持续/复发、转移性分化型甲状腺癌的外科治疗
甲状腺癌发病增加是一个全球性的现象，其中主要增加的就是以甲状腺乳头状癌为代表的分化型甲状腺癌［1］，它包括：甲状腺乳头状癌（papillary thyroid cancer，PTC），甲状腺滤泡癌（follicular thyroid cancer，FTC）及嗜酸细胞肿瘤（Hürthle cell thyroid tumor），占据了甲状腺癌的90%以上。这一类肿瘤一定程度上保留了甲状腺滤泡上皮的功能，故被称为分化型甲状腺癌（Differentiated Thyroid Cancer，DTC）。多数DTC患者经过规范化治疗（手术、选择性放射性碘-131（131I）治疗、促甲状腺激素（TSH）抑制治疗）预后良好，但最多可有23%的患者发生远处转移［2］，约30%的患者治疗后仍有甲状腺床或颈部淋巴结的肿瘤残存或复发病灶［3］。随着甲状腺癌发病的持续增加、临床中诊治DTC病人数量的迅猛增长，DTC这种持续/复发及转移情况也会越来越多，给医患均造成诊治上的巨大压力。如何合理诊治这类患者，已经成为临床的重点和难点。
由于DTC生长缓慢等因素，其术后肿瘤残存、持续存在和肿瘤复发的概念很难界定与区分。通常DTC的持续/复发及转移是指经过手术切除、131I清甲和（或）TSH抑制等治疗后，在随诊过程中发现的病灶，它们可以出现在甲状腺床，也可以通过淋巴道、血行和种植等途径出现在甲状腺床以外的部位，如颈部区域淋巴结转移、远处转移等。文献报道，持续/复发及转移性DTC中约95%都发生在颈部［4］，其中颈部或纵隔淋巴结转移占74%，甲状腺残叶的复发占20%，气管或邻近肌肉的受累占6%［3，5］。虽然对于此类病人有一套多学科的综合诊治方案，但是由于大部分病灶是发生在颈部的局部病灶，因此手术治疗是最重要的治疗手段，对于有手术指证且可以手术切除者应首选手术治疗。本文对持续复发、转移性分化型甲状腺癌的外科诊治进行一个综述。
一、手术前的评估、准备
持续复发、转移性分化型甲状腺癌再次手术时，往往手术的难度、风险会明显增加，因此手术前的细致评估对于明确手术指征、制定合理的手术方案、控制手术并发症的发生有十分重要的意义。通常的手术前评估、准备包括：对既往病情、治疗情况的了解，通过血清学检测、影像学检查明确目前病情状态。
甲状腺球蛋白（Thyroglobulin，Tg），甲状腺球蛋白抗体（Tg antibody，TgAb）是两个最常规的血清学检测指标。在全甲状腺切除后，无TgAb干扰下，低血清Tg水平具有较高的阴性预测价值，如促甲状腺激素（throtropin or thyroid-stimulating hormone，TSH）抑制状态下Tg检测不到（<0.2ng/ml）或刺激性Tg<1ng/ml，预示疾病很可能达到完全缓解，随诊中患者复发率1%～4%，死亡率<1%；Tg水平增高（如抑制性Tg>1ng/ml、或刺激性Tg≥10ng/ml）或TgAb呈上升趋势则提示存在DTC持续/复发的可能，长期随诊中约20%患者出现结构性病变，但死亡率仍<1%［6-7］。在治疗前TgAb明显增高者，TgAb的下降提示手术及131I治疗有效［8］。
外科手术治疗主要针对能够经影像学检查识别的结构性复发病灶，因此影像检查对于外科治疗决策十分重要。在DTC治疗后，超声检查是监测持续/复发及转移性DTC的重要手段［6，9］。但是，它在区别甲状腺床良性病变（术后瘢痕、缝线肉芽肿、食管气管憩室、断端神经瘤以及炎性反应增生性淋巴结等）和复发病灶时有困难，因此正确解释超声图像需结合临床病史和化验指标。颈部增强CT或MRI有助于评估超声可能无法完全探及的部位，如纵隔和Ⅱ区淋巴结，或者Tg阳性而超声检查阴性时［10］；而且它们还有利于评估复发病灶或淋巴结与周围结构及器官的相对关系，如气管、食管、颈动脉鞘的关系，为确定手术方式、范围提供帮助［11］。