房颤节律治疗与频率治疗——药物之辩

目前针对房颤本身的药物治疗主要包括节律控制和频率控制，二者的选择一直颇具争议；节律控制应是房颤治疗的终极目标，既可减少临床症状及并发症，也可提高生活质量及运动耐量；但抗心律失常药维持窦律的效果及长期应用的不良反应，给节律控制带来了很大难度；心室率控制可以有效减轻快速房颤的心悸症状，改善心输出量与心肌缺血症状，一定程度上提高生活质量；但其缺陷是无法改善房颤症状及房室血流动力学，仍存在血栓事件及心功能不全等潜在问题。

一、房颤节律控制药物

（一）转复窦律

目前推荐用于房颤转复窦律的药物主要是Ⅰc类（氟卡尼、普罗帕酮），Ⅲ类（胺碘酮、伊布利特等）。针对无器质性心脏疾病患者，目前指南推荐静脉应用氟卡尼、普罗帕酮或伊布利特转复（Ⅰ类），需要注意的是此类药物易引起房室结1∶1下传引起快速心室率，可于用药前30分钟预防性应用β受体阻滞剂、钙拮抗药等抑制房室结药物；胺碘酮由于其不良反应，转复作用不及Ⅰ类药物，当上述药物无效时也可以用于房颤转复，但在伴有不同程度器质性心脏病时只能选用胺碘酮，静脉应用不小于0.15g、10分钟内静脉注射；对于证实用上述药物安全转复窦律的患者，可以院外联用转复窦律；轻中度器质性心脏病也可以选用伊布利特静脉应用，无效则选用胺碘酮；故无论有无器质性心脏病，均可用胺碘酮复律；值得注意的是，电复律前应用伊布利特能提高房颤电复律的有效性，目前已在临床应用广泛。

由于严重的不良反应目前已不建议院外应用奎尼丁、普鲁卡因胺等药物进行转复。多非利特对持续1周以上的房颤有一定效果，不良反应有QT间期延长，需监测肾功能以调整剂量，但国内尚无此药。维纳卡兰是新型的Ⅲ类抗心律失常药，选择性阻滞钠钾离子通道、延长心房肌不应期，仍处于临床试验阶段，目前结果显示，房颤90分钟转复率明显高于胺碘酮组，暂未发现恶性心律失常的案例。

（二）长期维持用药

2012年FLEC-SL（Flecainide Short Long，FLEC-SL）研究以持续性房颤转复窦律患者为研究对象，对比未服用、复律窦律后短期服用（4周）、长期服用（6个月）氟卡尼患者的房颤治疗效果，随访终点为房颤复发；随访6个月，发现短期服药6个月内维持窦律疗效可高达80%，与长期服药相比没有显著差异（P=0.2）。但对随访期间内没有发生终点事件的人群进一步随访显示，长期服药疗效优于短期服药。但国内外指南一致认为长期使用抗心律失常药应慎重，由于抗心律失常药长期应用以缓解房颤症状及预防复发为主，加之房颤患者多数伴有器质性心脏病，须考虑其致心律失常、心血管并发症的风险，使用前需根据具体情况权衡获益及不良反应，疗程中应始终将用药安全放在首位；因而在长期治疗过程中，房颤的发作频次降低，症状减轻，持续时间缩短也应视为基本实现治疗目标，以减少不必要的药物负荷。

现阶段国内临床常用药主要包括胺碘酮、普罗帕酮、β受体阻滞剂、决奈达隆，此外我国专家共识中也提到参松养心胶囊和稳心颗粒也有一定疗效，适用于单纯阵发性房颤的预防，也可以与上述药物联用；胺碘酮维持窦律的证据性较Ⅰ类抗心律失常药强，由于其长期使用的不良反应较大，通常列为二线用药，但对于合并心力衰竭、冠心病等器质性心脏病的房颤患者仍作为首选，使用前应评估其风险。β受体阻滞剂也有预防房颤复发的疗效，但较抗心律失常药弱，长期应用的不良反应也明显少于抗心律失常药，而且对于合并冠心病、心力衰竭、高血压患者，β受体阻滞剂能有效改善预后；Ⅰ类抗心律失常药物普罗帕酮、氟卡尼等仅用于没有明显缺血性心肌病、左室肥厚、心力衰竭、恶性心律失常风险等器质性心脏疾病的患者。

