21　以GABA_A受体为靶点的麻醉及镇静药应用与发展

在中枢神经系统（Central Nervous System，CNS）中，GABA受体以两种形式存在：GABA_A受体（γ-aminobutyric acid Receptors，GABA_AR_S）和GABA_β受体（γ-hydroxybutyric acid Receptors，GABA_BR_S）。GABA_AR_S是五次跨膜的配体门控通道的半胱氨酸环家族，在大脑调节记忆、意识及睡眠中具有一定的作用。GABA_AR有许多亚基，它们决定受体的亲和力，传导性和其他性质。在人类中主要有6个α亚基、3个β亚基、3个γ亚基及δ、ε、π、θ等15个亚基。

GABA_AR_S参与调控全身麻醉：催眠、抑制脊髓反射和遗忘效应。不同的全身麻醉药和镇静药与GABA_AR相结合，增强GABA_AR介导的抑制作用。GABA受体激动剂与GABA_AR不同的亚基结合而发挥麻醉与镇静作用，例如苯二氮䓬类药物与GABA_AR_Sα1受体结合而发挥镇静作用，与GABA_AR_Sα2受体结合而发挥抗焦虑作用。GABA_BR_S主要参与酒精与疼痛所引起的行为动作，在麻醉与镇静中无明确作用，巴氯芬就是一种选择性GABA_BR激动剂。然而，目前临床应用的GABA_AR激动剂有许多不足。本文主要在总结GABA_AR相关的麻醉镇静药基础上，重点关注近年来新型GABA_AR激动剂的研究进展。

一、目前用于麻醉和镇静的GABA受体激动剂

丙泊酚自1977年引入麻醉后，已成为运用最广的麻醉诱导剂及静脉镇静药。丙泊酚是一种二烷基苯酚，可直接激活GABA_AR_S。GABA_AR的α、β和γ亚单位都对丙泊酚敏感。目前已证明，丙泊酚对β1受体的敏感性较β2和β3受体的敏感性差。

丙泊酚具有理想镇静药物的一些特征，包括起效迅速以及残留镇静少等优点。丙泊酚还具有一定的器官保护作用。例如，丙泊酚的抗氧化特性可为进行冠脉旁路移植术的患者提供一定的心脏保护作用；丙泊酚可以降低脑血流量（CBF）并可剂量依赖性地降低脑代谢率，对脑损伤或脑肿瘤患者的脑保护具有一定益处。

然而，丙泊酚的使用也有一些缺点。高达30%的患者静脉注射丙泊酚时会出现丙泊酚相关注射痛。作为镇静药，丙泊酚具有“治疗窗狭窄”的特点，可能导致从镇静到全身麻醉状态的突然过渡，不利于非专业人士的应用。丙泊酚降低中枢化学感受器对高碳酸血症的敏感性，给药后可能会产生剂量依赖性的呼吸抑制；另外，丙泊酚还会引起剂量相关的心血管抑制，交感神经张力降低，血管阻力降低随后出现低血压。丙泊酚输注综合征是一种常见于儿童大剂量（大于4mg/（kg·h））输注丙泊酚后引起以心衰、横纹肌溶解、肝功能衰竭和代谢性酸中毒为特征的疾病，可能是由丙泊酚引起的线粒体呼吸链抑制或线粒体脂肪酸代谢受损所致。丙泊酚药液含脂质乳剂，是微生物的理想增殖环境，易导致细菌污染。

硫喷妥钠（Thiopental）是一种硫代巴比妥酸盐，是曾经常用的巴比妥类麻醉药物。就作用部位而言，有证据表明巴比妥类药物对GABA_AR的作用比其他麻醉药更为复杂。过去认为巴比妥类药物作用部位在GABA_AR的β亚基内，但现在认为GABA_ARα6和δ亚基可能也发挥作用。

硫喷妥钠的使用有许多缺点。硫喷妥钠可诱导肝酶而改变药物的代谢，它的活性代谢产物戊巴比妥可以累积于肾引起肾衰竭。静脉注射硫喷妥钠会引起剧烈疼痛，并可能导致继发内皮损伤和炎症反应，严重者甚至发生远端坏疽。

