第七节　烟雾病

烟雾病（moyamoya disease，MMD）是以颈内动脉末端及大脑前、中动脉起始部严重狭窄或闭塞，伴脑底部和软脑膜新生异常血管网形成为特征的慢性进行性闭塞性脑血管病。

【病因及发病机制】

病因不清，可能与①先天性发育异常；②家族遗传：可能与染色体3p、6q、17q与8q异常有关；③免疫机制异常：认为与头、面、颈部非特异性感染，引起颈动脉系统发生变态反应有关；④放疗损伤；⑤其他也可能与钩端螺旋体及EB病毒感染、可卡因中毒、转录因子（例如肿瘤生长因子β、碱性成纤维细胞生长因子、人类生长因子）等有关。

大量血管平滑肌细胞的异常增生被认为是造成动脉内膜增厚、狭窄闭塞的原因，脑底异常血管网是对狭窄闭塞性病变代偿形成的侧支血管。据报道，迄今为止日本仍是高发国，欧美国家发病率低，我国目前尚无全国性的流行病学调查数据，也为烟雾病的高发国家之一，以河南、山东和河北地区发病人数最多，河南以周口地区、南阳地区多。

【临床表现】

1.该病有两个发病高峰，分别为5～9岁前后及45～49岁前后，女性多。

2.临床主要表现为颈内动脉闭塞引起的脑缺血和代偿扩张的烟雾状血管破裂诱发脑出血两种类型。如受累动脉管腔狭窄甚至血栓形成、血流减少则致缺血；如异常血管网或伴发的动脉瘤破裂则出血。①在儿童以短暂性脑缺血发作（TIA）或缺血性卒中为主；②在成人（年龄>25岁）除缺血外，还常表现为出血性卒中（蛛网膜下腔出血，脑出血或脑室内出血）。③部分患者无症状或有头痛、癫痫发作、痴呆等非特异性症状。

依据临床表现，1979年，烟雾病研究委员会将烟雾病首发症状分为出血型、癫痫型、梗死型、TIA型、频发性TIA型（每月发作两次以上）及其他型6类；2012年，新指南增加了“无症状型”和“头痛型”（头痛的特征多种多样，包括偏头痛样的跳痛或是紧张性头痛的钝痛）。

【影像学表现】

影像学检查异常是烟雾病诊断的重要依据，如上述的DSA或MRA/MRI特征性异常即可作为独立诊断依据。

为诊断烟雾病的金标准。Suzuki等根据颅底烟雾状血管出现、旺盛、衰减、到最后消失的进行性加重演变过程，将烟雾病的血管造影表现分为6个阶段：①颈动脉末段狭窄，多为双侧；②颅底异常血管网形成；③大脑前部供血主干的进一步狭窄或闭塞，烟雾状血管越来越明显；④Willis环全部闭塞，烟雾状血管开始减少，经颈外动脉代偿供血增加；⑤烟雾状血管变得更少，经颈外动脉代偿供血明显增加；⑥颅内主要动脉完全消失，脑底异常血管网亦消失，这时大脑主要依靠颈外动脉代偿供血。这种改变在单侧烟雾病者、无典型烟雾病者明显。因人体的侧支循环一般分为3级：一级为最重要的代偿途径，通过Willis环建立；二级是指通过眼动脉、软脑膜吻合支以及其他相对较小的侧支与侧支吻合的血流代偿形成；三级是指新生血管的形成。MMD的侧支循环主要来源有3种：①颅底的烟雾状血管，来自前后脉络膜动脉、豆纹动脉等；②来自大脑后动脉的软脑膜侧支血管；③来自颈外动脉系统穿过硬脑膜的侧支血管。单侧MMD患者的侧支循环与典型烟雾病相比，无经过眼动脉来源的侧支循环，而增加了来自对侧正常血管的侧支循环，即Willis环的代偿。

①T2可见大脑中动脉信号消失；在丘脑、基底核、放射冠及鞍上池等区有不同程度增多及增粗的血管影，T1呈点状、蚓状流空信号，T2呈长T2信号；FLAIR序列上可见软脑膜高信号影（图3-7-1）。Sawada等认为在3.0T磁共振T2WI序列上，在大脑外侧裂的脑池显示出的血管流空信号可作为烟雾病诊断标准，其准确率达97.5%，但特异性低。②常春藤征（ivy sign）：是MMD的一个间接征象，是指T1增强扫描观察到沿柔脑膜分布的点状、线状强化信号影；或在FLAIR图像上表现的柔脑膜弥漫性高信号改变，是在烟雾病的最后阶段，即烟雾样血管消失，而颈外动脉代偿性的参与脑内供血，柔脑膜上侧支血管网的动脉扩张及血流速度缓慢所致。

