持续/复发及转移性分化型甲状腺癌的碘-131治疗
1.引言
近30年来，包括美国在内的全球甲状腺癌的发病率显著升高，其发病率约14/10万［1，2］。肿瘤相关死亡率为0.50/10万，其中病灶局限于甲状腺内的患者5年生存率达99.90%，而伴有远处转移的患者的5年生存率则降至54.70%［3］。
甲状腺乳头状癌（papillary thyroid cancer，PTC）、甲状腺滤泡癌（follicular thyroid cancer，FTC）占甲状腺癌的90%以上，由于他们在一定程度上保留了甲状腺滤泡上皮细胞的功能，如钠碘转运体（sodium iodide symporter，NIS）的表达及摄碘的能力、分泌甲状腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）的能力、依赖于促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）生长的方式等，被称为分化型甲状腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）。DTC尤其是PTC的发病率升高是致使近年来甲状腺癌发病率升高的主要因素［1］。DTC患者局部复发率约为5%～35%、远处转移率约为1%～23%，即使出现远处转移，这类患者长期疾病特异性生存率（disease specific survival，DSS）仍可达23.00%～37.50%［4-9］。由于生长缓慢等因素，DTC复发或术后残存肿瘤的概念仍很难界定与区分，本篇涉及的持续/复发及转移性甲状腺癌是指经过手术切除、放射性碘（radioactive iodine，RAI，碘-131）清甲和（或）TSH抑制等初始治疗后在甲状腺床所发现新病灶（复发）或残存肿瘤（持续）以及通过淋巴道、血行和种植等途径出现的甲状腺床以外的转移性肿瘤。
手术干预是治疗分化型甲状腺癌的基石。碘-131是DTC术后的重要辅助治疗手段之一，可以用于残甲消融，可以用于无法手术的局部残留或复发性甲状腺癌的治疗，还可以用于远处转移性甲状腺癌的治疗［7，10］，显著降低了高危DTC尤其是伴有摄碘功能的DTC患者的复发、转移及死亡风险，可显著提高其5年及10年生存率［11-13］。碘-131在甲状腺疾病诊疗中应用原理为：甲状腺可以摄取循环中的碘，经由NIS进入甲状腺滤泡细胞，为甲状腺激素的合成提供底物［14］。随着甲状腺癌发病率的升高，碘-131的使用也随之增多，在1990年至2008年期间，56%的分化型甲状腺癌患者接受了碘-131治疗，主要是临床获益大于潜在风险的DTC患者。本篇围绕持续/复发及转移性甲状腺癌的核医学治疗进行综述。
2.碘-131治疗适应证与禁忌证
碘-131可用于治疗临床获益大于潜在风险的DTC，主要用于不适合手术但具有摄碘能力的持续/复发及转移性DTC的治疗。淋巴结转移性病灶经碘-131治疗后可部分或大部分消失，甚至全部消失［15］。当出现肺转移，无论是单发结节，还是多发小结节（直径≤1cm）或是多发大结节，亦或是双肺弥漫性转移，只要转移灶摄碘，均可考虑碘-131治疗。但是，当患者肺转移灶不摄碘时则难以从该治疗中获益［16］；碘-131对骨转移病灶治疗的疗效一般不如肺转移病灶，但大部分患者经过治疗后病情稳定，部分患者的转移病灶数量可减少或消失、症状缓解，生活质量提高，生存期延长，尤其是病灶尚局限于骨髓而未侵犯骨皮质时［15］。碘-131是治疗脑转移的方法之一，但碘-131治疗后可引起肿瘤周围组织水肿，特别是脑内多发转移或转移灶体积较大时，脑水肿症状明显，严重者可出现脑疝，威胁患者生命［15］，因此，在给予碘-131治疗时应同时给予糖皮质激素，并密切观察脑水肿病情的变化，给予相应的治疗。
