠形成。癌巢周围间质纤维化明显，有多少不一的炎细胞成分（图3-2 C）。基底细胞样鳞癌主要表现出包装样的生长方式，呈鳞状分化的肿瘤细胞间隔出现（图3-2 D）。

鼻咽鳞癌主要发生于鼻咽顶壁和侧壁黏膜，肿瘤可沿鼻咽侧壁黏膜或黏膜下扩展到后鼻孔或口咽。耳咽管是肿瘤扩展的通道。肿瘤向上可通过骨破坏直接扩展到蝶窦、海绵窦，向外沿三叉神经侵及咽旁间隙侵及中颅窝。鼻咽低分化癌颈淋巴结转移率可达70%，30%病人有双侧颈淋巴结转移。尽管几乎半数鼻咽癌病人最终发展为肺或骨转移，但在其诊断时远处转移较为少见。低分化癌多数对放疗敏感，而高分化癌颅底浸润多见而且广泛，多数对放疗较抗拒。未分化癌颈淋巴结转移及远地转移均多见，对放疗敏感。

四、临床表现

1.原发病灶引起的临床表现

（1）涕中带血：

确诊时约70%的患者有此症状，常表现为回吸性血涕，由于肿瘤表面的小血管丰富，当用力回吸时，软腭背面与肿瘤表面相摩擦，小血管破裂或肿瘤表面糜烂、溃破所致。轻者表现为涕血，重者可引起鼻咽大出血。

（2）鼻塞：

肿瘤侵入后鼻孔及鼻腔可有明显鼻塞症状，并可进一步累及副鼻窦及眼眶而出现相应症状。鼻塞确诊时约占50%，鼻咽顶部的肿瘤常向前方生长，从而导致后鼻孔阻塞鼻腔。临床上大多呈单侧性鼻塞且日益加重。

（3）肿瘤直接蔓延到颅外相邻组织的表现：

①肿瘤侵及口咽可有吞咽不适、检查可见口咽后壁或侧壁肿物或黏膜下隆起。②肿瘤通过耳咽管到内耳、中耳、外耳，可有耳鸣耳聋、眩晕、外耳溢液或溢血、鼓膜穿孔或外耳道肉芽样肿物等，合并感染时可有耳溢脓、头痛、发热。其中，耳鸣与听力下降确诊时占50%~60%。位于鼻咽侧壁和咽隐窝的肿瘤浸润、压迫咽鼓管，造成鼓室负压，引起分泌性中耳炎所致。听力下降常表现为传导性耳聋，多伴有耳部闷塞感。③肿瘤沿筋膜间隙侵犯咽旁间隙、翼腭窝、颞下窝、眼眶、颈椎等，出现头痛复视、面部麻木、张口困难、三叉神经第二三支及Ⅸ~Ⅻ脑神经麻痹及颈强直等。④肿瘤继发感染可出现恶臭、头痛、发热、脓血涕以及因肿瘤侵及大血管并坏死脱落导致大出血。

（4）肿瘤侵及颅底颅内的表现：

可出现明显头痛和（或）脑神经麻痹甚至颅内高压征。头痛确诊时50%~70%的患者伴有头痛，多表现为持续性一侧为重的偏头痛。颅底破坏、脑神经麻痹是预后不良的指征。由于肿瘤侵犯颅底的部位和先后顺序不同，病人可有不同的神经麻痹综合征。眶上裂综合征（superior orbital fissure syndrome）：Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ1、Ⅵ脑神经麻痹，表现为患侧眼球固定、突眼。眶尖综合征（rollet’s syndrome）：Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ1、Ⅵ及Ⅱ脑神经麻痹，表现为患侧眼球固定、突眼性眼盲。垂体蝶骨综合征（hypophyseal-sphenoidal syndrome）：Ⅱ→Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅴ1脑神经麻痹（即肿瘤由前向后蔓延）。海绵窦综合征（cavernous sinus syndrome）：Ⅵ、Ⅲ、Ⅴ1、Ⅴ2、Ⅳ→Ⅱ脑神经麻痹（即肿瘤由后向前蔓延）。后颅窝骨破坏所致的颈静脉孔舌下神经孔症状：Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ脑神经麻痹及霍纳综合征。