依托咪酯于1964年首次合成，1972年在临床麻醉中首次应用。依托咪酯最初作为抗真菌剂开发，但在最初的动物实验中观察到依托咪酯有强效的催眠作用。依托咪酯是一种咪唑类的静脉催眠药，其通过增强GABA_AR的活性使其迅速诱导全身麻醉。相较其他麻醉药物，它对GABA_AR的亚基具有高度的选择性。依托咪酯可激活GABA_AR中β2和β3亚基，但对β1亚基敏感性较低。依托咪酯的亲和力因γ亚基的存在而增强，而与α亚基的亲和力则较弱。

依托咪酯相对于其他诱导剂的主要优点是，即使在心血管疾病中也能保持血流动力学的稳定。依托咪酯不抑制交感神经张力及心肌功能，被认为是心脏受损或低血容量患者麻醉诱导的理想药物。依托咪酯使用的主要缺陷是会造成肾上腺皮质功能抑制^[12]。据报道，接受依托咪酯镇静的重症监护患者死亡率增加，因此，目前关于依托咪酯在脓毒症患者中应用仍存在一定的争议。

1956年氟烷应用于临床是现代吸入性麻醉药发展的重要里程碑。氟烷是第一个获得广泛认可的氟化麻醉药。随着氟烷的发展，研究者开发出较新的挥发性制剂（恩氟烷、异氟烷、七氟烷以及地氟烷）。它们结构虽然相似，但药效及药代动力学、油气系数及血气分配系数均不尽相同。恩氟烷与异氟烷是同分异构体，恩氟烷在20世纪70年代被广泛用于临床，现在已被淘汰，而异氟烷在临床中仍被广泛应用。1990年，临床首次应用七氟烷，目前在麻醉诱导和维持中比较普及。

吸入麻醉药的麻醉作用主要由GABA_AR的α1亚基介导。异氟烷、地氟烷和七氟烷均能增强GABA_AR对内源性GABA的反应，并延长GABA介导的突触抑制的持续时间。当吸入麻醉药达到临界浓度时，在不存在GABA的情况下直接激活GABA_AR，进而打开氯离子通道介导突触抑制。

所有吸入性麻醉药均可降低心肌钙离子通道开放，导致浓度依赖性心肌抑制。血管舒张使全身血管阻力降低也是吸入性药物的特征性作用。大多数吸入性麻醉药都可引起剂量依赖性地呼吸抑制，同时可能导致恶性高热。吸入麻醉药引起的肝毒性是在19世纪氯仿麻醉中被发现。此后，吸入麻醉药特别是使用氟烷时所具有的肝毒性被广泛认知，这是由于代谢产物在肝脏积累所致。早期的吸入麻醉药有一定的肾毒性，但目前临床使用的药物尚未见相关报道。

苯二氮䓬类（BZDs）是一类精神药物，其核心化学结构是苯环和二氮杂环的融合。1960年第一次使用此类药物氯氮䓬，此后这一类药物被进一步发现包括短效（咪达唑仑）、中效（地西泮）和长效（劳拉西泮）BZDs。BZDs在临床上有多种适应证，如治疗焦虑、失眠、肌肉松弛，减轻中枢神经系统病变引起的痉挛和癫痫。

BZD结合位点位于GABA_AR的α和γ亚基交叉处。α亚基1、2、3、5型对BZD具有高亲和力，而α亚基4、6对BZD不具有亲和力。BZD在α与γ亚基结合处结合引起GABA_AR构象改变，增强其与GABA结合。BZD受体根据亚型和相关临床效应进行分类。含有α1亚基的BZ1受体高度集中在皮质、丘脑和小脑，主要发挥镇静和遗忘效应。另外，地西泮的抗惊厥作用也是通过BZ1受体的α1亚基实现；BZ2受体含有α2亚型，主要集中于边缘系统、运动神经元和脊髓背角等区域，有抗焦虑和松弛肌肉的作用。咪达唑仑是所有传统BZD中半衰期最短的药物，常用于手术镇静。但是，咪达唑仑用于手术镇静有两个缺点：①在术后没有持续镇痛作用；②咪达唑仑的半衰期为1.8～6.4小时，连续应用会导致活性成分积累且可产生具有镇静作用的代谢产物α-羟基咪达唑仑，导致镇静时间延长。