对Tg升高而包括诊断性碘-131全身扫描在内的影像学检查阴性的DTC患者进行经验性碘-131治疗尚存争议。严格来说，该情形不属于持续/复发及转移性DTC的范畴。在碘-131治疗后动态评估体系中，Tg（+）131I（-）属于生化反应不完全（biochemical incomplete response，BIR），其Tg升高的水平通常高于疗效不确切者（indeterminate response，IR）。目前尚无随机对照试验研究证实此类患者接受碘-131治疗的临床获益。有研究证据显示，这类患者中约30%的患者自然转归为无瘤生存状态，20%经治疗后转归为无瘤生存状态，但也有20%发展为结构性病变。总体而言，此类患者预后较为乐观，死亡率<1%［17］。一篇纳入13项观察性研究的系统性综述指出，Tg水平升高但诊断性碘-131全身扫描阴性的患者使用碘-131治疗后，Tg水平下降了62%，有56%的患者治疗后碘-131全身扫描表现为阳性，该结果证实了此类患者接受碘-131治疗有可能取得临床获益［18］。对此，目前的建议如下：如果患者诊断性碘-131全身扫描阴性且刺激性Tg水平<10ng/mL时，可以随访观察；反之，当Tg水平显著升高或者上升迅速时，可采用18F-FDG PET/CT检查进一步明确病灶。当18F-FDG PET阳性（特别是SUV最大值超过4.0）时，患者通常无法从碘-131治疗中获益，可考虑手术、放疗、靶向治疗等方法；当18F-FDG PET阴性时，即无明确的手术、酒精消融、外照射治疗靶点，依然保留经验性碘-131治疗作为干预手段［7］。
当患者处于妊娠期或未来6个月内计划妊娠、哺乳期或不能依从放射性辐射防护指导时，绝对禁用碘-131治疗；当碘-131治疗之外的其他治疗方案可获得更大受益时，相对禁用碘-131治疗［7］。
3.碘-131治疗前评估
当前指南推荐，碘-131治疗前应详细询问并记录病史，尤其是累积的碘-131治疗剂量以及相关不良反应的发生情况。需进行常规体格检查及甲状腺激素及TSH、Tg、TgAb、血常规、肝、肾功能、心电图、诊断性碘-131全身显像、颈部超声、胸部CT平扫等检查，尿碘、心脏超声或动态心电图、全身骨显像、MRI、18F-FDG PET/CT等亦可根据需要选做［7］。
甲状腺球蛋白（Tg）是一种甲状腺滤泡状细胞生产的糖蛋白，是甲状腺激素合成的底物［19，20］。血清Tg水平与疾病负荷密切相关，该标记物可识别出高危复发患者。考虑到部分患者体内存在Tg抗体以及一些复发病灶失分化的情况，临床信息对Tg水平的正确解释至关重要［7，8，19，21］。关于应采用刺激Tg手段还是应采用现行高灵敏度监测方法目前存在争议［19］。
颈部超声是检测甲状腺床和颈部淋巴结疾病持续／复发的最敏感方法［22］。在肺转移病例中，胸部CT的检出率可达80%～90%，哪怕病灶大小仅为3～6mm［23，24］。碘-131全身扫描可以探查到甲状腺床和转移部位摄碘病灶，其敏感性和特异性受残余甲状腺组织量、肿瘤对碘的亲和力、碘-131使用剂量以及肿瘤负荷等因素的影响。FDG/PET通常应用于Tg升高而碘-131全身扫描阴性的患者［7，25］。FDG/PET可为10%的此类患者提供额外信息，影响着约9～54%患者的临床决策［25］。与其他诊断模式相比，当前FDG/PET的优势尚不清楚，包括FDG/PET在内的性/价比最高诊断方案还不明确［25，26］。
此外，近年来，分子特征在碘-131治疗前评估中的意义研究已取得了初步的结果。有研究发现，PTC原发灶的BRAFV600E基因突变与其远处转移灶的摄碘能力下降有关，因此，对于已经确诊或怀疑存在远处转移的PTC患者，可预先检测BRAFV600E等基因突变情况，以辅助预测患者远处转移灶对碘-131的摄取能力、治疗疗效及患者预后［27］。
4.碘-131治疗前准备
为增强碘-131治疗的疗效，常通过以下两个方面进行治疗前准备：（1）消耗体内碘池；（2）提高TSH水平［7，20］。