2.颈部淋巴结转移引起的临床表现

鼻咽癌淋巴结转移发生率高，初诊时以颈部肿块40%~50%左右。淋巴结转移的部位最多见于Ⅱ区淋巴结，其次是Ⅲ区淋巴结和Ⅴ区淋巴结。颈部淋巴结转移一般无明显症状，若肿块巨大、浸透包膜并与周围软组织粘连固定，则可能出现肿胀，甚至颈内静脉受压症状等。

3.远处转移的临床表现

确诊时约有5%的患者已出现远处转移，40%~60%的鼻咽癌患者死于远地转移，多发生在放疗后1~2年内。远处转移以骨转移最常见，肺和肝转移次之。患者可由于肿瘤转移所致的局部疼痛、咳嗽、血丝痰、胸痛、肝区痛等症状就诊。患者亦可表现为全身性症状如贫血、消瘦等。

五、诊断

凡有鼻塞、涕中带血（包括回吸吐出）、耳鸣、耳聋、头痛、面麻、复视等症状及颈淋巴结肿大者或普查EBV抗体滴度持续增高等均应警惕鼻咽癌的可能，尤其对来自高发地区者。应仔细检查鼻咽部，可以用间接鼻咽镜或纤维导光镜检查，必要时鼻咽咬取活检，并应根据病情进行CT或MRI检查，以确定肿瘤的部位、范围、有无颅底骨质破坏、周围神经血管受累等。鼻咽癌颈部淋巴结转移的典型部位是：乳突尖前下方，下颌角后方，胸锁乳突肌深面（或二腹肌深面）的颈深上组淋巴结。检查时嘱病人头略偏向被检侧，待胸锁乳突肌放松后，再向深部触摸，以免漏诊。要注意与炎症、结核、恶性淋巴瘤、纤维血管瘤、脊索瘤等鉴别。诊断与鉴别诊断最终常需要病理证实。根据患者的症状和体征、体格检查、实验室检查、纤维鼻咽喉镜检查、影像学检查及活检组织的病理检查可做出诊断。

1.间接鼻咽镜检查及纤维鼻咽喉镜检查

一般情况下，大多数病人可在间接鼻咽镜下窥视到鼻咽各壁的正常结构，或观察到鼻咽腔内有无肿块，或鼻咽黏膜有无糜烂溃疡、出血坏死等异常改变。纤维鼻咽喉镜检查由于视野开阔、清晰度高、方便快捷，也已经逐渐成为鼻咽部病变的常规检查方法之一，可直视鼻腔及鼻咽腔内病变，尤其是位于咽隐窝深处和咽鼓管咽口处的细微病变（图3-4）。

2.原发灶及颈部淋巴结活检病理检查

鼻咽癌患者应尽量取鼻咽原发灶的组织送病理检查，在治疗前必须取得明确的组织学诊断。一般采用经内镜下进行活检取得病理。鼻咽重复活检病理阴性或当患者仅有颈部淋巴结肿大而原发灶无法获得明确病理诊断才考虑颈部淋巴结的活检。

3.血液学检查

鼻咽癌的发生与EB病毒感染密切相关，应用最广泛的是检测血清中EB病毒VCA-IgA和EA-IgA。EB病毒DNA分子也是一种良好的鼻咽癌标志物，可以广泛应用于鼻咽癌的早期诊断、预后判断、疗效监测、临床分期等各个方面。除了EB病毒相关标记物检测，还包括常规的血常规、生化、病毒指标、凝血功能、甲状腺功能、垂体功能等。

4.影像学检查

鼻咽/颈部增强MRI/CT检查可清楚地显示鼻咽腔内病变及其侵犯的部位、浸润的范围以及了解淋巴结转移情况。MRI较CT的软组织分辨率较高，能较早地显示肿瘤对骨髓质的浸润情况，因而MRI在鼻咽癌的诊断及明确病变侵犯范围较CT更有价值（图3-5~图3-7）。胸部正侧位X线平片是排除肺部及纵隔淋巴结转移的最基本检查方法，但受分辨率等限制，目前临床中建议采用CT。彩色多普勒超声对颈部转移淋巴结的诊断符合率约为95%左右，高于MRI和CT的结果。腹部超声检查有助于发现腹部有无淋巴结转移及脏器转移。ECT对鼻咽癌骨转移有较高的诊断价值，其灵敏度较高，一般比X线早3~6个月发现骨转移。值得注意的是，ECT缺乏特异性，存在一定的假阳性，因此，骨转移的诊断应综合病史、查体、X线平片或CT/MRI等考虑。PET是一种功能显像，可提供生物影像的信息，并可与CT图像进行融合形成PET/CT的图像，有助于发现原发灶、颈转移淋巴结及远处转移灶。有研究报道用PET检测M0患者发现隐匿性远处转移发生率很高。临床中对N2~3患者可考虑进行PET/CT检查。

