22　阿片类药物与肿瘤复发和转移

2018年最新的全球肿瘤统计结果显示，全球估计有1819万癌症新增病例以及960万癌症死亡病例；我国每天约有1万人确诊癌症，相当于平均每分钟就有7人确诊癌症。癌症的治疗包括手术切除、化疗、放射、免疫疗法和各种药物治疗，手术仍是大部分恶性肿瘤的首选治疗方案，而术后转移和复发则严重影响了患者的远期生存率。研究认为，围术期麻醉与镇痛管理对肿瘤细胞的侵袭和转移产生影响。

阿片类药物是临床常用的麻醉性镇痛药，目前广泛应用于恶性肿瘤患者的麻醉及围术期疼痛治疗。研究发现，阿片类药物除镇痛作用外，还对肿瘤细胞的侵袭和转移产生影响。本文回顾了阿片类药物与肿瘤术后复发和转移的关系研究现状。

一、恶性肿瘤转移的机制

恶性肿瘤的转移和复发是一个极其复杂的过程。患者出现复发和转移主要是由于肿瘤血管生成及机体免疫功能受到抑制导致肿瘤细胞逃逸人体的免疫防御。

肿瘤血管生成主要依靠从宿主和肿瘤细胞分泌的血管生成因子，如血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）、前列腺素E2等。随着原位肿瘤细胞的不断增殖，肿瘤组织开始建立自己的血管网。由于新生的血管内皮及基底膜有缺陷，肿瘤细胞易穿过基底膜屏障进入血液循环，以向远端扩散和转移。

NK细胞、细胞毒性T细胞以及树突状细胞介导的细胞免疫，在消除循环肿瘤细胞和预防转移形成中发挥关键作用。炎性反应会减轻免疫细胞的功能，引起嗜中性粒细胞募集，进一步促进肿瘤细胞的定位和生长。

二、阿片类药物与免疫系统

免疫系统在预防肿瘤的转移中起着重要作用，而手术引起的“应激反应”使细胞免疫受到抑制，进而可能影响肿瘤的侵袭能力和机体免疫的平衡。

阿片受体作为阿片类药物的作用受体，不仅表达于中枢和外周神经，也表达于神经内分泌细胞以及免疫细胞上。由于药物类型、作用对象以及暴露时间的不同，阿片类药物对免疫功能的影响不同。研究证实，吗啡和曲马多可以作用于人辅助性T淋巴细胞，且吗啡的作用强于曲马多。在动物模型中，吗啡可降低巨噬细胞Toll样受体的表达，而芬太尼则抑制NK细胞的功能。在人体中，芬太尼和舒芬太尼能上调T淋巴细胞，而且舒芬太尼的作用较强。芬太尼、美沙酮、β内啡肽能诱导T细胞产生IL-4，而吗啡和丁丙诺啡则会显著降低IL-4 mRNA及蛋白表达。

阿片类药物既可以直接作用于免疫细胞，也可间接调节免疫介质的释放来影响机体的免疫功能。IL-1、IL-4、IL-6及肿瘤坏死因子等炎性因子，可调节μ阿片受体（MOR）的过度表达。因此，阿片类药物不仅对非特异性免疫产生影响，也会对特异性免疫产生影响。

