持续/复发、转移性晚期分化型甲状腺癌的化疗及靶向治疗
一、概述
分化型甲状腺癌（Differentiated Thyroid Cancer，DTC）占甲状腺癌的90%以上，多数DTC患者经过三大经典治疗手段：手术、选择性放射性碘-131（131I）治疗、促甲状腺激素（TSH）抑制治疗后可获得治愈。但有30%的DTC患者即使经过甲状腺全切、131I治疗后仍有局部肿瘤残存或复发病灶（甲状腺床或颈部淋巴结）；有23%的患者会出现远处转移。这类持续/复发及转移性DTC患者的诊疗成为临床的难点和重点。2018年4月，中国临床肿瘤学会（CSCO）发布《持续/复发及转移性甲状腺癌诊疗指南》，指出部分转移性DTC患者仍可考虑行二次手术、131I治疗及TSH抑制治疗。当不符合上述治疗指征或者上述治疗手段无效时，则需要考虑系统性治疗，包括化疗及分子靶向治疗。
需要特别指出的是：DTC患者的疾病进展呈现较大异质性，即使进展为碘难治性DTC，其自然病程亦从几个月到几年各异。而化疗及分子靶向治疗一方面对于延长总生存的作用尚不明确；另一方面均有不同程度的副作用。因此，对于无症状、稳定或缓慢进展的复发转移性DTC患者，推荐策略为每3～6个月定期随访；只有当患者出现症状或短时间内快速进展时才考虑行系统性治疗。（快速进展尚无标准定义，有些专家建议将12～14个月中出现RECIST疾病进展定义为快速进展。）
二、化疗
1974年，FDA批准多柔比星用于治疗转移性甲状腺癌，但该药仅能使5%上皮细胞来源的甲状腺癌获得部分缓解。随机研究显示联合其他化疗药物虽然增加了肿瘤缓解率，但并没有改善生存。另有研究者使用吉西他滨联合奥沙利铂方案治疗RAIR-DTC，有效率达57%。但样本量较小，仍需进一步验证。
目前普遍认为，对于持续/复发、转移性DTC，化疗仅作为存在结构性病灶并经手术、131I及TSH抑制等治疗无效时的姑息或尝试治疗。
三、分子靶向治疗
近年来，甲状腺癌分子病理机制研究取得不断进展，以激酶抑制剂为代表的分子靶向治疗逐步在晚期甲状腺癌治疗中得到广泛的应用。与此同时，靶向药物引起的各种不良反应也越来越引起重视。
（一）分子靶向治疗药物
1.多靶点抑制剂
索拉非尼（Sorafenib）是一种口服多靶点、多激酶抑制剂，既可以通过介导Raf/MEK/ERK介导的细胞信号通路而直接抑制肿瘤细胞增殖，又可通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）和血小板源性生长因子受体（PDGFR）而阻断肿瘤新生血管的生成、切断肿瘤细胞的营养供应，从而间接抑制肿瘤细胞的生长。一项纳入417例患者的全球多中心随机对照Ⅲ期临床试验证明：与安慰剂相比，索拉非尼将碘难治性分化型甲状腺癌患者的无进展生存期（PFS）延长了5个月，疾病进展风险下降41%（10.8个月vs 5.8个月，HR=0.59，95%CI 0.46～0.76，P<0.0001）。索拉非尼的客观缓解率（ORR）亦明显提高（12.2% vs 0.5%，P<0.0001）。最常见不良反应为手足皮肤反应和腹泻，其中64%的患者因不良反应减量。其他严重不良反应包括高血压（9.7%）、体量减轻（5.8%）、疲劳（5.8%）和低钙血症（9.2%）等。2013年11月，FDA优先审查批准了索拉非尼用于治疗局部复发或转移的进展性碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）。2017年3月，CFDA也批准了索拉非尼的这一适应证。索拉非尼的推荐剂量为400mg bid，但副作用普遍较严重。国内有学者报道了应用低剂量索拉非尼（200mg bid）治疗RAIR-DTC的初步经验，也获得了良好的疗效，且副作用相对较轻，提高了患者的依从性并降低了医疗费用。