六、临床分期

2018年开始实行的第8版AJCC分期见表3-2，与第7版相比，主要把翼内肌、翼外肌侵犯从T4降为T2，椎前肌侵犯归为T2，以及把颈部Ⅳ-Vb区淋巴结转移归为N3。

七、鉴别诊断

1.恶性淋巴瘤

起源于鼻咽及颈部的非霍奇金淋巴瘤。临床表现以鼻咽症状或颈部肿物为主，但与鼻咽癌相比，淋巴瘤发病较为年轻，头部症状与脑神经麻损伤的症状少见。淋巴瘤患者多伴有全身多处淋巴结肿大，如颈部、腋下、腹股沟、纵隔等部位淋巴结肿大，及发热、肝脾肿大等全身症状和体征。鼻咽部肿块常表现为黏膜下球形隆起，光滑，少有溃疡坏死，颈部淋巴结质地较软，或中等硬度呈韧性感，单个或多个融合为分叶状，但活动度较好。

2.纤维血管瘤

这是鼻咽部最常见的良性肿瘤。常见的症状为鼻咽反复出血，常无淋巴结肿大，少见头痛和脑神经症状。瘤体由致密结缔组织、大量弹性纤维和血管组成，镜下可见鼻咽部圆形或分叶状肿物，表面光滑而血管丰富，呈暗紫红色，触之质韧，极易出血。CT/MRI增强扫描或MRA可确诊。临床上一旦怀疑为鼻咽纤维血管瘤，钳取活检时应慎重，以免大出血，必要时可在手术室活检或整体肿物切除手术后病理检查确诊。

3.颅底脊索瘤

脊索瘤是由胚胎发育时残存的脊索发生的肿瘤，位于中线部位。发生于颅底斜坡者约占全部脊索瘤的1/3。以30~50岁多见，男性多于女性。脊索瘤的特点属于低度恶性，生长慢，以局部侵袭性生长为主，可有溶骨性破坏。临床表现以头痛、脑神经损伤及中线部位的颅底骨质破坏为特征。肿瘤向颅内生长，亦可向下侵至鼻咽顶或顶后壁，呈现黏膜下肿物隆起，颈部常无肿大淋巴结。因颅底脊索瘤多有明显的骨质破坏，而且瘤体内可有钙化，因此普通平片可发现异常。结合CT/MRI检查有助于诊断，经鼻腔肿物活检或立体定向穿刺活检可明确诊断。

4.鼻咽慢性炎症增殖性病变

多为鼻咽顶壁、顶后壁单个或多个淋巴滤泡样小结节，无溃疡坏死，黏膜光滑可伴有充血。无头痛和颈部淋巴结肿大，一般经抗炎后可好转。在诊断困难时则依靠病理确证。

5.鼻咽部腺样体增殖

腺样体在儿童和青少年常见，随着年龄的增长逐渐萎缩。典型的腺样体见于青少年，在鼻咽顶壁有几条纵形脊隆起，两隆起之间呈沟状，表面光滑呈正常黏膜色泽，常易于辨认，无需活检。个别患者需行活检排除鼻咽癌。

八、治疗

（一）无远处转移的初治鼻咽癌患者的治疗

1.治疗原则

根据NCCN2017指南（第2版），参考2010年《头颈部肿瘤综合治疗专家共识》，以第7版AJCC分期为基础，根据不同的T、N组合，无远处转移的初治鼻咽癌的治疗原则如下：

T1~2N0M0患者：鼻咽根治性放疗和颈部的预防性放疗。T1~2N1M0患者：选择单纯根治性放疗或同期放化疗±诱导/辅助化疗。局部晚期T1~4N2~3M0和T3~4N0~1M0患者：推荐同期放化疗±诱导/辅助化疗的治疗模式，其中同期放化疗+辅助化疗为ⅡA类证据，单纯同期放化疗为ⅡB类证据，同期放化疗+诱导化疗为Ⅲ类证据。