131I全身显像（131I-WBS）可发现具有摄碘能力的病变，用于评估甲状腺残留、复发和转移病灶的摄碘情况，判定131I治疗效果［12］；对摄碘部位进行SPECT/CT显像，有助于判断摄碘部位的性质，排除假阳性摄取［13］。PET/CT常用放射性药物为18F-FDG，虽然不推荐18F-FDG PET/CT作为DTC初诊的常规检查，但是对于复发和转移的高危病人、尤其是经131I清甲治疗后Tg或TgAb持续升高，而131I-WBS全身显像阴性，超声、CT或MRI等影像学也无阳性发现时［6，14-16］，PET检查可能有帮助。虽然后两者检查可以提示一些隐匿、有摄取放射性物质功能的病灶，但是在确认结构性病灶、决定手术治疗时，超声、CT/MRI仍是最重要的影像学检查。当然，手术前FNA诊断亦是术前评估、准备中的重要步骤，它可能避免一些风险大的再次手术。FNA时，除了常规的细胞病理诊断外，目前还可以通过BRAF突变、Tg水平的检测来辅助诊断。FNA-Tg的阳性值标准的建议是［8，29］：Tg<1ng/FNA：正常，Tg=1～10ng/FNA（需要同细胞学检查对比），Tg>10ng/FNA：提示淋巴结内或甲状腺床存在肿瘤组织。
对既往病情、治疗情况的了解包括：仔细回顾既往手术记录及病理结果、明确既往手术范围和疾病分期状况；检查声带运动情况、明确喉返神经功能；检查血钙、PTH水平、了解甲状旁腺功能等。然后，结合前述对目前疾病状况的评估结果，并结合患者的年龄、合并症以及甲状腺癌全身播散情况，权衡再次手术的风险和获益，决策、安排合理的外科治疗方案。
二、局部持续/复发及转移DTC的外科治疗
分化型甲状腺癌经过初始治疗后，出现的颈部持续复发、转移性病灶通常可以分为两类：一是未侵及颈部重要结构的病灶，二是侵犯颈部重要结构的病灶。前者病灶多不大，手术时机是需要认真考虑的问题；后者病灶多较大，手术指征明确，手术方式的选择是一个难题。
（一）无周围重要结构侵犯的局部持续/复发及转移病灶的外科治疗
对于这类病人手术时机的把握是最重要、最难、也是最有争议的问题。在一项回顾性研究中，191例病人术后第一次超声即显示有<11mm（平均5mm，2～11mm）的甲状腺床区结节，其中141例的结节有超声的恶性征象；随诊中（中位随诊时间为5年）仅9%（17/191）的病人的结节出现了长径大于3mm的增长，9例经过FNA或手术证实为甲状腺癌，但其中病变增大者仅占33%（3/9）；而且研究发现较好的、结节增大的阴性预测值为：无任何超声可疑的恶性征象（0.97），无异常淋巴结的征象（0.94），无Tg增高（0.93）［17］。而在一项有210例因疾病复发/持续存在而再次行Ⅵ/Ⅶ区清扫的回顾性研究中（其中15%的患者在再次手术前已有远处转移），研究者采用的手术指征为：<45岁者病变长径>1cm，≥45岁者病变长径>0.6cm；经过7.25年的随诊（中位随诊时间），中央区病变的控制率为98%，10年疾病特异性生存率：<45岁者为98.9%，≥45岁者为77.9%［18］。因此，对于甲状腺床区较小的病灶，可以密切随访，当其出现增大时再进行手术，仍有较好的治疗结果。目前通常认为：对于中央区的病灶小于8mm时可以密切随访，大于等于8mm时，应再次手术。以病灶≥8mm作为分界，既可以避免漏掉可能会进展的病灶，又能在FNA穿刺诊断、手术中定位病灶时有较大的把握［4-6，19］。手术一旦确定，再次手术时应补充全甲状腺切除术，并进行规范的区域淋巴结清扫术；对于未发现双侧气管旁病灶者，可仅行患侧中央区的手术［4-6，19］。