BDZs的神经学效应呈剂量依赖性，从低剂量开始具有抗焦虑作用，随着剂量增加出现镇静、遗忘，最终诱导麻醉。从镇静到麻醉的转变是不可预测的，所有BDZs在使用的过程中可能发生深度镇静及呼吸抑制，也有可能剂量太低而不能诱导麻醉效应。有研究表明，与丙泊酚和七氟烷相比，咪达唑仑深度麻醉的电生理监测并不可靠，仅使用BZD诱导麻醉需要较大的剂量，可导致长时间镇静残余。由于这些因素的存在，BZD可在麻醉诱导期间作催眠辅助药，但通常不用作专门的麻醉诱导药。

二、新的GABA受体激动剂

理想的麻醉药应具有以下性质：使用方便，起效迅速，中断麻醉后快速恢复，无镇静残余。

近年来，科学界一直致力于寻找这种理想的麻醉药物。在了解已知药物的药理学特性后，研究者开发出与母体化合物类似的新药。“柔和药物学”是描述这些药物的药理学特性的术语，是指在达到期望治疗效果后迅速代谢为无活性的代谢产物^[21，22]。柔和的GABA_AR激动剂是较新的药物，可以更好地调控麻醉状态，所以是接近理想的镇静药和麻醉药。

丙泊酚作为镇静药的缺点包括注射疼痛和治疗窗狭窄。近年来研究者开发出了几种丙泊酚的水溶性类似物，寻找可能避开这些缺点的替代物。磷丙泊酚是丙泊酚的水溶性前体药物，可能是潜在替代物之一。磷丙泊酚的丙泊酚与带电荷的磷酸基团连接，使分子内带负电荷并产生极性，从而具有水溶性。磷丙泊酚的作用机制与丙泊酚相同，磷丙泊酚由静脉注射后由内皮细胞中的碱性磷酸酶转换为丙泊酚，然后通过血-脑屏障与GABA_AR中α1、β2、γ3亚基结合从而抑制神经元活动。1mg磷丙泊酚代谢后产生0.54mg丙泊酚。

与丙泊酚相比，磷丙泊酚有许多优点。由于是水溶性制剂，注射痛的发生率及严重程度均会减轻。与丙泊酚乳剂相比，磷丙泊酚的制剂改变可减少细菌生长，减少污染几率。在静脉注射磷丙泊酚后，经过一定时间后转化为丙泊酚，磷丙泊酚诱导镇静通常较慢，但持续时间较丙泊酚更长。这比较适用于门诊或日间手术，单个负荷剂量可维持整个手术过程。磷丙泊酚的其他作用包括维持机械通气、ICU患者的镇静和维持冠状动脉搭桥手术的麻醉。使用磷丙泊酚时必须考虑临床效应的延迟，避免过多注射导致比预期更深的镇静作用。

磷丙泊酚通过内皮碱性磷酸酶代谢生成丙泊酚、磷酸盐和甲醛。丙泊酚被肝脏代谢为各种不活泼的硫酸盐和葡萄糖醛酸盐。醛脱氢酶将甲醛转化为甲酸酯，由四氢叶酸催化将其进一步氧化成二氧化碳和水。甲酸盐是磷丙泊酚的最终代谢产物。甲酸盐的累积具有一定毒性作用，包括代谢性酸中毒和视网膜毒性，严重时可能导致失明。

使用磷丙泊酚最常见不良反应是感觉异常，包括会阴不适或烧灼感（发生率50%～70%）和瘙痒（发生率16%～20%）。感觉异常和瘙痒是轻度且具有自限性的，持续1～2分钟。由于磷丙泊酚代谢产生丙泊酚，可发生呼吸抑制和低氧血症（发生率4%），患者选择适当体位和吸氧可降低这些不良反应的发生。

依托咪酯抑制肾上腺皮质功能掩盖了其血流动力学稳定的优点。目前，依托咪酯类似物正在研究中，目的是开发具有类似依托咪酯血流动力学稳定性的快速代谢催眠药，但没有母体化合物的肾上腺皮质抑制特征。

