决奈达隆的兴衰之路

决奈达隆是新型Ⅲ类抗心律失常药，由法国赛诺菲·安万特公司开发，于2009年相继在美国和欧洲上市。其化学结构类似于胺碘酮，但不含碘，既有与胺碘酮相似的电生理作用，又摒除了碘相关的不良反应，因而备受推崇。随着临床试验结果不断报道，曾被人们看好的决奈达隆却走上了它的“衰败之路”。决奈达隆在心力衰竭（以下简称心衰）和急性心肌梗死方面的治疗之路关闭，其适应证只限于房颤转复之后窦性心律的维持。目前决奈达隆的路在何方仍然备受关注。

一、化学结构和药理学特点

（一）分子结构

决奈达隆的分子式为C31 H44 N2O5 S，相对分子质量为593.22，其化学名为N-[2-丁基-3-[4-[3-（二丁氨基）丙氧基]苯基]-5-苯并呋喃基]-甲烷磺酰胺盐酸盐，有着与胺碘酮相似的化学结构，二者同属苯并呋喃衍生物；不同之处在于决奈达隆的苯环上不含胺，却增加了甲基磺胺基团（图1）。

（二）药代动力学

决奈达隆的口服吸收率为70%～100%，存在肝脏首过效应，口服生物利用度为15%，膳食脂肪可增加其生物利用度。在体内，口服决奈达隆主要由肝脏细胞色素氧化酶P450（CYP）3A4代谢，其主要的循环代谢产物为N-二丁基代谢产物（SR35021，活性代谢产物，但其活性比决奈达隆弱3～10倍，与血浆蛋白的结合率超过98%）和氧化N-去氨基代谢产物（SR90154，非活性代谢产物）。决奈达隆的血浆蛋白结合率为99.7%，其稳态分布容积（volume of distribution at steady-state，Vss）为1200～1400L，在400mg、每天2次的推荐剂量下，其达峰时间（Tmax）为3～6小时，4～8天（平均7天）可达稳态血浆浓度（84～167ng/ml），稳态终末半衰期（steady state terminal half-lifes，t1/2z）为27～31小时。决奈达隆主要经粪便排泄（约84%），其次经肾脏排泄（约6%）；其消除半衰期为13～19小时，明显短于胺碘酮，同时由于亲脂性也较胺碘酮低，因而较少出现组织蓄积。

（三）电生理特性

与胺碘酮相似，决奈达隆亦为多离子通道的抑制剂，对钠、钾、钙离子通道和β受体等均有阻滞作用，且同等效应下的剂量低于胺碘酮（两者的电生理作用比较见表1）。动物实验表明，决奈达隆可延长心肌动作电位时程，减慢房室传导速率，减慢窦性心律；同时还具有明显的负性肌力作用，在心输出量不变的情况下可增加左室舒张末期压，但不会改变左室射血分数（left ventricular ejection fractions，LVEF）。

（四）不良反应

胺碘酮的缺点在于其心脏外不良反应，包括与肝、肺、甲状腺和眼有关的不良反应，决奈达隆由于不含碘基且组织蓄积少，故可以降低肺毒性、眼毒性和甲状腺毒性，并能减少神经病变。而决奈达隆的主要不良反应是引起心动过缓和QT间期延长，但尖端扭转型室性心动过速罕见。与胺碘酮相似，决奈达隆会抑制肾小管分泌肌酐，从而增加血肌酐水平，但却不会降低肾小球滤过率。由于早期有严重肝损害的报道，因此，在临床上应用决奈达隆时要求定期检测肝功能，特别是起始治疗的6个月内。

（五）药物间相互作用

凡经CYP3A4、CYP2D6和P-糖蛋白代谢和转运的药物，均可与决奈达隆产生相互作用（表2），这是因为决奈达隆不仅是CYP3A4的底物，同时也是CYP2D6和P-糖蛋白的抑制剂。此外，由于决奈达隆可延长QT间期，故当其与大环内酯类抗生素、吩噻嗪类药物、三环类抗抑郁药、美沙酮、西沙必利，以及Ⅰ类和Ⅲ类抗心律失常药合用时，可能会增加尖端扭转型室性心动过速的风险，故应避免联合应用。

二、循证医学引领决奈达隆的兴衰之路

房颤严重威胁人类健康，目前尚难以有效治疗或治愈，控制节律（维持窦性心律）、控制心率和抗凝仍是三项主流治疗原则。在药物领域中，胺碘酮疗效显著，但在长期应用时，因心脏外不良反应，其应用受到极大限制。作为胺碘酮类似物，人们期待决奈达隆能够保留良好的抗心律失常作用，同时进一步降低不良反应。于是，人们便在决奈达隆治疗房颤领域开启了临床探索之路。