MRA、CTA检查（表3-7-1、表3-7-2）①可见双侧或单侧颈内动脉末端、大脑中动脉和大脑前动脉起始段严重狭窄或闭塞；②脑基底部异常血管网；③脑的其他部位有广泛侧支循环。

ADC可以作为超早期发现MMD患者脑梗死的最敏感方法，烟雾病患者额叶的常规磁共振上看似正常脑白质，ADC值可升高，这与脑血管反应性的降低和认知功能障碍有关，因此ADC值能有效预测烟雾病出现脑缺血或认知功能障碍的风险。

有两种方法：一种是注射外源性示踪剂的动态磁敏感对比增强成像（DSC-MRI），计算出CBF、CBV、MTT、TTP；另一种是动脉自旋标记法（ASL-MRI），获得CBF，不用造影剂。磁共振灌注成像技术对烟雾病的脑血流量定量与PET、SPECT等评估脑血流和代谢的“金标准”具有很好一致性。SPECT和PET已用于对烟雾病患者脑血流动力学的评估，判断脑缺血严重程度，对是否进行脑血管重建术治疗和评估预后具有临床意义。

约14.8%～42%的成人烟雾病患者可有脑微出血，发生率高于正常人群，GRE、SWI检查对其敏感，主要分布在侧脑室旁（71%）、基底核区，脑多发微出血灶是烟雾病患者出血倾向的独立危险因素，侧脑室旁的多发微出血灶可以预测远期脑室出血发生。

是指先采用三维时飞法磁共振血管成像（3D-TOF MRA）扫描检测动脉血管，在血管狭窄处定位，然后利用高分辨率自旋回波T1WI（TSET1WI）、TSE-T2WI以及质子密度加权像（PDWI）等垂直于狭窄处的动脉进行扫描，获得动脉狭窄处的横断面影像，发现烟雾病管壁呈均匀性，无强化，伴有丰富的小的侧支血管腔，而动脉粥样硬化表现为不均匀性的偏心强化以资区别。

平扫可显示脑缺血、脑出血及局限性或普遍性脑萎缩。

【分类】

烟雾病于1957年首次报道，1960年被定为一个疾病实体，1997年日本厚生省Willis环自发性闭塞病理与治疗研究委员会提出了烟雾病诊断标准，2012年日本厚生省烟雾病研究委员会又对烟雾病做了修订的诊治指南。临床诊断应包括5种类型。

DSA或MRA/MRI检查显示全部符合以下条件：①颈内动脉终末段（TICA）和（或）大脑前动脉（ACA）起始段和（或）大脑中动脉（MCA）起始段严重狭窄或闭塞；②动脉期在闭塞动脉周围有异常血管网；③上述病变是双侧的；④排除其他全身基础疾病。

DSA或MRA/MRI检查，一侧符合特征性的①、②、④，另一侧TICA严重狭窄也为确诊病例，不再属单侧烟雾病。

DSA或MRA/MRI检查，符合特征性的①、②、④，另一侧血管正常（有云或可伴有轻度狭窄或血管造影显示不典型“烟雾样改变”），为很可能烟雾病（图3-7-1）。单侧烟雾病病因不清，占烟雾病总体数量约为9.7%～17.8%。其临床表现与典型烟雾病基本相同：发病年龄以10岁左右儿童及40～50岁左右成人多发；临床上儿童以脑梗死、TIA、头痛等脑缺血为主，成人除缺血性卒中还有脑出血卒中，其他不常见/不典型症状如癫痫、头痛、认知功能障碍及不自主运动。脑出血在单侧烟雾病患者中相对较多且多为脑室出血，原因可能为：①单侧烟雾病，由于其对侧血管病变较轻，侧支代偿较为丰富，脑灌注压较典型烟雾病患者较好，所以缺血事件的发生相对较少，而随着疾病的进展，侧支血管的扩张和血管壁的破坏则更加显著，进而导致其出血事件的发生相对增多；②典型烟雾病患者的Suzuki分级高，后循环血管病变相对严重，进而导致其侧支循环代偿减少和脑灌注压显著下降，最终导致缺血事件多；单侧烟雾病患者则相反。

单侧MMD是典型烟雾病的一种亚型，还是典型MMD的早期表现，仍然存在较大争议。

单侧MMD是否进展为典型MMD也有争议，有认为可进展为典型MMD，发现在平均随访的20～74个月期间，进展者比例约为6.7%～58.8%，尤其是儿童患者。但也有随访平均为56个月的期间，未出现有向对侧进展者。