决奈达隆与胺碘酮相比不含碘成分，有与胺碘酮类似的抗心律失常效应的同时一定程度上减少了不良反应，尽管前期的ATHENA（A Placebo-Controlled，Double-Blind，Parallel Arm Trial to Assess the Efficacy of Dronedarone 400 mg bid for the Prevention of Cardiovascular Hospitalization or Death from Any Cause in Patientswith Atrial Fibrillation/Atrial Flutter，ATHENA）研究证实其降低首次心血管住院率及病死率，但后续临床试验发现该药显著增加永久性房颤患者及心力衰竭（伴或不伴房颤）患者的死亡率；同时发现轻度升高血肌酐的作用（暂未发现肾损害证据）；指南中明确指出禁用于心功能NYHA（New York Heart Association）Ⅲ～Ⅳ及其他失代偿性心力衰竭和永久性房颤。另外一些新型抗心律失常药如快速激活延迟整流K+电流（IKr）抑制剂、其他非典型离子通道抑制剂仍处于研究阶段，尚未投入临床使用。用药前应积极处理导致房颤的原发疾病，根据合并的基础心脏病，心功能状态及其他合并疾病进行风险评估，合理选择上述药物，当患者变为永久性房颤或出现明显不良反应时，应停止以维持窦律为目的的抗心律失常药的长期治疗。

二、房颤心室率控制药物

多数房颤患者在发作或静息时心室率偏快，导致心悸症状，更重要的是过快的心室率会导致心排出量明显下降，最终引起心功能不全；故控制心室率也是房颤治疗的基本策略之一，控制策略取决于目前心室率，症状的严重程度，血流动力学状态，是否合并器质性心脏病等进行综合判断；药物选择基本涵盖Ⅰ～Ⅳ类抗心律失常药，目前主要推荐用于房颤心室率控制的有β受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙拮抗药、胺碘酮及洋地黄类。

（一）急性房颤伴快速心室率的控制

当合并失代偿性心力衰竭、血压降低、预激综合征等血流动力学不稳定情况时首选同步电复律；药物适用于血流动力学稳定者，欧洲心律学会（European Cardiac Arrhythmia Society，ECS）2016指南中推荐β受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙拮抗药用于各种类型房颤心室率的控制，由于拮抗交感活性、作用迅速等特点优于洋地黄，急性发作时推荐静脉用药，主要为美托洛尔和艾司洛尔；期间应注意心动过缓与缓慢性心律失常的发生；由于洋地黄类起效时间>1小时，不推荐作为控制快速心室率的首选药物；当合并心力衰竭时首选洋地黄制剂；非二氢吡啶类钙拮抗药除抑制房室结传导外，还有负性肌力作用，不适用于失代偿性心力衰竭患者，但适用于射血分数保留的心力衰竭患者。静脉应用胺碘酮也适用于无预激综合征患者的心室率控制，研究证实效果不及β受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙拮抗药，当上述药物无效时选用，对于合并器质性心脏病、心功能不全及缺血性心肌病可静脉注射。在伴预激综合征的房颤患者中，β受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙拮抗药及洋地黄可抑制房室结传导，缩短旁路不应期，加快心室率引起血流动力学不稳定，甚至诱发恶性心律失常，故禁用。

（二）长期心室率管理

β受体阻滞剂目前为临床上应用最广泛的控制心室率的药物，多项研究证实β受体阻滞剂用于房颤的患者心室率控制时，其预后并没有显著改善，但由于其耐受性好，不良反应少且易于管理，仍被推荐控制心室率的一线用药；非二氢吡啶类钙拮抗药适用于射血分数正常的房颤患者的心室率控制，可以显著提高患者的活动耐量，降低BNP，用药期间应注意低血压、心动过缓等不良反应；洋地黄作为非房颤患者控制心室率的一线用药，有研究证实其应用不会增加窦律下心力衰竭患者的死亡率，但尚未有洋地黄应用与房颤患者的临床试验结果发布，考虑其正性肌力作用，作为心力衰竭伴房颤静息心室率控制的首选药物，但对活动后快心室率控制不佳，此时应与β受体阻滞剂联用；因其代谢易受全身状态（肾功能不全、低钾血症等）及其他药物影响，用药期间严密监测血药浓度，Ziff等对既往研究进行分析，发现最佳血药浓度为0.5～0.9ng/ml。胺碘酮的效力不及β受体阻滞剂和非二氢吡啶类钙拮抗药，主要用于房颤的转复及维持，在上述药物控制心室率无效时选用。

目前对心室率的控制水平尚未有定论，既往RACEⅡ（Rate Control Efficacy，RACEⅡ）研究对614例左室收缩功能正常的持续性房颤患者，进行了严格和宽松控制心室率的策略对比研究，随访3年后证实无论是宽松还是严格控制心率，两组患者房颤症状及心血管终点事件均无显著性差异，即严格心室率控制并不优于宽松心室率控制。目前我国专家共识建议对于发作时心悸明显的症状性房颤，将心室率控制在80次/分以下是合理的，以提高其生活质量；ESC最新指南推荐策略为宽松心室率控制基础上（静息心率<110次/分），对于左室收缩功能正常（LVEF>40%）的患者，初始用药推荐β受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙拮抗药或洋地黄，起始应用一种药物，若症状持续，可联用其他药物进一步控制心室率；对于LVEF<40%的患者，推荐起始小剂量联合应用β受体阻滞剂和洋地黄类。