乐伐替尼是另外一种口服多受体酪氨酸激酶抑制剂，选择性抑制VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFR、RET和c-Kit激酶活性。2015年2月，FDA依据SELEC研究结果批准了乐伐替尼用于治疗局部复发或转移的进展性RAIR-DTC。该项Ⅲ期随机对照研究共纳入392例进展性RAIR-DTC患者，结果显示，乐伐替尼组的中位PFS为18.3个月，而安慰剂组PFS仅为3.6个月，乐伐替尼显著延长PFS高达14.7个月（HR=0.21，99%CI：0.14～0.31，P<0.001）。ORR分别为64.8%和1.5%。严重不良反应主要包括高血压（43%）、蛋白尿（10%）和血栓栓塞（6.5%）。67.8%的患者因严重不良反应而减量，但大多数不良反应在对症处理或减量后可以得到缓解。乐伐替尼在中国的Ⅲ期临床研究正在进行中，CFDA暂未批准其在国内上市。
作为同样得到FDA批准应用于放射性碘难治性分化型甲状腺癌的两种多靶点药物，索拉非尼和乐伐替尼孰优孰劣尚没有随机对照研究进行比较。但从目前研究数据来看，同样与安慰剂对比，乐伐替尼较安慰剂的获益更明显些。
其他多靶点抑制剂包括凡德他尼、卡博替尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、阿西替尼等。
凡德他尼的作用靶点为RET、VEGFR和EGFR；卡博替尼的靶点为RET、VEGFR和MET。二者已经先后被FDA批准用于治疗晚期甲状腺髓样癌（MTC），但在晚期DTC患者中的应用尚处于临床试验阶段。1项纳入145例RAIR-DTC患者Ⅱ期随机对照研究提示，凡德他尼组的中位PFS较安慰剂组延长5.2个月（11.1个月vs 5.9个月；HR=0.63；60%CI：0.54～0.74）。卡博替尼在15例RAIR-DTC患者的Ⅰ期临床试验中，ORR为53%（95%CI 0.27～0.79）。在晚期MTC患者的Ⅲ期随机对照研究中，凡德他尼和卡博替尼最常见的严重不良反应均包括腹泻和高血压。此外，凡德他尼易出现QT间期延长；而卡博替尼则还有手足综合征、疲乏和胃肠道穿孔。
舒尼替尼可靶向PDGFR、VEGFR和FGFR。Ⅱ期临床试验中，舒尼替尼治疗23例RAIR-DTC患者的ORR为26%，中位PFS为8.0个月。另1项纳入57例RAIR-DTC患者的回顾性分析中，舒尼替尼的PR率为35%。其中，舒尼替尼作为首选治疗时的ORR高达47%。帕唑帕尼可靶向VEGFR、PDGF和c-KIT。在1项纳入37例进展迅速的转移性RAIRDTC患者的Ⅱ期临床研究中，18例（49%）获得了部分缓解（partial response，PR）。阿西替尼在RAIR-DTC/MTC患者中的多项Ⅱ期临床试验结果表明，其ORR为30%～35%；中位PFS位15～16.1个月。
2.选择性VEGFR抑制剂
甲磺酸阿帕替尼是我国具有自主知识产权的一种靶向药物，高选择性阻断VEGFR2及其下游信号通路，从而抑制肿瘤血管内皮细胞的增殖及迁移，间接抑制肿瘤生长。国内进行的一项单臂前瞻性Ⅱ期临床试验中，阿帕替尼用于10例进展性RAIR-DTC患者，75%的患者在治疗2周后即出现Tg水平的明显下降，治疗4周后影像学提示靶病灶明显缩小，达到部分缓解。初步提示阿帕替尼在RAIR-DTC患者中的疗效。目前，进一步的Ⅲ期临床试验正在进行中。
3.选择性BRAF抑制剂
BRAF V600E突变是DTC最常见的基因改变形式，突变率约为60%，引起BRAF蛋白持续激活，不依赖RAS信号即可使MEK和ERK磷酸化激活。选择性BRAF抑制剂：维罗非尼和达拉非尼均在RAIR-DTC患者的治疗中做了初步探索。