调强放射治疗（intensity modulated radiotherapy，IMRT）在剂量学方面较传统二维和三维放射治疗技术更具优势，它能最大限度地将放射剂量集中在靶区内以杀灭肿瘤细胞，并使周围正常组织和器官少受或免受不必要的放射，从而提高放射治疗的增益比，已成为鼻咽癌放射治疗的首选。

2.放射治疗

（1）放疗目的和疗效：

经病理组织学确诊、无远处器官转移以及无放疗禁忌的患者可考虑行根治有远处转移但经过全身治疗等得以控制，原发灶及颈部淋巴结病灶可行高姑息性放射治疗；骨、肺、肝等远处转移病灶出现症状，明显影响生活质量时可考虑姑息性放射治疗。国内外肿瘤中心报道的鼻咽癌IMRT的临床结果显示，整体5年局部区域控制率大多在90%以上，总生存率在80%左右，远处转移率在20%~30%，远处转移成为治疗失败的主要原因。

（2）根治性/高姑息性放射治疗靶区的确定与勾画

1）大体肿瘤（gross target volume，GTV）：

指临床体检或影像学检查可见的大体肿瘤区。GTV包括原发灶（GTVnx）和转移的区域淋巴结（GTVnd），GTVnx：临床检查发现及影像学检查显示的鼻咽肿瘤及其侵犯范围。GTVnd：临床触及和（或）影像学检查显示的颈部肿大淋巴结。MRI/CT颈部转移淋巴结诊断标准：横断面图像上淋巴结最小径≥10mm；中央坏死，或环形强化；高危区域≥3个淋巴结，其中最大淋巴结的最小径≥8mm；淋巴结包膜外侵犯，周围脂肪间隙不清晰；最大横断面的最小径≥5mm咽后淋巴结。

2）临床靶区（clinical target volume，CTV）：

包括GTV及其周围有可能侵犯的亚临床病灶。虽然目前对CTV范围达成共识，各家单位对CTV的命名原则有所不同，但一般原发灶CTV应考虑GTVnx外解剖结构的特性，比如肌肉筋膜、骨皮质被认为是肿瘤侵犯的屏障。GTVnx及其周围1.0~1.5cm的区域和整个鼻咽黏膜下的范围亚临床病灶概率极高，另外，斜坡前缘、颅底、咽旁和咽后间隙、翼腭窝、蝶窦、鼻腔和上颌窦后1/3等亦为鼻咽癌较易侵犯的部位。在定义CTV时，将原发灶周围高危区域以及颈部淋巴结转移危险度高的范围命名为CTV1（高危区），颈部淋巴结转移危险度低的区域并命名为CTV2。需要注意的是，如果放射治疗前曾行诱导化疗，在计划CT上勾画靶区时应非常慎重，要兼顾考虑化疗前肿瘤侵犯程度。

对于N0期鼻咽癌的颈部预防照射，尽管鼻咽癌的颈部淋巴结转移率高，但基本遵循沿着颈静脉链自上而下转移的规律，跳跃性现象少见。目前对于N0的患者，予以环状软骨水平以上预防照射和全颈部照射的区域控制率和远处转移率并无显著性差别。因此，对于临床及影像学诊断为N0的患者，仅进行上颈部的预防性照射。

3）计划靶区（planning target volume，PTV）：

包括摆位误差及治疗间/治疗中靶区的移动范围。PTV是为了确保CTV内的每一点都能真正得到处方剂量的照射。在设定PTV边界的时候需要考虑CTV的位置、形状、大小等内部因素，以及病人摆位、布野、技术等外部因素。

4）危及器官（organ at risk，OAR）：

所有非靶区的正常组织均应该是危及器官，对于OAR的定义、勾画及剂量限制标准会随着我们对放射性损伤认识的深入而逐步完善。计划危及区（planning organ at risk volume，PRV）：包括摆位误差及治疗间/治疗中危及器官的移动范围。一般认为对串联器官应扩边生成PRV，尤其是鼻咽癌相关的脊髓、脑干、颞叶、视神经、视交叉。对于体积较小的耳蜗、晶体、垂体等，容易受到勾画误差和摆位误差等不确定因素的影响容易被放大，也应该扩边生成PRV。