三、率与律之辩

既往学者针对“率与律”策略也进行了大型前瞻性多中心研究如RACE、AFFIRM（the Atrial Fibrillation Follow-Up Investigation Of Rhythm Management，AFFIRM），STAF（the Strategies of Treatmentof Atrial Fibrillation，STAF）、AF-CHF（Atrial Fibrillation-Congestive Heart Failure，AFCHF）显示，对两组患者分别予以率与律的控制策略，其预后终点（病死率、脑卒中率）没有显著性差异（P>0.05），说明节律控制并不能显著降低事件率；其次针对房颤患者的生活质量尤其是活动耐量，有学者对AF-CHF研究进一步分析发现窦律维持时间长分组的生活质量及活动能力较好；但由于上述研究容易受入选标准、随访时间等条件制约，且维持窦律药物的不良反应可能导致结果存在偏倚；2012年Raluca等以加拿大房颤患者为目标人群开展节律和心室率控制的研究，随访时间较先前临床试验更长，结果显示4年之内与先前AFFIRM等临床试验的结论一致，但第5年后节律控制组的死亡率较心室率控制组显著下降，随访至第8年，节律控制组死亡率较后者下降28%，虽然其入选样本偏高龄存在并发症较多的可能，但也在一定程度上提出节律控制在房颤长期治疗上可能存在一定优势。

四、小结

随着房颤患者群体数量的增加，每个患者对房颤症状的耐受性以及对药物的敏感性、耐受性有很大差异，故如何进行有效的房颤药物管理一直是我们面临的共同问题。目前应用个体化治疗方案，即根据患者自身情况及个体意愿进行选择：对于老年患者合并疾病多，对心血管药物耐受性差，节律控制失败者，以控制心室率为首选缓解症状可能更加合适；对于年轻患者或无并发症的单纯房颤，发作症状不耐受，患者本人对生活质量要求高并有强烈意愿，血栓高风险患者首先恢复窦律更能较大获益。总之应遵守循证，个体化评估，减少不良反应，合理选择治疗手段。

（杨乙珩　李文钰　夏云龙）

参考文献

1.Kirchhof P，Benussi S，Kotecha D，et al.2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed incollaboration with EACTS：The Task Force for the management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology（ESC）Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association（EHRA）of the ESC Endorsed by the European Stroke Organisation（ESO）.Eur J Cardiothorac Surg，2016，pii：ezw313.

2.Go AS，Hyleke M，Phillips KA，et al.Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults：national implications for rhythm management and stroke prevention：the Anticoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation（ATRIA）study.JAMA，2001，285（18）：2370-2375.

3.黄从新，张澍，黄德嘉，等.心房颤动：目前的认识和治疗建议——2015.中华心律失常学杂志，2015，19（5）：321-384.

4.Wyse DG，Waldo AL，DiMarco JP，et al.A comparison of rate control and rhythm control in patients with atrial fibrillation.N Engl J Med，2002，347（23）：1825-1833.

5.Carllsson J，Miketic S，Windeler J，et al.Randomizedtrial of rate-control versus rhythm-control in persistent atrial fibrillation：the Strategies of Treatment of Atrial Fibrillation（STAF）study.J Am Coll Cardiol，2003，41（10）：1690-1696.

6.Hagens VE，Ranchor AV，Van Sonderen E，et al.Effect of rate or rhythm control on quality of life in persistent atrial fibrillation.Results from the Rate Control Versus Electrical Cardioversion（RACE）Study.J Am Coll Cardiol，2004，43（2）：241-247.

7.Kirchhof P，Andersen D，Bosch R，et al.Short-term versus long-term antiarrhythmic drug treatment after cardioversion of atrial fibrillation（Flec-SL）：a prospective，randomised，open-label，blinded endpoint assessment trial.Lancet，2012，380（9838）：238-246.

8.Hohnloser SH，Crijns HJ，van Eickels M，et al.Effect of dronedarone on cardiovascular events in atrial fibrillation.N Engl J Med，2009，360（7）：668-678.

9.Kober L，Torp-Pedersen C，McMurray JJ，et al.Increased mortality after dronedarone therapy for severe heart failure.N Engl J Med，2008，358（25）：2678-2687.

10.Connolly SJ，Camm AJ，Halperin JL，et al.Dronedarone in highrisk permanent atrial fibrillation.N Engl J Med，2011，365（24）：2268-2276.