一项Ⅱ期研究对51例伴有BRAF突变的RAIR-DTC患者给予口服维罗非尼治疗，结果显示，以往未经TKI治疗的患者的总有效率高于以往接受过TKI治疗的患者，中位PFS分别为18.2和8.9个月。在一项纳入14例BRAF突变的进展期DTC患者的I期临床研究中，达拉非尼显示出较显著疗效：在接受达拉非尼治疗后，4例部分缓解，6例疾病稳定。但目前尚无Ⅲ期临床研究的数据。
值得一提的是：有小样本临床研究对达拉非尼的诱导再分化作用进行了探索。10例接受达拉非尼治疗的BRAF V600E突变型PTC患者中有6例患者可发现新的RAI摄取灶。其中，2例在接受RAI治疗后获得PR，ORR达20%。
4.MEK1/2特异性抑制剂
司美替尼为小分子MAPK激酶（MEK-1和MEK-2）抑制剂，与上述其他药物不同，司美替尼直接抗肿瘤作用不佳，但其可通过逆转碘抵抗，恢复甲状腺癌对碘治疗的敏感性。1项纳入24例晚期RAIR-DTC患者的研究发现，60%的患者在司美替尼治疗后出现RAI摄取增加，在随后的RAI治疗中，PR率高达62%。
（二）分子靶向治疗相关不良反应
分子靶向治疗相关不良反应非常普遍，可能导致药物减量甚至停药，极个别病例甚至发生药物毒性相关性死亡。常见不良反应包括皮肤毒性、高血压、胃肠道毒性、蛋白尿、疲乏、促甲状腺激素抑制障碍或甲状腺功能受损等。
在对碘难治性分化型甲状腺癌进行靶向治疗之前，首先应当对患者进行基线危险因素评估与干预：①全面评估患者是否存在某些可能导致靶向治疗不良反应发生风险升高的危险因素，权衡治疗利弊，确立个体化的治疗方案；②控制患者的合并症，如高血压等。其次，应该对患者以及患者家属进行潜在不良反应教育，告知患者需要及时就诊的临床表现，同时进行心理教育，减轻患者心理负担。
治疗过程中应密切监测，一旦出现不良反应即按照NCICTCAE标准评估及分级，并提供快速且有效的支持措施，以将不良反应的风险及严重程度降至最低。对于复杂不良反应，建议多学科会诊（MDT）。如果不良反应程度较轻，重要器官功能良好，应尽可能维持靶向药物的应用，以获得靶向药物的最大暴露，从而获得最大疗效，最终实现患者生存获益；如果出现G3～G4不良反应，或者重要器官受损，应及时停药或者减量，待不良反应消失或者减弱后再从低剂量开始或者重新开始应用，以保证治疗安全。
CSCO甲状腺癌专家委员会编写了《2018年碘难治性甲状腺癌靶向药物不良反应管理专家共识》，以期提高医生对甲状腺癌靶向药物治疗相关不良反应的认知和管理，目前正在审稿中。
（三）分子靶向治疗终止指征
肿瘤进展或者出现不可耐受的严重药物不良反应是终止分子靶向治疗的指征。肿瘤进展包括①RECIST疗效评价标准所示的肿瘤增多增大；②治疗后Tg上升或未见下降且RECIST评估病灶未见缓解。后者是分化型甲状腺癌特有的生化指标评价标准。
（四）分子靶向治疗展望
索拉非尼和乐伐替尼的应用标志着持续/复发、转移性DTC患者的治疗进入了分子靶向治疗时代，但是，索拉非尼和乐伐替尼的生存获益仅在于改善了患者的PFS，未能证实OS的获益。如何进一步优化DTC患者的靶向治疗策略是需要进一步研究的问题，例如：是否可以联合化疗药物或者不同作用机制的靶向治疗药物联合使用？能否找到合适的预后因子及疗效预测因子以指导精准化治疗？有没有比目前通用的RECIST疗效评价标准更适用的DTC患者疗效评价指标？如何提升靶向药物诱导再分化DTC患者的碘摄取能力？以上这些实际问题均需要开展更多的基础和临床研究，这也是以后的研究方向。
参考文献
1.Berdelou A，Lamartina L，Klain M，et al.Treatment of refractory thyroid cancer.Endocr.Relat Cancer，2018，25（4）：R209-R223.