（3）靶区处方剂量和剂量规定：

目前鼻咽癌IMRT一般采用同步加量技术，剂量分割方法是每周连续照射5天，每天1次。根据RTOG 0615，对于靶区的剂量建议是：PGTVnx（PTV70）：70Gy/33次（2.12Gy/次）；PGTVnd（PTV63、PTV70）：63~70Gy/33次（1.9~2.12Gy/次）；PTV1（PTV59.4）：59.4Gy/33次（1.8Gy/次）；PTV2（PTV54）：54Gy/33次（1.64Gy/次）。下颈部、锁上区亦可以采用常规前野照射，如无淋巴结转移，给予50Gy/25次，如有淋巴结转移，给予60~70Gy根治量。处方剂量为95%的PTV体积所接受的最低吸收剂量，鼻咽癌IMRT计划可接受的基本标准以及正常组织限制剂量标准参考RTOG 0615研究。

3.化学治疗

（1）早期（Ⅰ~Ⅱ期）鼻咽癌：

Ⅰ期鼻咽癌患者单纯放疗的5年生存率很好，高达90%以上，而对于Ⅱ期鼻咽癌患者，在2013年《中国头颈部鳞癌综合治疗专家共识》中，对于T1~2NOMO的病例，建议行单纯放疗；对于T1~2N1MO是否需要化疗目前存在争议，单纯根治性放疗或同期放化疗±诱导/辅助化疗均可采用，有待进一步IMRT治疗年代下的前瞻性临床研究结果。

（2）局部晚期（Ⅲ~Ⅳa期）鼻咽癌：

法国学者对19个随机对照试验，共4806例鼻咽癌患者进行了Meta分析，发现化疗将5年生存获益绝对值提高6.3%。同时，研究者发现在标准放疗的基础上进行化疗所带来的生存获益主要来自于同期化疗，而在同期放化疗的基础上添加诱导/辅助化疗孰优孰劣仍需进一步探讨。

1）诱导化疗：

指同期放化疗前使用的化疗，与辅助化疗相比，诱导化疗具有以下优点：可提前杀灭潜在的亚临床转移灶；顺应性好，患者更好耐受；减轻放疗前的肿瘤负荷；可增加放疗敏感性；可评估肿瘤对化疗药物反应。目前共有三项关于诱导化疗联合同期放化疗对比同期放化疗的随机对照试验，最有意义的是来自中山大学肿瘤防治中心一项对比诱导化疗联合同期放化疗和同期放化疗的前瞻性多中心Ⅲ期随机对照研究，比较多西他赛+顺铂+5-氟尿嘧啶三药联合诱导化疗方案（TPF方案）在局部区域晚期鼻咽癌患者中的作用，研究自2011年3月~2013年8月共纳入了480名病理确诊为鼻咽癌的T3~4N1M0/TxN2~3M0患者。结果发现，TPF诱导化疗联合同期放化疗将3年无瘤生存率从72%提高到80%（P=0.034），3年总生存率从86%提高到92%（P=0.029），3年无远处转移生存率从83%提高到90%（P=0.031）。尽管如此，目前同期放化疗联合诱导化疗所能带来的获益仍有争议，目前NCCN 2017指南将诱导化疗+同期放化疗作为局部区域晚期鼻咽癌的治疗选择的3类证据推荐。

2）同期放化疗：

指在放射治疗的同时使用化疗，它的主要目标是不仅要提高局部控制，而且还要降低远处转移的发生。同期放化疗在提高局部晚期鼻咽癌局控率、无进展生存率及总生存率等方面显示了其增益作用。1998年，美国西南肿瘤协作组最早报道了局部区域晚期鼻咽癌中同期放化疗联合辅助化疗对比单纯放疗的Ⅲ期临床试验（the intergroup 0099 study）。该试验发现，对比单纯放疗组，同期放化疗联合辅助化疗组的患者3年总生存率提高了31%（78% vs. 47%，P<0.001）。此后，其他高发和低发地区的Ⅲ期临床试验的结果均证实了同期放化疗±辅助化疗对局部区域晚期鼻咽癌的价值。因此，同期放化疗（±诱导/辅助化疗）目前是局部晚期鼻咽癌的标准治疗模式。