甲氧基羰基依托咪酯（MOC-依托咪酯）是第一个开发的依托咪酯类似物，是一种迅速代谢和超短效的依托咪酯类似物。有研究发现，在大鼠给药后不会出现长时间的肾上腺皮质功能抑制。与依托咪酯类似，MOC-依托咪酯有效增强GABA_AR功能并在给药后在大鼠中产生短暂的翻正反射消失。MOC-依托咪酯含有酯部分，可被酯酶迅速水解形成羧酸代谢物，在肾衰竭的患者中这种羧酸代谢产物易产生累积。

环丙基甲氧羰基依托咪酯（Cyclopropyl Methoxycarbonyl Metomidate，CPMM，现为ABP-700）是第二代依托咪酯类似物，其是在MOC-依托咪酯初始动物研究之后开发的，目的是解决MOC-依托咪酯在肾衰竭患者中羧酸代谢产物累积的问题。大鼠中的研究显示，ABP-700具有比MOC-依托咪酯更好的效力和更长的半衰期。与MOC-依托咪酯不同，ABP-700代谢产物不易累积，长时间输注并不引起半衰期的改变，ABP-700的羧酸代谢物也不会在CNS累积。有研究发现使用ABP-700后的镇静恢复比丙泊酚使用后更快且可控制。对ABP-700的初步Ⅰ期研究表明，ABP-700单次推注0.25mg/kg和0.35mg/kg的剂量可提供最佳的临床效果，而在使用剂量高达1.0mg/kg时仍是安全且耐受良好的。

卡铂芬酯是另一种依托咪酯的类似物。它有一个吡咯环代替依托咪酯的咪唑环，它负责抑制依托咪酯与11b-羟化酶结合。卡铂芬酯对11b-羟化酶具有低亲和力，肾上腺皮质功能抑制作用不明显。卡铂芬酯保留了依托咪酯的GABA_AR激动剂功能，具有镇静和心血管保护作用。与MOC-依托咪酯类似，卡铂芬酯的酯部分可以被酯酶水解形成相同羧酸代谢物。这种羧酸代谢产物易在肾功能损害的患者中累积。

雷米马唑仑是一种基于酯的BDZ衍生物，具有其母体化合物咪达唑仑和瑞芬太尼的特征。通过结合羧酸酯键实现瑞芬太尼的药代动力学特性，在体内可通过组织酯酶快速水解成无活性的羧酸代谢物。雷米马唑仑与GABA_AR上的BZD结合位点结合，以增强GABA的作用。

相对于BZDs，雷米马唑仑具有理想镇静药的诸多特性，特别是在手术室外的手术。Ⅰ期试验显示，与咪达唑仑相比，雷米马唑仑具有快速起效和快速恢复的特点。雷米马唑仑的药效可被氟马西尼完全逆转。在随机接受雷米马唑仑或咪达唑仑作为上消化道内镜检查镇静药的患者的Ⅱ期临床试验中，给予雷米马唑仑镇静时间较长，并且与咪达唑仑相比，手术成功率更高。已有许多Ⅲ期临床试验的重点在研究使用雷米马唑仑作为结肠镜检查和支气管镜检查患者的镇静药。

雷米马唑仑的优点是可提供剂量依赖性镇静，催眠效应的快速恢复和输注后残余量较少。随着Ⅲ期临床试验的开展，雷米马唑仑在未来的作用前景可能非常宽广。

阿法沙龙是黄体酮及其代谢产物3α-羟基-5α-孕烷-20-酮（别孕烯醇酮）的神经类固醇类似物。阿法沙龙是GABA_AR的激动剂，具有镇静、麻醉、抗惊厥和神经保护作用。该药具有起效快、恢复快和较安全的特点，但伴有轻度心血管和呼吸抑制^[33]。

最近，阿法沙龙已经被配制在7-磺丁基醚β-环糊精（SBECD）中，该化合物是低过敏性的赋形剂，并且可用疏水性药物溶解后用于静脉注射。Ⅰ期试验比较了阿法沙龙与丙泊酚的有效性和安全性，结论是该新型水性制剂具有与其前身类似的药效，以及与丙泊酚相似的镇静作用，且认知功能恢复更迅速。这种新化合物具有与丙泊酚相同的快速起效与快速恢复的优点，但并不会导致类似丙泊酚所产生的注射痛、心肺抑制和溶剂易污染的缺点。