2.Mazzaferri EL，Jhiang SM.Long-termimpactofinitialsurgicaland medical therapy on papillary and follicular thyroid cancer.Am J Med，1994，97（5）：418-428.
3.中国临床肿瘤学会（CSCO）.持续／复发及转移性甲状腺癌诊疗指南.北京：人民卫生出版社，2018.V1.
4.Sabra MM，Dominguez JM，Grewal RK，et al.Clinical outcomes and molecular profile of differentiated thyroid cancers with radioiodine-avid distant metastases.J Clin Endocrinol Metab，2013，98（5）：E829-836.
5.Schlumberger M，Brose M，Elisei R，et al.Definition and management of radioactive iodinerefractory differentiated thyroid cancer.Lancet Diabetes Endocrinol，2014，2（5）：356-358.
6.Shimaoka K，Schoenfeld DA，DeWys WD，et al.A randomized trial of doxorubicin versus doxorubicin plus cisplatin in patients with advanced thyroid carcinoma.Cancer，1985，56（9）：2155-2160.
7.Droz JP，Schlumberger M，Rougier P，et al.Chemotherapy in metastatic nonanaplastic thyroid cancer：experience at the Institut Gustave-Roussy.Tumori，1990，76（5）：480-483.
8.Spano JP，Vano Y，Vignot S，et al.GEMOX regimen in the treatment of metastatic differentiated refractory thyroid carcinoma.Med Oncol，2012，29：1421-1428.
9.Brose MS，Nutting CM，Jarzab B，et al.Sorafenib inradioactive iodine-refractory，locally advanced or metastatic differentiated thyroid cancer：a randomized，double-blind，phase 3 trial.Lancet，2014，384（9940）：319-328.
10.Chen L，Shen Y，Luo Q，et al.Response to sorafenib at a low dose in patients with radioiodinerefractory pulmonary metastases from papillary thyroid carcinoma.Thyroid，2011，21（2）：119-124.
11.Gupta-Abramson V，Troxel AB，Nellore A，et al.Phase Ⅱ trial of sorafenib in advanced thyroid cancer.J Clin Oncol，2008，26：4714-4719.
12.Kloos RT，Ringel MD，Knopp MV，et al.Phase Ⅱ trial of sorafenib in metastatic thyroid cancer.J Clin Oncol，2009，27（10）：1675-1684.
13.Hoftijzer H，Heemstra KA，Morreau H，et al.Beneficial effects of sorafenib on tumor progression，but not on radioiodine uptake，in patients with differentiated thyroid carcinoma.Eur J Endocrinol，2009，161：923-931.
14.Cabanillas ME，Waguespack SG，Bronstein Y，et al.Treatment with tyrosine kinase inhibitors for patients with differentiated thyroid cancer：the M.D.Anderson experience.J Clin Endocrinol Metab，2010，95：2588-2595.
15.Shen Y，Ruan M，Luo Q，et al.Brain metastasis from follicular thyroid carcinoma：treatment with sorafenib.Thyroid，2012，22：856-860
16.Schlumberger M，Tahara M，Wirth LJ，et al.Lenvatinib versus placebo in radioiodinerefractory thyroid cancer.N Engl J Med，2015，372（7）：621-630.
17.Lin Y，Wang C，Gao W，et al.Overwhelming rapid metabolic and structural response to apatinib in radioiodine refractory differentiated thyroid cancer.Oncotarget，2017，8：42252-42261.
18.Davies H，Bignell GR，Cox C，et al.Mutations of the BRAF gene in human cancer.Nature，2002，417（6892）：949-954.
19.Brose MS，Cabanillas ME，Cohen EE，et al.Vemurafenib in patients with BRAF（V600E）-positive metastatic or unresectable papillary thyroid cancer refractory to radioactive iodine：a non-randomised，multicenter，open-label，phase 2 trial.Lancet Oncol，2016，17（9）：1272-1282.
20.Falchook GS，Millward M，Hong D，et al.BRAF inhibitor dabrafenib in patients with metastatic BRAF-mutant thyroid cancer.Thyroid，2015，25（1）：71-77.
21.Ho AL，Grewal RK，Leboeuf R，et al.Selumetinibenhanced radioiodine uptake in advanced thyroid cancer.N Engl J Med，2013，368（7）：623-632.