对于无周围组织侵犯的颈侧区病灶，目前被普遍接受的做法是：病灶最小径<10mm时，可以密切随访［4-6，19］，当病灶最小径≥10mm时，应再次手术［4-6，19］。在一项为探讨超声发现的可疑局部复发的小淋巴结的临床意义而进行的回顾性研究中，166例PTC病人至少有1枚甲状腺外的超声发现的异常淋巴结，初始可疑淋巴结长径的中位值为1.3cm，位于3、4区的比例为43%、58%，随诊3.5年后（中位随诊时间），20%病人的淋巴结增大超过3mm，9%超过5mm，14%者可疑淋巴结未再发现，且此期间没有因可疑淋巴结造成的神经受损、或病变局部侵犯等并发症，也没有疾病相关的死亡［20］。因此，研究者认为对于经选择的、颈侧区较小的可疑病灶多数稳定、可密切随访。但若颈侧区持续/复发或转移淋巴结临近颈总动脉，应早期给予干预，以免肿瘤增大包绕颈总动脉可能使患者失去手术机会。侧颈区再次手术时，对于前面诊治中未发现的病灶应行区域淋巴结整体切除（治疗性改良颈侧区淋巴结清扫术），并尽量保留关键结构［21-22］；对于已经手术过的区域，可能因术野广泛瘢痕、解剖结构不清而无法行广泛切除者，可调整清扫区域使其更为局限，调整后的颈侧区淋巴结清扫范围一般包括Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ区或其中1～2个区域［6，23-24］。
当然在决策手术时，还应考虑以下因素［4-6，19］：病灶的位置（是否邻近重要结构），Tg的倍增时间（<1年和可能<3年）［25］，是否呈18F-FDG PET显像阳性，既往手术范围、并发症（甲旁减、喉返神经麻痹等），原发病灶是否为恶性程度高的亚型等情况。在一项有426例病人的回顾性研究中［25］，Tg倍增时间<1年组，10年疾病特异性生存率为50%，Tg倍增时间为1～3年组，10年疾病特异性生存率为95%，其他病人为100%；多因素分析表明Tg倍增时间是唯一一个生存、远处转移、局部复发的预测因素。因此，监测病人的Tg变化对于治疗决策有重要意义。
（二）病灶侵犯周围重要结构的局部持续/复发及转移病灶的外科治疗
持续/复发及转移病灶相对容易粘连、侵犯周围的重要结构，如喉、气管、食管、颈血管和喉返神经。对于此类病灶的手术指征明确、但手术切除范围一直存在争议。一个基本要求是：手术决策时必须权衡手术并发症、重要结构的功能丧失和肿瘤局部控制、病灶复发或持续存在带来的问题、总生存获益方面的利弊［4，26］。
在侵犯周围重要结构的甲状腺癌中，约33%～61%有喉返神经受侵［27，28］。在一项有262例局晚期甲状腺乳头状癌的研究中，患者5年、10年、15年总生存率分别为79%、63%、54%；其中123例有喉返神经侵犯，但是，研究显示：神经受累与未受累者的总生存无明显差别（P=0.16），多因素分析表明喉返神经受累亦不是独立的生存预后因素（P>0.1）［27］，另一项比较不同手术方式处理受累喉返神经的回顾性研究中，50例术前声带正常的病人23例采取了尽量锐性切除肿瘤（残留尽可能少的肿瘤）、保留神经的手术方式，27例切除受累神经；平均随诊6.3年后，神经保留组、切除组，总复发率分别为35%、44%（P=0.56），局部复发率、区域复发率、远处复发率均无差别（13% vs 11% P>0.99，17% vs 37% P=0.20，13% vs 33%P=0.11），两组总生存亦无显著差异（P=0.12），平均总生存时间分别为（10.23±1.04）年、（8.55±1.17）年；多因素分析显示：神经保留不是影响生存的独立预后因素；在保留神经组，超过60%的病人在6个月内恢复了正常的声带功能，而切除组、即便进行了神经吻合，全部病人仍表现为永久性声带麻痹［28］。同样，在Falk SA等的研究中24例神经受累、但无颈部重要结构受累（除肌肉受累外）的患者中，神经切除组、保留组生存率分别是88%、86%（P=0.65，平均随诊19年），术前声带正常者中，神经切除组、保留组生存率分别是92%、86%（P=0.61）［29］。