3）辅助化疗：

指在同期放化疗后进行的化疗，Intergroup 0099 Ⅲ期临床研究证实了同期放化疗+辅助化疗组的疗效，然而，美国西南肿瘤协作组以及另外3个临床试验因为其对照组仅为单纯放疗，因此未能验证额外的辅助化疗的价值。2012年，来自中山大学肿瘤防治中心的Chen等报道了一项Ⅲ期临床研究，通过对比同期放化疗联合辅助化疗与同期放化疗，来评价辅助化疗是否能给局部区域晚期鼻咽癌患者带来获益。其初步结果以及长期随访结果均未发现辅助化疗能在同期放化疗的基础上提高局部区域晚期鼻咽癌的无瘤生存率以及总生存率，而且显著增加毒副反应。基于以上研究，NCCN 2017指南对于局部区域晚期鼻咽癌患者推荐采用同期放化疗+辅助化疗的模式（2A类证据），或单纯采用同期放化疗（2B类证据）。在2013年《中国头颈部鳞癌综合治疗专家共识》中，也推荐同期放化疗±辅助化疗作为局部区域晚期鼻咽癌的标准治疗方案，是否在同期放化疗的基础上加用辅助化疗可以根据患者的实际情况灵活采用。

4.局部晚期鼻咽癌的靶向治疗

靶向治疗目前已成为提高癌症患者疗效的新治疗手段，EGFR单抗在头颈部鳞癌的疗效已得到研究证实。鼻咽癌细胞中EGFR表达率高达80%~90%。一项EGFR单抗尼妥珠单抗加放疗同步治疗137例晚期鼻咽癌的多中心Ⅱ期临床试验结果显示放疗+尼妥珠单抗较单独放疗可提高3年总生存率（84.29% vs 77.61%，P<0.05），并且药物不良反应轻微。另外，中国ENCOREⅡ期临床研究初步结果显示在同期放化疗的基础上，联合西妥昔单抗治疗局部晚期鼻咽癌具有较好的近期疗效和耐受性，治疗后3个月的局部控制率100%，中位随访时间为330天，无局部区域复发，4例远处转移。5例患者死亡，其中2例死于肿瘤进展。然而，靶向治疗在鼻咽癌的作用仍需Ⅲ期临床试验的验证。

（二）复发、残留和（或）转移鼻咽癌的治疗

1.复发/残留鼻咽癌的治疗

其治疗原则是：肿瘤的控制和患者的生活质量是复发鼻咽癌治疗必须考虑到的两个重要方面。复发鼻咽肿瘤的体积大小、复发分期、复发部位、首程放疗正常组织的受照剂量损伤程度，及距首程放疗的间隔时间等，均与再放疗的疗效以及晚期并发症的发生率和严重性密切相关。因此，复发鼻咽癌的诊断一经证实，需根据上述因素决定再放化疗和（或）挽救性外科治疗。

2.转移性鼻咽癌的治疗

对于转移性鼻咽癌，化疗是主要的治疗方法，能够取得较高的客观缓解率，部分患者还可以获得长期生存。鼻咽癌对化疗高度敏感，一线双药方案的有效率可以达到50%~80%，中位生存时间也仅有12~20个月。在转移性鼻咽癌的一线治疗中，推荐采用含铂双药方案。NCCN 2017年指南建议对于复发或转移性鼻咽癌患者的一线化疗方案包括：顺铂或卡铂+多西他赛或紫杉醇；顺铂+5-FU；吉西他滨+顺铂等。中山大学肿瘤防治中心近期发表了一项随机、非盲、多中心Ⅲ期试验，比较吉西他滨+顺铂（GP）与5-FU+顺铂（PF）作为复发或转移鼻咽癌患者的一线治疗方案的疗效。研究显示，与PF相比，GP作为一线治疗复发或转移鼻咽癌可显著改善患者的ORR、PFS，并增加患者的生存获益。香港进行的一项Ⅱ期临床研究采用西妥昔单抗+卡铂方案作为二线治疗晚期鼻咽癌取得了一定的疗效。

九、并发症

鼻咽癌患者在接受根治性放射治疗后，靶区周围的正常组织将不可避免地出现不同程度的急性和慢性放射性损伤，如口干、黏膜炎、味觉嗅觉改变、乏力、放射性中耳炎、放射性下颌骨骨髓炎、放射性龋齿、放射性垂体功能低下、放射性视神经损伤、放射性脑脊髓损伤、放射性颈部皮肤萎缩与肌肉纤维化等。

（张　烨）