三、展望

GABA_AR激动剂在麻醉和镇静中具有非常重要的作用，现有的GABA_AR激动剂在麻醉和镇静的作用已明确。丙泊酚已成为最受欢迎的麻醉诱导药，并成为一种流行的镇静药。将有关现有GABA_AR激动剂药理学的知识纳入正在进行的药物开发中，开始基于母体化合物对新型GABA_AR激动剂的开发，而且雷米马唑仑、阿法沙龙等药物已经进行临床试验。尽管这些药物中的许多药物仍处于研发或试验阶段，但这些新型药物可能具有接近理想镇静药物的许多特征，并且可能在未来麻醉和镇静中发挥越来越大的作用。

参考文献

1.Nutt D. GABAA receptors：subtypes，regional distribution，and function. Journal of clinical sleep medicine：JCSM：official publication of the American Academy of Sleep Medicine，2006，2（2）：7-11.

2.Kasaragod VB，Schindelin H. Structure-Function Relationships of Glycine and GABAA Receptors and Their Interplay With the Scaffolding Protein Gephyrin. Frontiers in molecular neuroscience，2018，11：317.

3.Low K，Crestani F，Keist R，et al. Molecular and neuronal substrate for the selective attenuation of anxiety. Science，2000，290：131-134.

4.Dimitrijevic N，Dzitoyeva S，Satta R，et al. Drosophila GABA（B）receptors are involved in behavioral effects of gamma-hydroxybutyric acid（GHB）．European journal of pharmacology，2005，519：246-252.

5.Lam DW，Reynolds JN. Modulatory and direct effects of propofol on recombinant GABAA receptors expressed in xenopus oocytes：influence of alpha- and gamma2-subunits. Brain research，1998，784：179-187.

6.Ansley DM，Raedschelders K，Choi PT，et al. Propofol cardioprotection for on-pump aortocoronary bypass surgery in patients with type 2 diabetes mellitus（PRO-TECT II）：a phase 2 randomized-controlled trial. Canadian journal of anaesthesia /Journal canadien d\’anesthesie，2016，63：442-453.

7.Fischer MJ，Leffler A，Niedermirtl F，et al. The general anesthetic propofol excites nociceptors by activating TRPV1 and TRPA1 rather than GABAA receptors. The Journal of biological chemistry，2010，285：34781-34792.

8.Wong JM. Propofol infusion syndrome. American journal of therapeutics，2010，17：487-491.

9.Suddock JT，Cain MD. Barbiturate Toxicity. StatPearls. Treasure Island（FL），2018.

10.Cordato DJ，Herkes GK，Mather LE，et al. Prolonged thiopentone infusion for neurosurgical emergencies：usefulness of therapeutic drug monitoring. Anaesthesia and intensive care，2001，29：339-348.

11.Uchida I，Kamatchi G，Burt D，et al. Etomidate potentiation of GABAA receptor gated current depends on the subunit composition. Neuroscience letters，1995，185：203-206.

12.Hulsman N，Hollmann MW，Preckel B. Newer propofol，ketamine，and etomidate derivatives and delivery systems relevant to anesthesia practice. Best practice & research Clinical anaesthesiology，2018，32：213-221.

13.Devlin RJ，Kalil D. Etomidate as an Induction Agent in Sepsis. Critical care nursing clinics of North America，2018，30：e1-e9.

14.Bovill JG. Inhalation anaesthesia：from diethyl ether to xenon. Handbook of experimental pharmacology，2008：121-142.

15.Garcia PS，Kolesky SE，Jenkins A. General anesthetic actions on GABA（A）receptors. Current neuropharmacology，2010，8：2-9.

16.Rosenberg H，Pollock N，Schiemann A，et al. Malignant hyperthermia：a review. Orphanet journal of rare diseases，2015，10：93.

17.Olkkola KT，Ahonen J. Midazolam and other benzodiazepines. Handbook of experimental pharmacology，2008：335-360.