新近的研究也显示：在77例喉返神经受累、功能正常的患者中，39例（50.6%）保留了神经，38例（49.4%）切除受累神经，但仅有远处转移（HR=5.892）、除喉返神经外其他部位肿瘤残留（HR=2.491）2个因素是较差的肿瘤特异性生存的独立预后因素（中位随访113.8个月）［30］。上述研究提示喉返神经受累不是生存的独立影响因素，而且与切除神经相比，残留微量的病变并未增加局部复发率、降低生存率。因此对于术前评估无声带麻痹者，应尽可能切除肿瘤、保留神经功能，术前评估有声带麻痹、肿瘤完全包裹神经者，应切除病灶及受累神经［4-5，26］，但是，另一方面必须认识到：残留较多肿瘤可能会导致将来更大范围的再手术。所以，根治性切除仍是手术的基本目标。当然，决定手术方式时应考虑对侧喉返神经功能情况、疾病是否有远处转移等情况，以权衡手术风险和获益。术中行神经切除后，若可能应立即行喉返神经修复重建［26，31］，Yumoto E等的研究显示：在22例因喉返神经受累、切除神经的患者中（9例行即刻重建的患者，9例未做处理，4例行杓状软骨内移术），重建者的HNR（harmonics-to-noise ratio，HNR，谐波噪声比），MPT（maximum phonation time，MPT，最大发声时间），MFR（mean airflow rate，MFR，平均气流速率）显著好于未处理患者（17.7±3.6dB，15.1±6.3s，100±32ml/s）（12.1±2.9dB，5.4±3.1s，430±207ml/s），（P<0.01，0.001，0.001）；较杓状软骨内移术患者，重建者的MFR亦较好。因此，神经修复重建者会有更好的发音、通气状态［31］。
气道/消化道（喉气管/食管）受累是较严重的情况，超过半数的甲状腺癌死亡病人都与气道梗阻和出血有关［26］。虽然DTC这种局部严重侵犯的情况并不十分常见，但据报道3.6%～22.9%的甲状腺癌手术病人有气管或喉的受累。因此，若术前影像检查（主要是CT）提示有气道受累，应进行气管镜检以明确气管腔内是否存在病变，这一严重情况大约出现在0.5～1.5%的甲状腺癌中［28，32-33］，而食管的受累多是侵及至肌层、少有黏膜的侵犯［27］。研究表明，在局部进展的PTC中，有无食管（P=0.01）、气管侵犯（P<0.001）患者的生存有显著差别，食管、气管受累是影响生存预后的独立风险因素［27］。当气道/消化道受累时，手术方式的选择可以从肿瘤的剔除、气道/食道壁部分切除、节段切除，到广泛的食管/气管/喉切除，有多种不同的手术方式。手术的决策、实施应由有经验的专科医生进行；尽管手术方式的选择、疗效仍有争议，但是通常若病变侵犯到腔内，需要切除病变和相应的器官，同时若可能、多需要修复、重建消化、呼吸道［4，26］。若肿瘤没有侵犯到腔内，将肿瘤锐性剔除是可以接受的；而采取食管/气管/喉部分切除术，有可能保证足够的切除范围、减少肿瘤残留，又能避免更广泛切除带来的严重并发症；通常这样手术后需要辅以131I、放疗等措施［4，26］。研究显示：虽然锐性剔除侵犯气管的肿瘤可能导致镜下病变残留、增加肿瘤复发率，但当肿瘤未侵透气管时，此种术式的疾病局部控制率可达到95%［34］。当然，这类局部已侵犯上呼吸道和上消化道者，其转归决定于是否能完整的切除肿瘤灶并保留患者相关生理功能。虽然残留肉眼可见病灶的患者仍有50%生存期可以超过5年，但是其生存明显差于完全切除和剔除、少量残留肿瘤者［27］。一个基本认识是：切除肉眼可见的肿瘤对于控制肿瘤局部复发十分重要，也可能有利于延长患者生存［26］。在一项153例局部晚期分化型甲状腺癌外科治疗的回顾性研究中，20例（13.0%）有肉眼可见的肿瘤残留（R2），63（41.2%）例切缘阳性（R1），70（45.8%）例肿瘤完全切除、切缘阴性（R0），随诊63.9个月（中位随诊时间），5年疾病特异性生存率在R0/R1/R2组分别为94.4%，87.6%，67.9%（P=0.030），R0切除和R1切除之间无显著差异（P=0.222）；在R0、R1切除的患者中，无局部复发的比例分别是85.8%、85.5%（P=0.593）［35］。对于无法切除、有窒息或有明显咯血症状时，可行局部姑息性手术，如气管切开造瘘术或胃造瘘术［4，26］