（一）在安慰剂对照的疗效验证中初露锋芒

2003年，DAFNE（The Dronedarone Atrial FibrillatioN study after Electrical cardioversion）研究指出决奈达隆800mg/d对于维持房颤复律后窦性心律是安全和有效的。该研究为了确定房颤患者复律后应用决奈达隆维持窦性心律的最佳剂量，将199例电复律成功的持续性房颤患者，分为决奈达隆组（依剂量分3组，分别为800mg/d、1200mg/d、1600mg/d）和安慰剂组。结果显示，决奈达隆800mg/d是维持窦性心律的最佳剂量，其房性心律失常复发时间的中位数为60天（安慰剂组仅为5.3天），剂量增加并不增加疗效；随访6个月时，决奈达隆800mg组仍有35%患者维持窦性心律（安慰剂组仅10%）；因胃肠道不良反应提前停药的受试者在决奈达隆1600mg组和800mg组分别为22.6%和3.9%，而药物致QT间期延长者仅见于决奈达隆1600mg组，未观察到甲状腺、眼或肺毒性事件。

2007年，EURIDIS（the European Trial in Atrial Fibrillation or Flutter Patients Receiving Dronedarone for the Maintenance of Sinus Rhythm）和ANDONIS（the American-Australian-African Trial with Dronedarone in Atrial Fibrillation or Flutter Patients for the Mainte-nance of Sinus Rhythm）研究将上述结论进一步推广至除永久性房颤外的其他类型房颤和心房扑动（以下简称房扑）患者。这是同期进行的两个独立的多中心、双盲、随机对照试验，依人群分布可分别简称欧洲试验和非欧洲试验，总共1237例患者，分为决奈达隆组（400mg、每日2次）和安慰剂组。结果显示，两组心律失常复发时间中位数，在欧洲试验中分别为96天和41天（P=0.01），在非欧洲试验中分别为158天和59天（P=0.002）；两组心律失常复发患者的心室率，在欧洲试验中分别为（102.3±24.7）次/分和（117.5±29.1）次/分（P<0.001），在非欧洲试验中分别为（104.6±27.1）次/分和（116.6±31.9）次/分（P<0.001）。因此，决奈达隆不仅在维持窦性心律方面安全有效，而且可以降低心律失常复发时的心室率。

2008年，ERATO（the Efficacy and safety of dRonedArone for The cOntrol of ventricular rate during atrial fibrillation）试验将研究范围锁定为永久性房颤，旨在评估决奈达隆在标准治疗基础上，其控制心室率的有效性。174例永久性房颤患者随机服用决奈达隆（400mg、每日2次，n=85）或安慰剂（n=89）治疗。结果显示，与安慰剂相比，在服药14天时，决奈达隆组24小时平均心室率降低11.7次/分（P<0.0001），并持续整6个月的试验；同时，决奈达隆组最大运动心率平均降低24.5次/分（P<0.0001），不伴运动耐量下降。因此，决奈达隆能够改善永久性房颤患者的心室率控制。

（二）在与胺碘酮的较量中忧喜参半

2010年，DIONYSOS[Randomized，Double-Blind Trial to Evaluate the Efficacy and Safety of Dronedarone（400mg bid）Versus Amiodarone（600mg qd for 28 days，then 200mg qd Thereafter）for at Least6 months for the Maintenance of Sinus Rhythm in Patientswith AF]试验是比较胺碘酮和决奈达隆治疗持续性房颤患者有效性和安全性的研究，共纳入504例未曾应用胺碘酮的患者，随机分为决奈达隆组（400mg、每日2次，n=249）和胺碘酮组（600mg、每日1次×28天，后200mg、每日1次，n=255）。主要复合终点是房颤复发或早期研究中止，主要安全终点是出现甲状腺、肝、肺、神经、皮肤、眼或胃肠道不良事件或不良事件致早期停药。结果显示，药物治疗时间中位数是7个月，随访12个月，决奈达隆组和胺碘酮组主要复合终点分别是75.1%和58.8%（P<0.0001），其中房颤复发率在两组中分别为63.5%和42.0%，早期停药在决奈达隆组倾向于更少（分别为10.4%和13.3%）；两组主要安全终点分别为39.3%和44.5%（P=0.129），其中决奈达隆组甲状腺、神经、皮肤和眼部事件更少。因此，决奈达隆在降低房颤复发方面并不如胺碘酮有效，但其安全性更好，特别在甲状腺和神经毒性事件方面更具优势。

（三）在改善预后研究登峰后“铩羽而归”