18.Kaufmann WA，Humpel C，Alheid GF，et al. Compartmentation of alpha 1 and alpha 2 GABA（A）receptor subunits within rat extended amygdala：implications for benzodiazepine action. Brain research，2003，964：91-99.

19.Johnson KB. New horizons in sedative hypnotic drug development：fast，clean，and soft. Anesthesia and analgesia，2012，115：220-222.

20.Ng BJ，Le Couteur DG，Hilmer SN. Deprescribing Benzodiazepines in Older Patients：Impact of Interventions Targeting Physicians，Pharmacists，and Patients. Drugs &aging，2018，35：493-521.

21.Dinis-Oliveira RJ. Metabolic Profiles of Propofol and Fospropofol：Clinical and Forensic Interpretative Aspects. BioMed research international，2018，2018：6852857.

22.Struys MM，Fechner J，Schuttler J，et al. Erroneously published fospropofol pharmacokinetic-pharmacodynamic data and retraction of the affected publications. Anesthesiology，2010，112：1056-1057.

23.Shin DJ，Germann AL，Covey DF，et al. Analysis of GABAA receptor activation by combinations of agonists acting at the same or distinct binding sites. Molecular pharmacology，2018.

24.Cohen LB，Cattau E，Goetsch A，et al. A randomized，double-blind，phase 3 study of fospropofol disodium for sedation during colonoscopy. Journal of clinical gastroenterology，2010，44：345-353.

25.Sear JW. Challenges of bringing a new sedative to market!Current opinion in anaesthesiology，2018，31：423-430.

26.Cotten JF，Le Ge R，Banacos N，et al. Closed-loop continuous infusions of etomidate and etomidate analogs in rats：a comparative study of dosing and the impact on adrenocortical function. Anesthesiology，2011，115：764-773.

27.Ge RL，Pejo E，Haburcak M，et al. Pharmacological studies of methoxycarbonyl etomidate’s carboxylic acid metabolite. Anesthesia and analgesia，2012，115：305-308.

28.Pejo E，Liu J，Lin X，et al. Distinct Hypnotic Recoveries After Infusions of Methoxycarbonyl Etomidate and Cyclopropyl Methoxycarbonyl Metomidate：The Role of the Metabolite. Anesthesia and analgesia，2016，122：1008-1014.

29.Valk BI，Absalom AR，Meyer P，et al. Safety and clinical effect of i.v. infusion of cyclopropyl-methoxycarbonyl etomidate（ABP-700），a soft analogue of etomidate，in healthy subjects. British journal of anaesthesia，2018，120：1401-1411.

30.Pejo E，Cotten JF，Kelly EW，et al. In vivo and in vitro pharmacological studies of methoxycarbonyl-carboetomidate. Anesthesia and analgesia，2012，115：297-304.

31.Cornett EM，Novitch MB，Brunk AJ，et al. New benzodiazepines for sedation. Best practice & research Clinical anaesthesiology，2018，32：149-164.

32.Borkett KM，Riff DS，Schwartz HI，et al. A Phase IIa，randomized，double-blind study of remimazolam（CNS 7056）versus midazolam for sedation in upper gastrointestinal endoscopy. Anesthesia and analgesia，2015，120：771-780.

33.Goodchild CS，Serrao JM，Kolosov A，et al. Alphaxalone Reformulated：A Water-Soluble Intravenous Anesthetic Preparation in Sulfobutyl-Ether-beta-Cyclodextrin. Anesthesia and analgesia，2015，120：1025-1031.

34.Ziemba AM，Szabo A，Pierce DW，et al. Alphaxalone Binds in Inner Transmembrane beta +-alpha- Interfaces of alpha1beta3gamma2 gamma-Aminobutyric Acid Type A Receptors. Anesthesiology，2018，128：338-351.

35.Monagle J，Siu L，Worrell J，et al. A Phase 1c Trial Comparing the Efficacy and Safety of a New Aqueous Formulation of Alphaxalone with Propofol. Anesthesia and analgesia，2015，121：914-924.

36.Whitehead MC，Vanetten CL，Jacob ME，et al. Microbial integrity of preservative-free alfaxalone in a multiple-use system for two storage conditions and three handling techniques. American journal of veterinary research，2018，79：704-710.