分化型甲状腺癌大块、严重侵犯颈部血管的情况罕见［36］；而由于转移淋巴结造成颈内静脉受累的情况最多见［37］。若怀疑有颈血管受累，应行增强CT+血管重建（或MRI/MRA）检查。当对侧颈内静脉通畅时，一侧颈内静脉可以切除、不进行重建；而双侧颈内静脉均受累时，至少要重建一侧颈内静脉（以采用自体静脉移植、重建为佳）［26］。研究显示，双侧颈内静脉梗阻至少会导致2%的死亡发生［38］。颈总动脉局限性受累、切除后，需进行血管重建［26］。
（三）再手术时喉返神经及甲状旁腺的保护
再手术中，喉返神经、甲状旁腺损伤是两个突出的问题，努力降低这一手术并发症的发生十分重要。文献报道，再次手术时暂时性喉返神经损伤的发生率为1.5%～22.2%，永久性喉返神经损伤的发生率为0.3%～6.4%［39-41］。喉返神经监测在此类手术中对于减少神经损伤、增加手术安全性有重要价值［42-45］。术中发现喉返神经损伤时，应尽量一期修复，手术方式包括喉返神经减压术、端端吻合术、游离神经移植术、舌下神经颈袢或迷走神经吻合术等［46-47］。对于术后发现神经损伤者，一般可在前次手术后4～6个月手术探查、二期修复［46-48］。文献报道，再次手术时暂时性甲状旁腺损伤的发生率为6.5%～46.3%，永久性甲状旁腺损伤的发生率可达9.5%［40-41，49］。术中应仔细辨识、原位保留甲状旁腺，并仔细检查切除的标本寻找可能切除的甲状旁腺；对于不能原位保留的甲状旁腺应经术中冰冻病理确认后进行移植（可移植在对侧的胸锁乳突肌中）［4-6，19，50］。
（四）远处转移病灶的外科治疗
分化型甲状腺癌常见的远处转移部位包括：肺、骨、脑等。临床中DTC远处转移病灶需行手术治疗的情况少见。总体上来讲，对于孤立性病灶、引发并发症的病灶可以手术治疗。一项包含了43例DTC肺转移行转移瘤切除术患者的研究显示：5年肿瘤特异性生存率为84%，10年肿瘤特异性生存率为59%；行R0切除的患者5年生存率甚至可达100%，10年生存率为77%，而肿瘤未能完全切除者5年生存率、10年生存率分别为62%、22%［51］。骨转移病灶可以引起持续疼痛、明显的神经受累、有高危因素的病理性骨折和截瘫等，因此当骨转移出现上述情况、或为孤立性骨转移、对其他治疗的不敏感时，可考虑手术［52］。由于颅内转移灶可以引起致命的中枢神经系统并发症，因此手术可以是脑转移病灶的首选治疗方式，特别对于孤立转移灶和肿瘤负荷大的患者，手术不仅可以去除转移病灶，还可以解除威胁生命的颅内并发症。Chiu等报道手术切除脑转移灶患者的中位疾病特异性生存期为22个月，而未接受手术的患者生存期仅为3.6个月（P<0.01）［53］。当然，决定远处转移病灶手术前，更需要评估手术获益与风险。
持续复发、转移性分化型甲状腺癌的再次手术是一项复杂、有挑战的工作，仔细、规范地评估，合理决策外科治疗、制定手术方案对取得良好的肿瘤学治疗效果、保证患者的生活质量十分重要。目前，在这一领域中仍有不少问题亟待解决，希望今后国内外能有更多、高质量的临床研究结果为回答这些问题、解决临床困难提供帮助。
参考文献
1.Lim H，Devesa SS，Sosa JA，et al.Trends in Thyroid Cancer Incidence and Mortality in the United States，1974-2013.JAMA，2017，317（13）：1338-1348.