当前指南推荐在碘-131治疗前严格限制碘的摄入，以达到消耗体内碘池、增加甲状腺细胞摄取碘-131的目的［7］。虽然一些中心并没有发现低碘饮食与临床获益显著相关［28］，但是系统性综述和META分析研究表明，低碘饮食可以降低尿碘水平，增加病灶对碘-131的摄取，并有可能提高疗效。通常建议限制食物中的碘摄入量<50μg/d，持续1～2周［29］。一般的做法是避免摄入碘盐和其他富含碘的食物，比如海带、紫菜和一些贝类等。一项测试125例患者24小时和随机尿碘含量的研究发现，低碘饮食15天即可耗尽体内碘池［30］。在低碘饮食的同时，也需注意避免使用含碘造影剂、胺碘酮、含碘消毒剂等，以免造成体内碘过量。如果因使用含碘造影剂造成体内碘过量，通常在使用造影剂和碘-131治疗之间留出至少2～3月的时间耗尽碘池［31］。
目前认为刺激TSH升高至30IU/L以上可以增加甲状腺细胞对碘-131的摄取。该结果最早源于20世纪70年代，研究发现左旋甲状腺素撤退后4～6周，TSH未达30IU/L时，甲状腺癌术后消融的成功率明显降低［32］。后续有较多的临床试验包括指南引用了该结果［8，31，33］。然而Vrachimis等研究发现，术后残甲消融前TSH小于10IU/L的患者，较TSH大于80IU/L的相比，消融成功率没有统计学差异［34］，该研究提示此类消融患者可以采取较为短程、缓和的手段，一定程度上提高TSH即可，以减轻甲减带来的不适。但是针对持续/复发及转移性甲状腺癌患者，考虑到转移灶对TSH刺激的敏感性降低，该研究结果不能照搬。
当前多采用如下两个措施提高体内TSH水平：
（1）甲状腺激素撤除（thyroid hormone withdrawal，THW）；
（2）人重组TSH（recombinant human TSH，rhTSH）刺激［7，10，35］。
THW有多种方案可供选择：
（1）碘-131治疗前停服左旋甲状腺素2～4周；
（2）T3替代治疗4周后停用2周。上述方法在甲减程度及TSH达标时间上没有显著差别。THW的主要副作用多是一些可以预知的甲减症状［10，36-38］。
rhTSH通常是THW的替代方案，虽然费用较高，但是可有效避免甲减症状，并且使用方便（碘-131治疗前2～3天使用即可）。因为rhTSH无需停服甲状腺素，所以身体其余受甲状腺素调控的器官（肾脏等）可以及时有效清除外周碘-131，降低躯体其余正常组织（骨髓、生殖系统、唾液腺等）的辐射暴露［39，40］。虽然美国FDA批准rhTSH可用于诊断，但是暂时还没有批准用于治疗转移性疾病［20］。在安全性及疗效方面，目前尚无rhTSH和THW治疗持续/复发及转移性DTC患者的随机对照研究可供参考。一些小规模研究经验表明，rhTSH可用于不能耐受THW、THW后TSH不达标以及由于某些医学原因不能使用THW的病例；这些研究表明rhTSH是安全的，多数情况下并不增加患者的肿瘤负荷［41，42］。Klubo-Gwiezdzinska等随访了56例远处转移性DTC患者，72个月后上述方法在临床应答和无进展生存期上均无差异［43］。还有研究发现无论是rhTSH刺激、THW还是THW后rhTSH刺激，5.5年的长期随访提示患者总生存并无统计学差异［44］。
目前美国甲状腺协会（American Thyroid Association，ATA）指南指出尽管暂时没有充分证据推荐rhTSH用于所有的转移性DTC病例，但是可以选择性应用于高危医源性甲减（如患者有多种合并症）和由于垂体疾病导致TSH无法升高这两种情形［7，41，42］。
5.碘-131剂量决策
碘-131治疗DTC时的使用剂量可参照经验，也可参照血液及全身辐射耐受剂量上限，还可参照肿瘤辐射剂量学［7，20］。目前，大部分患者接受了固定剂量的碘-131治疗。
经验治疗剂量：局部病灶用100～150mCi，肺、骨转移用150～200mCi。只要存在碘-131摄取，上述治疗可以每6～12个月重复一次。对于年轻患者，该剂量一般是低于耐受剂量的，因此可能存在肿瘤区域辐射剂量不足，降低完全缓解的概率，同时增加后续再次治疗的可能；对于年长患者，则存在经验剂量超过骨髓最大耐受上限的风险。一项纳入535例正常肾功能患者的研究发现，200mCi的经验剂量在70岁以下患者中会有8%～15%的患者超过最大耐受量，70岁及以上的患者中有高达22%～38%的患者超过最大耐受量［45］。