Ⅲ类抗心律失常药具有多通道阻断和β受体阻断作用，故在理论上可以减少心衰患者发生恶性室性心律失常的概率，并进一步降低心脏性猝死的概率。早期的EMIAT（European Myocardial Infarct Amiodarone Trial Investigators，EMIAT）研究将胺碘酮用于心肌梗死后的心功能不全患者，结果全因死亡率并未降低，而心律失常死亡率却下降了35%。与EMIAT研究相比，ANDR-OMEDA（the Antiarrhythmic Trial with Dronedarone in Moderate to Severe CHF Evaluating Morbidity Decrease）研究将决奈达隆用于新发或未完全控制的不稳定型心衰患者（NYHAⅢ～Ⅳ级），预期随访2年；结果在首位患者入组7个月后，该研究便因决奈达隆组死亡率明显高于安慰剂组而提前终止。

在对重度和不稳定型心衰患者的探索折戟之后，ATHENA（A Placebo-Controlled，Double-Blind，Parallel Arm Trial to Assess the Efficacy of Dronedarone 400 mg bid for the Prevention of Cardiovascular Hospitalization or Death from Any Cause in Patientswith Atrial Fibrillation/Atrial Flutter）试验将决奈达隆预后改善作用的研究人群限定在NYHAⅣ级之外的房颤和房扑患者，并最终得出了具有划时代意义的结论。该研究的入选标准为年龄≥70岁且至少合并下列一项危险因素：两种以上降压药物控制的高血压、糖尿病、既往脑卒中或短暂性脑缺血发作、体循环栓塞、左房内径≥50mm或LVEF≤40%（后因死亡人数小于预期而修正标准，加入年龄≥75岁合并/不合并危险因素的人群）。研究分为决奈达隆组（400mg、每天2次）和安慰剂组，主要终点事件为首次因心血管病住院或全因死亡。2009年2月研究结果公布，总共4628例阵发性或持续性房颤或房扑患者，其中心衰者共计979人（21.2%）：NYHAⅡ级者779人（17.1%），NYHAⅢ级者200人（4.4%）；具备LVEF测量值者4544人，其中LVEF<35%者179人（3.9%），LVEF<45%者540人（11.9%）。在平均随访（21±5）个月后，决奈达隆组和安慰剂组主要终点发生率分别为31.9%和39.4%（风险比为0.76，P<0.001）；全因死亡率分别为5.0%和6.0%（风险比为0.84，P=0.18）；心血管死亡率分别为2.7%和3.9%（风险比为0.71，P=0.03），主要原因是决奈达隆降低了心律失常死亡率。在安全性方面，与安慰剂相比，决奈达隆组心动过缓、QT间期延长、恶心、腹泻、皮疹和血清肌酐升高的发生率较高；但两组甲状腺和肺相关不良事件的发生率无差异。至此，决奈达隆成为第一个经临床研究证实能够改善心血管终点事件的抗心律失常药，但同时也必须清醒地认清其适用范围，即排除了NYHAⅣ级和永久性房颤患者。

在ATHENA研究的基础之上，PALLAS（permanent atrial fibrillation outcome study using dronedarone on top of standard therapy）试验进一步在高危永久性房颤患者中探索决奈达隆的预后改善作用——即将研究患者标准限定为年龄≥65岁，且合并下列至少一项危险因素：冠心病、既往脑卒中或短暂性脑缺血发作、症状性心衰（NYHAⅡ～Ⅲ级症状，且早年曾因心衰入院）、LVEF≤40%、外周动脉疾病或年龄≥75岁并同时合并高血压和糖尿病；同时将主要复合终点设定为脑卒中、心肌梗死、体循环栓塞或心血管死亡。研究计划入选10 800例患者，但在入选3236例患者后，因安全原因而于2011年被迫提前中止。结果显示，研究终止前入选患者中LVEF≤40%者占20.7%，决奈达隆组和安慰剂组分别有43人和19人达到主要联合终点（风险比为2.29，P=0.002）；心血管原因死亡者分别为21人和10人（风险比为2.11，P=0.046），其中心律失常死亡者分别为13人和4人（风险比为3.26，P=0.03）；卒中者分别为23人和10人（风险比为2.32，P=0.02）；因心衰入院者分别为43人和24人（风险比为1.81，P=0.02）。因此，决奈达隆并不适用于伴有主要心血管危险因素的高危永久性房颤患者，其可增加心衰、脑卒中和心血管死亡风险。