2.Berdelou A，Lamartina L，Klain M，et al.Treatment of refractory thyroid cancer.Endocr Relat Cancer，2018，25（4）：R209-R223.
3.Mazzaferri EL，Jhiang SM.Long-termimpactofinitialsurgicaland medical therapy on papillary and follicular thyroid cancer.Am J Med，1994，97（5）：418-428.
4.Scharpf J，Tuttle M，Wong R，et al.Comprehensive management of recurrent thyroid cancer：An American Head and Neck Societyconsensus statement：AHNS consensus statement.Head Neck，2016，38：1862-1869.
5.Tufano RP，Clayman G，Heller KS，et al.Management of recurrent/persistent nodal disease in patients with differentiated thyroid cancer：a critical review of the risks and benefits of surgical intervention versus active surveillance.Thyroid，2015，25：15-27.
6.Haugen，BR，Alexander EK，Bible KC，et al.2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer：The American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer.Thyroid，2016，26（1）：1-133.
7.中华医学会内分泌学分会，中华医学会外科学分会内分泌学组，中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会，中华医学会核医学分会.甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南.中华内分泌代谢杂志，2012，28（10）：779-797.
8.丛慧，梁军，李方，等.分化型甲状腺癌治疗后TgAb变化趋势及其影响因素.中国医学科学院学报，2015，37（1）：61-65.
9.Leenhardt L，Erdogan MF，Hegedus L，et al.2013 European Thyroid Association Guidelines for Cervical Ultrasound Scan and Ultrasound-Guided Techniques in the Postoperative Management of Patients with Thyroid Cancer.European Thyroid Journal，2013，2（3）：147-159.
10.AlNoury MK，Almuhayawi SM，Alghamdi KB，et al.Preoperative imaging modalities to predict the risk of regional nodal recurrence in well-differentiated thyroid cancers.Int Arch Otorhinolaryngol，2015，19（2）：116-120.
11.Hoang JK，Th BB，Gafton AR，et al.Imaging of thyroid carcinoma with CT and MRI：approaches to common scenarios.Cancer Imaging，2013，13（1）：128-139.
12.Sheikh A，Polack B，Rodriguez Y，et al.Nuclear molecular and theranostic imaging for differentiated thyroid cancer.Mol Imaging Radionucl Ther，2017，26（Suppl 1）：50-65.
13.Chen L，Luo Q，Shen Y，et al.Incremental value of 131I SPECT/CT in the management of patients with differentiated thyroid carcinoma.J Nucl Med，2008，49（12）：1952-1957.
14.Hempel JM，Kloeckner R，Krick S，et al.Impact of combined FDG-PET/CT and MRI on the detection of local recurrence and nodal metastases in thyroid cancer.Cancer Imaging，2016，16（1）：37.
15.Haslerud T，Brauckhoff K，Reis ter L，et al.F18-FDG-PET for recurrent differentiated thyroid cancer：a systematic metaanalysis.Acta Radiologica，2016，57（10）：1193-1200.