是指表现为颈内动脉末端狭窄或闭塞和（或）合并大脑前动脉和（或）大脑中动脉起始部出现异常血管网，并伴有一种或一种以上基础疾病。

单侧烟雾病中，若存在基础疾病，也称为“类烟雾病”。

合并基础疾病的种类甚多，如动脉粥样硬化、自身免疫性疾病（系统性红斑狼疮、抗磷脂抗体综合征、结节性周围动脉炎、干燥综合征）、脑膜炎、多发性神经纤维瘤病、颅内肿瘤、Down综合征、头部外伤、放射性损伤、甲状腺功能亢进、口服避孕药以及药物中毒（可卡因）等，且仅由单一基础疾病引起的烟雾综合征病例较少。

如动脉粥样硬化烟雾综合征，是指由动脉粥样硬化导致的颅内动脉狭窄或闭塞，并同时在DSA或MRA/MRI检查时出现烟雾现象的脑血管病，可以是单侧或双侧病变。这种类烟雾病无统一诊断标准，诊断依据主要为：好发于>40岁的中老年人和更年期后的女性；血管成像显示烟雾病样的特征性改变；同时合并有血脂异常等动脉粥样危险因素和（或）存在大中动脉粥样硬化证据。发病机制不清，可能与大脑前、中动脉同时狭窄及大脑前动脉的软脑膜侧支代偿不足有关。

在影像学上，动脉粥样硬化烟雾综合征以管壁增厚、狭窄明显、信号不均质、管腔呈偏心性狭窄（斑块）、周围极少伴有细小的侧支血管腔为主，以别于烟雾病管壁稍增厚或无明显增厚，管腔呈向心性狭窄，信号均质，无强化，周围伴有细小的侧支血管腔。这种区别与病理机制不同有关。

首次纳入指南，据不同研究报道，日本北海道地区患病率约为10.5/10万，另一研究推测烟雾病的患病率在无症状人群中为50.7/10万。

【烟雾病诊断中值得商榷的问题】

1.诊断标准中均规定了“异常血管网”的存在，但在最初铃木等描述的Moyamoya病6期改变中，在病变刚开始的第1期和病变发展到最后的第6期颅底并没有烟雾血管，即使病变的第5期有时烟雾血管也已经很不明显，典型的烟雾状血管只在病程发展的中间阶段明显；另外在检查方法上，DSA显示血管网较好，是“金标准”，而CTA、MRA/MWI可能不如前者；如果严格按此标准，可能会漏诊一些患者，故有学者反对如此严格的标准。

2.诊断标准中限定病变部位为“颈内动脉末段和（或）大脑前动脉起始段和（或）大脑中动脉起始段”的狭窄或闭塞，忽略了烟雾病患者Willis环后循环类似烟雾病的病理性改变。烟雾病合并后循环相似性病变并不少见，有报道在1/3的患者中存在；有报道在脑血管造影中可见30%～58%的烟雾病患者合并有后循环病变；252例烟雾病患者，经全脑血管造影246例，显示双侧大脑后动脉病变162例，单侧病变84例；MRA检查示双侧大脑后动脉病变6例。其临床特点与典型烟雾病基本相同。烟雾病合并后循环病变的可能发病机制有：①与血管内皮受压力过高有关：严重的烟雾病患者，大脑后动脉血流量代偿性增加，致其血管内皮层压力增大，使血管进行性狭窄或闭塞；②交感神经分布区域的不均匀性：颈内动脉及近大脑前、中动脉处主要受肾上腺素调控，已证实肾上腺神经纤维可致颈内动脉末端狭窄，这种神经调控系统也可能通过后交通从颈内动脉影响到大脑后动脉，导致后循环狭窄。

3.在临床上，可较常遇到部分患者影像上显示双侧颈内动脉狭窄，病变范围较长（有云烟雾病的血管狭窄或闭塞不仅发生在颈内动脉虹吸段，也可发生在海绵窦段），非仅限于颈内动脉末端，也未形成血管网（图3-7-2），与典型烟雾病不完全相同，病因也不明确，临床病史较长，症状相对轻，此种患者是属于烟雾病，还是属于脑动脉炎，目前没有明确界定，是否可归属于烟雾病变异型。