三、指南对决奈达隆的评价

随着临床试验的延伸，决奈达隆的适应证也在不断调整（表3）：前期安慰剂对照试验使决奈达隆相继于2009年7月和12月在美国和欧洲上市；ANDROMEDA研究使决奈达隆禁用于NYHAⅣ级或不稳定的NYHAⅡ～Ⅲ级患者；ATHENA试验使改善预后成为适应证，但适用人群限定于伴有血栓栓塞危险因素的阵发性或持续性房颤/房扑患者，且主要是用于降低房颤住院率；而PALLAS试验又将决奈达隆排除在永久性房颤的大门之外，因为它可能增加脑卒中、心血管死亡和住院率的联合终点。在2014年美国房颤指南中，决奈达隆的适应证最终被限定于无心衰的非永久性房颤患者的节律和心室率控制。

四、精准医疗时代的新探索

（一）房颤合并冠心病

房颤合并冠心病患者在选用抗心律失常药物时应警惕发生药物相关的致命性心律失常的风险。为评估在阵发或持续性房颤合并冠心病患者中决奈达隆应用的安全性和心血管预后，研究人员对ATHENA试验进行了事后分析，将1405例合并冠心病的亚组患者随机分为决奈达隆组（400mg、每日2次，n=668）和安慰剂组（n=737），继续随访2.5年，主要终点事件为首次因心血管疾病住院或全因死亡。结果显示，决奈达隆组和安慰剂组主要终点事件的发生率分别为38%和47%（P=0.0002），两组急性冠脉综合征患者的例数分别为42例（6.30%）和67例（9.10%，P=0.04）。由此可见，决奈达隆在合并冠心病的房颤患者中同样可以发挥其心血管保护作用，不过也同样受限于ATHENA的入选标准。

（二）与雷诺嗪联合治疗阵发性房颤

房颤机制涉及心房多种离子通道和受体的变化，而让单一药物即阻滞多种通道又兼顾安全性则是难以实现，于是人们便开始探索多药联合策略。HARMONY（Combined Ranolazine and Dronedarone in the Management of Paroxysmal Atrial Fibrillation：Mechanistic and Therapeutic Synergism）研究正是在这样的背景下应运而生的，旨在探索雷诺嗪联合决奈达隆治疗阵发性房颤的疗效。这两种药物在钠通道阻滞方面具有协同效应，而低剂量决奈达隆不会阻滞钙通道，进而降低了负性肌力效应。该研究共纳入134例阵发性房颤患者，且均有指征植入双腔起搏器，从而能持续评估房颤负荷。试验分组情况如下：安慰剂组、雷诺嗪组（750mg、每日2次）、决奈达隆组（225mg、每日2次）、雷诺嗪（750mg、每日2次）联合决奈达隆（150mg、每日2次）及雷诺嗪（750mg、每日2次）联合决奈达隆（225mg、每日2次）。治疗12周，结果安慰剂组、雷诺嗪组和决奈达隆组房颤负荷均无明显下降；而与安慰剂相比，上述2个联合治疗组的房颤负荷却分别下降了43%和59%（P值分别为0.072和0.008），且患者均能较好耐受。由此可见，雷诺嗪联合低剂量决奈达隆可安全有效地减少房颤负荷。

为了解释上述现象，Hartmann等利用人类心房肌细胞进行膜片钳研究，发现联合用药（雷诺嗪5μmol/L，决奈达隆0.3μmol/L）能更有效地抑制各种膜电流，特别是Na+和K+电流；同时能有效延长心房动作电位时程（action potential duration，APD），且能使房颤节律下已经缩短的APD得到最大限度地恢复；更有趣的是，决奈达隆本身并不引起房颤心肌细胞静息电位超极化，但它却可协助雷诺嗪引起细胞膜进一步超极化。此外，共聚焦显微镜还发现联合用药可有效抑制舒张期肌浆网Ca2+外流，进一步证实了人们最初构想的联合用药策略，为房颤、决奈达隆（或与雷诺嗪合用）开辟出一条崭新的探索之路。

五、路在脚下

决奈达隆作为胺碘酮的类似物出现，其疗效略逊色于胺碘酮，但是不良反应小于胺碘酮；在严格筛选的临床试验中，由于其改善了房颤患者的预后而备受期待，又因增加重度心衰和永久性房颤患者的死亡率而又处于“山穷水复疑无路”的境地。尽管如此，目前，指南仍推荐决奈达隆可以用于阵发性和持续性房颤或房扑患者维持窦性节律（尤其是门诊患者），推荐用量为400mg、每日2次（见表3）；不能用于NYHAⅢ～Ⅳ级心衰或此前4周内有失代偿性心衰的房颤患者及永久性房颤患者；应用决奈达隆期间应关注心率、QT间期和肝功能。作为一种新药，决奈达隆要经历临床实践验证的路还很长，在现代循证医学和精准医疗时代，更多更新的基础和临床数据将会为其开辟更多更细化的用武之地，由此可见，决奈达隆所经历的兴衰之路迎来了“柳暗花明又一村”。

（李洪仕　万征）

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