16.Qiu ZL，Wei WJ，Shen CT，et al.Diagnostic Performance of 18F-FDG PET/CT in Papillary Thyroid Carcinoma with Negative 131I-WBS at first Postablation，Negative Tg and Progressively Increased TgAb Level.Sci Rep，2017，7（1）：2849
17.Rondeau G，Fish S，Hann LE，et al.Ultrasonographically detected small thyroid bed nodules identified after total thyroidectomy for differentiated thyroid cancer seldom show clinically significant structural progression.Thyroid，2011，21：845-853.
18.Clayman GL，Agarwal G，Edeiken BS，et al.Long-term outcome of comprehensive central compartment dissection in patients with recurrent/persistent papillary thyroid carcinoma.Thyroid，2011，21：1309-1316.
19.Urken ML，Milas M，Randolph GW，et al.Management of recurrent and persistent metastatic lymph nodes in welldifferentiated thyroid cancer：a multifactorial decision-making guide for the Thyroid Cancer Care Collaborative.Head Neck，2015，37（4）：605-614.
20.Robenshtok E，Fish S，Bach A，et al.Suspicious cervical lymph nodes detected after thyroidectomy for papillary thyroid cancer usually remain stable over years in properly selected patients.J Clin Endocrinol Metab，2012，97：2706-2713.
21.Merdad M，Eskander A，Kroeker T，et al.Predictors of levelⅡ and Ⅴb neck disease in metastatic papillary thyroid cancer.Arch Otolaryngol Head Neck Surg，2012，138（11）：1030-1033.
22.Eskander A，Merdad M，Freeman JL，et al.Pattern of spread to the lateral neck in metastatic welldifferentiated thyroid cancer：a systematic review and meta-analysis.Thyroid，2013，23（5）：583-592.
23.Tumino D，Frasca F，Newbold K.Updates on the Management of Advanced，Metastatic，and Radioiodine Refractory Differentiated Thyroid Cancer.Front Endocrinol（Lausanne），2017，8：312.
24.Mitchell AL，Gandhi A，Scott-Coombes D，et al.Management of thyroid cancer：United Kingdom National Multidisciplinary Guidelines.J Laryngol Otol，2016，130（S2）：S150-S160.
25.Miyauchi A，Kudo T，Miya A，et al.Prognostic impact of serum thyroglobulin doubling-time under thyrotropin suppression in patients with papillary thyroid carcinoma who underwent total thyroidectomy.Thyroid，2011，21：707-716.
26.Shindo ML，Caruana SM，Kandil E，et al.Management of invasive well differentiated thyroid cancer：an American Head and Neck Society consensus statement.AHNS consensus statement.Head Neck，2014，36（10）：1379-1390.
27.McCaffrey TV，Bergstralh EJ，Hay ID.Locally invasive papillary thyroid carcinoma：1940-1990.Head Neck，1994，16（2）：165-172.
28.Nishida T，Nakao K，Hamaji M，et al.Preservation of recurrent laryngeal nerve invaded by differentiated thyroid cancer.Ann Surg，1997，226：85-91.
29.Falk SA，McCaffrey TV.Management of the recurrent laryngeal nerve in suspected and proven thyroid cancer.Otolaryngol Head Neck Surg，1995，113：42-48.
30.Lang BH，Lo CY，Wong KP，Wan KY.Should an involved but functioning recurrent laryngeal nerve be shaved or resected in a locally advanced papillary thyroid carcinoma? Ann Surg Oncol，2013，20（9）：2951-2957.
31.Yumoto E，Sanuki T，Kumai Y.Immediate recurrent laryngeal nerve reconstruction and vocal outcome.Laryngoscope，2006，116：1657-1661.
32.Honings J，Stephen AE，Marres HA，et al.The management of thyroid carcinoma invading the larynx or trachea.Laryngoscope，2010，120（4）：682-689.
33.Melliere DJ，Ben Yahia NE，Becquemin JP，et al.Thyroid carcinoma with tracheal or esophageal involvement：limited or maximal surgery?.Surgery，1993，113（2）：166-172.