【治疗】

1.药物治疗

分为卒中急性期、卒中慢性期预防性及无症状期治疗，但疗效有限。①脑缺血急性期，禁忌静脉注射用rt-PA溶栓；成人烟雾病患者，推荐应用脑保护药依达拉奉和抗凝药物（如奥扎格雷、阿加曲班、阿司匹林和肝素）；儿童烟雾病脑梗死患者报道较少，服用阿司匹林抗血小板聚集治疗（1～5mg/kg）被认为有效，但缺乏充分的临床依据。②慢性期药物治疗可口服阿司匹林，但长期服用会导致由缺血型向出血型的转化。③无症状型烟雾病在慢性期，主要是对危险因素的管理和生活方式的指导，预防症状发生。成人无症状烟雾病患者不推荐口服抗血小板聚集药物，因为1/2的患者有出血风险。

2.手术治疗

主要为血管重建手术，包括直接重建、间接重建及联合重建3类。①直接血管重建即颅外血管与皮质血管之间的直接吻合，供体动脉为颞浅动脉（STA），也有选择脑膜中动脉（MMA）及枕动脉者。受体动脉常为MCA，也可以是ACA，大脑后动脉区缺血者可选用枕动脉。②间接血管重建术主要有以下几种术式：脑-颞肌贴敷术、脑-硬膜-动脉贴敷术、脑-硬膜-动脉-肌肉贴敷术、脑-大网膜贴敷术、星状神经节切除术。间接血管重建具有安全与操作简单的优点，但有时不能形成足够的侧支循环。③将直接与间接血管重建术合用，从而可以充分利用二者的优点。④出血型烟雾病指南推荐行脑血管重建术，但缺乏足够证据支持。

3.单侧MMD虽仅累及一侧血管，但同样存在rCBF的减低，行使脑血管重建术（采用EDAS术式）能较好地改善脑灌注，降低脑缺血发生，改善预后。手术指征及方式无明确规定，推荐小于2岁的患者应行双侧重建术，因为正常侧继续进展的发生率高。单侧MMD患者无症状侧也应该手术治疗，尤其是在儿童。但也有研究表明手术治疗应该推迟到无症状侧出现症状。

【预后】

MMD的自然病程还不清楚。总之，单侧MMD预后较典型MMD好，但有进展成典型双侧MMD的可能。各研究的进展比例不同，为6.3%～58.8%，平均进展时间从1个月到78个月不等。在预测是否演变的危险因素上，多数文献认为低龄儿童、女性、对侧血管出现轻微狭窄以及具有家族性等因素者，易出现对侧的进展。

附：2012年版日本烟雾病委员会制定的烟雾病新诊断标准

1.1脑动脉造影

可作为独立诊断标准，至少应符合以下标准

（1）颅内颈内动脉终末段（TICA）和（或）大脑前动脉（ACA）起始段和（或）大脑中动脉（MCA）起始段严重狭窄或闭塞。

（2）动脉期在闭塞或狭窄动脉周围有异常血管网。

（3）上述（1）和（2）病变是双侧性。

1.2磁共振成像

磁共振血管成像（MRA）和MRI如果清晰地显示以下全部改变，无须做数字减影血管造影（DSA）检查，可作为MRI和MRA影像诊断标准。

（1）TICA和（或）ACA起始段和（或）MCA起始段严重狭窄或闭塞。

（2）脑基底部显示异常血管网；若至少在一侧MRI上看到2个或2个以上明显的血管流空影，也可认为有异常血管网；

（3）上述改变为双侧。

1.3本病病因不清，因此须排除以下疾病所致的脑血管病

①动脉粥样硬化；②自身免疫性疾病；③脑膜炎；④脑肿瘤；⑤唐氏综合征；⑥神经纤维瘤病；⑦颅外伤；⑧头放射后脑血管病；⑨其他原因。

1.4下列病理发现有助于诊断

（1）主要为TICA动脉内膜增厚并导致了管腔狭窄或闭塞，通常为两侧。在增厚的内膜处偶尔也可有脂质沉积，但没有炎性细胞或粥样硬化改变。

（2）与TICA相连形成Willis环的大脑前、中和后动脉间或发生有不同程度狭窄或闭塞，可伴有内膜纤维细胞增生、内弹力层皱褶和中层变薄。

（3）Willis环周围有大量小血管网形成（穿通动脉和吻合血管）。

（4）软脑膜上也可见密集的小血管网。

依据上述1.1至1.4条，烟雾病诊断分为确诊或可能。

（1）未行动脉造影而病理检查符合上述病理改变可诊断。

（2）全部符合DSA或MRA/MRI特征性改变中的3条，并排除上述其他疾病，确诊烟雾病（definite）。

（3）儿童患者，其中一侧符合DSA或MRA/MRI特征性的（1）和（2），另一侧TICA严重狭窄也可为确诊病例。

（4）一侧动脉病变符合DSA或MRA/MRI特征性改变的（1）和（2），并排除上述其他疾病，为可能烟雾病（probable）。