非特异性免疫包括巨噬细胞、中性粒细胞、肥大细胞、NK细胞和树突状细胞等。某些阿片类药物可能会引起这些细胞的损害。

有研究表明，吗啡可以减少巨噬细胞的数量，抑制巨噬细胞前体细胞和淋巴细胞的增殖能力，抑制其向肿瘤组织和炎症部位的募集。巨噬细胞表面μ阿片受体的激活，可导致细胞表面趋化因子受体，如CCR1、CCR2、CXCR1和CXCR2的磷酸化和脱敏。此外，吗啡还可以抑制巨噬细胞的吞噬能力，并抑制其通过释放一氧化氮和过氧化物介导的杀伤作用。吗啡对巨噬细胞的作用与剂量相关，低剂量及中等剂量可以破坏其吞噬能力，大剂量吗啡可通过Toll样受体9和p38 MAPK通路诱导巨噬细胞凋亡。给予20～140mg/kg的吗啡可抑制小鼠MIR837 mRNA的表达，减少巨噬细胞的数量，其具体机制不清，可能与Toll样受体通路可激活MIR837有关。此外，在小鼠模型中，治疗剂量的吗啡可抑制NF-κB的表达，导致细胞因子CXCL2及NF-κB依赖性基因转录减少，引起葡萄球菌肺炎。因此，应用阿片类药物的人群可能更易感染革兰阴性菌，但临床尚缺乏数据支持。近来研究发现，阿片类所致的免疫功能抑制可能与人外周血单核细胞有关。

与巨噬细胞相似，某些阿片类药物可以抑制中性粒细胞向炎症区域迁移。目前，阿片类药物对NK细胞的作用尚存在争议。研究表明，芬太尼可抑制TNF-α的产生，重复使用芬太尼对NK细胞的抑制作用也增加。吗啡可激活中枢神经系统的阿片受体，尤其是μ受体，进而使抑制NK细胞的作用。又有研究指出，吗啡可导致肠道屏障通透性增加，使病原体更易透过肠道屏障。其机制可能与肥大细胞有关。N-甲酰甲硫氨酰-亮氨酰-苯丙氨酸（FMLP）可增加肠腔内5-HT的释放，导致肠道通透性增加，其作用可被肥大细胞所抑制。吗啡抑制肥大细胞活性，引起FMLP所致的组胺及5-HT释放，肠道通透性增加。

树突状细胞能获得和产生外源性T细胞抗原，在非特异性免疫和特异性免疫系统中扮演重要角色。有研究发现，吗啡可通过小鼠树突状细胞抑制IL-23的产生，而减少外源性T细胞抗原。

T细胞是细胞免疫的主要细胞，B细胞主要介导体液免疫，它们通过神经内分泌机制或细胞因子调节其他淋巴细胞、单核细胞和自然杀伤细胞的活性。研究发现，长期使用阿片类药物不仅抑制非特异性免疫，也会减弱特异性免疫反应的作用。B细胞和T细胞表面均表达阿片受体，通过与阿片受体结合，吗啡可以影响T细胞功能，改变其表达的细胞因子，影响T细胞的分化并且抑制B细胞功能。

吗啡通过下调抗原呈递细胞和B细胞上的主要组织相容性复合体的表达，抑制T细胞活化和增殖。吗啡与T细胞表面μ受体结合后，促使T细胞向Th2亚型转化。μ受体激活后，促使T细胞内cAMP增加，激活p38 MAPK通路，导致环磷腺苷效应元件结合蛋白（CREB）磷酸化，进而激活T细胞特异性转录因子GATA3，使得T细胞向Th2亚型转化，促进IL-4，IL-5和IL-10的分泌，下调抗原递呈细胞及Th1细胞的活性，导致免疫抑制作用。

三、阿片类药物与肿瘤侵袭

阿片类药物是否直接引起肿瘤细胞的侵袭，目前尚存争议。有研究指出，吗啡与阿片受体结合，通过上调基质金属蛋白酶（MMP）的表达，增加乳腺癌与肺癌细胞的侵袭与转移；通过活化纤维蛋白原尿激酶增加结肠癌细胞的侵袭与转移。但有研究认为，吗啡可通过调节MMP的表达，减少结肠癌细胞的黏附、侵袭以及转移。另有研究认为，吗啡能刺激肿瘤细胞存活，加速细胞周期，刺激内皮细胞增殖及血管再生，并诱导肿瘤神经血管再生，加速肿瘤生成。

四、结语

恶性肿瘤的复发与转移取决于机体自身抗肿瘤能力和肿瘤细胞增殖侵袭能力之间的平衡，也取决于抗肿瘤转移和转移之间的平衡。围术期多种因素包括手术创伤、肿瘤组织病理分期、低体温、输血、麻醉等，是一个多因素参与的过程。因此，阿片类药物是否会对肿瘤患者的转归产生影响，尚待大量的研究加以证实。

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