34.Tsukahara K，Sugitani I，Kawabata K.Surgical management of tracheal shaving for papillary thyroid carcinoma with tracheal invasion.Acta Otolaryngol，2009，129：1498-1502.
35.Wang LY，Nixon IJ，Patel SG，et al.Operative management of locally advanced，differentiated thyroid cancer.Surgery，2016，160：738-746.
36.Kebebew E，Clark OH.Locally advanced differentiated thyroid cancer.Surg Oncol，2003，12（2）：91-99.
37.Lee YS，Chung WY，Chang HS，et al.Treatment of locally advanced thyroid cancer invading the great vessels using a Y-shaped graft bypass.Interact Cardiovasc Thorac Surg，2010，10（6）：1039-1041.
38.Kamizono K，Ejima M，Taura M，et al.Internal jugular vein reconstruction：application of conventional type A and novel type K methods.J Laryngol Otol，2011，125（6）：643-648.
39.江学庆，江明，钟源，等.甲状腺再手术并发症的预防.中华内分泌外科杂志，2009，3：393-395.
40.Roh JL，Kim JM，Park CI.Central compartment reoperation for recurrent/persistent differentiated thyroid cancer：patterns of recurrence，morbidity，and prediction of postoperative hypocalcemia Ann Surg Oncol，2011，18：1312-1318.
41.Ondik MP，Dezfoli S，Lipinski L，et al.Secondary central compartment surgery for thyroid cancer.The Laryngoscope，2009，119：1947-1950.
42.Randolph GW，Kamani D.Intraoperative neural monitoring in thyroid cancer surgery.Langenbecks Arch Surg，2014，399：199-207.
43.Chandrasekhar S，Randolph GW，Seidman MS，et al.Clinical practice guideline：improving voice outcomes after thyroid surgery.Otolaryngol Head Neck Surg，2013，148（6 Suppl）：S1-S37.
44.Randolph GW，Dralle H；International Intraoperative Neural Monitoring Study Group，et al.Electrophysiologic recurrent laryngeal nerve monitoring during thyroid and parathyroid surgery：international standards guideline statement.Laryngoscope，2011，121 Suppl 1：S1-S16.
45.中国医师协会外科医师分会甲状腺外科医师委员会.甲状腺及甲状旁腺手术中神经电生理监测临床指南（中国版）.中国实用外科杂志，2013，33：470-474.
46.Wang W，Chen D，Chen S，et al.Laryngeal reinnervation using ansa cervicalis for thyroid surgery-related unilateral vocal fold paralysis：a long-term outcome analysis of 237 cases.PLoS One，2011，6（4）：e19128.
47.郑宏良，周水淼，陈世彩，等.甲状腺手术单侧喉返神经损伤的神经修复治疗.中华医学杂志，2012，82：1042-1045.
48.冯云，杨大章，刘丹丹，等.即时喉返神经修复术在治疗甲状腺癌侵及喉返神经中的应用.中华肿瘤杂志，2014，36：621-625.
49.Erbil Y，Sari S，Agcaoglu O，et al.Radio-guided excision of metastatic lymph nodes in thyroid carcinoma：a safe technique for previously operated neck compartments.World J Surg，2010，34（11）：2581-2588.
50.中国医师协会外科医师分会甲状腺外科医师委员会.甲状腺手术中甲状旁腺保护专家共识.中国实用外科杂志，2015，35：731-736.
51.Moneke I，Kaifi JT，Kloeser R，et al.Pulmonary metastasectomy for thyroid cancer as salvage therapy for radioactive iodinerefractory metastases.Eur J Cardiothorac Surg，2018，53（3）：625-630.
52.Ramadan S，Ugas MA，Berwick RJ，et al.Spinal metastasis in thyroid cancer.Head Neck Oncol，2012，4（1）：39.
53.Chiu AC，Delpassand ES，Sherman SI.Prognosis and treatment of brain metastases in thyroid carcinoma.J Clin Endocrinol Metab，1997，82（11）：3637-3642.