计算剂量法需考虑的因素有：
（1）肿瘤的本身的特征，如转移灶体积、分期等；
（2）肿瘤组织对碘-131的亲和力（与DTC的分化程度及TSH水平相关）；
（3）血浆中碘-131的存留时间；
（4）靶组织中碘-131的有效生物半衰期；
（5）肿瘤组织中碘-131的分布等［46］。
上述情况，个体之间存在差异，不同的转移灶之间存在差异，甚至治疗的不同阶段亦有可能不同。目前，在经验治疗的基础上引出两种主流的剂量计算方法，一种是AHASA（as high as safely administrable），即参考全身剂量耐受上限，避免严重血液学异常、肺炎或肺纤维化情况下，给予最大辐射剂量［47］。另一种是ALARA（as low as reasonably achievable），即计算在保证肿瘤达到吸收量的同时尽可能给予少的辐射剂量［48］。无论采用上述何种剂量计算法，使用前均需关注以下方面：
（1）在治疗前使用小剂量的碘-131或者碘-124（<10～15MBq）评估体内碘的动力学；
（2）关注病人的代谢状态，因为甲减和正常甲状腺素水平在肾功能和碘-131清除率上是不一样的；
（3）评估体内TSH水平，因为它会影响甲状腺细胞的摄碘能力。
AHASA最初由Benua等提出，具体做法为限制血液吸收剂量小于2Gy，且给药后48小时体内残存碘-131在120mCi以内，给药后24小时弥漫性肺转移患者肺部残存量在80mCi以内［47］。另一种方法是口服小剂量（10MBq）碘-131，依据数日之后血液样本计算给予的最大耐受剂量［48］。ALARA的做法为治疗前采用碘-124进行PET/CT显像，依据靶组织的吸收剂量进行剂量计算［49］；但是可能由于肿瘤的异质性造成剂量分布与预期有差异，同时产生的费用较高。
暂时尚无上述三种不同剂量决策方法在疗效和安全性方面的随机对照研究可供参考。尽管有证据表明剂量计算法较固定剂量法有潜在优势，但目前仅在少数中心得到应用。
6.碘-131治疗后扫描
尽管对甲状腺癌患者进行碘-131治疗后扫描的作用方面仍存争议，目前的ATA指南已明确建议此类患者应获取治疗后2～10天的碘-131扫描图像，主要目的包括：对DTC进行再分期、明确病灶的摄碘能力、制定后续治疗方案［7］。一项纳入93例DTC患者的143次放射性碘全身扫描（治疗后5～12天）的研究发现，22%的病例治疗前后显像结果不一致。其中，9%的病例出现新的转移灶（肺和颈淋巴结）。另外，12%的病例在原有转移区域有新发病灶。作者总结，虽然大部分病例无需因新发摄取改变治疗策略，但是治疗后扫描可帮助确认疗效并评估转移情况［50］。另一项纳入177例患者的研究中，94%患者的治疗前后显像一致，11例（6%）不一致的患者中，6例发现新的甲状腺床病灶，3例发现新的颈淋巴结病灶，1例发现新的肺部病灶，1例发现新的骨骼病灶。2例患者（1%）因为前后显像的不一致（新发肺和骨病灶）而改变了临床决策［51］。
7.碘-131治疗后随访策略
碘-131治疗后1～2月进行第一次随访，主要目的为调整甲状腺素剂量，处治碘-131治疗后短期不良反应。碘-131治疗后2～6月进行第二次随访，除进一步调整甲状腺素使用剂量外，还要进行疗效评估。若Tg、TgAb持续下降，碘-131全身扫描显示病灶减少、浓集范围缩小或程度减淡，则治疗有效，可重复进行碘-131治疗，直至病灶消失或无反应［7］。重复碘-131治疗通常间隔6～12个月，结合碘-131累积剂量并权衡患者获益和风险以确定碘-131治疗及随访频度［52］。目前尚无基于前瞻性临床研究结果而确定的碘-131治疗单次或累积剂量的上限推荐。治疗后若达到完全缓解，则可继续TSH抑制治疗，进入长期随访阶段，随访间隔时间为6～12个月，目的是监测病情变化和调整甲状腺素剂量［7］。若病情稳定，可逐渐延长随访间隔时间。在长期随访中，以监测血清TSH、Tg、TgAb水平变化为主，重点观察Tg水平，如抑制性Tg水平可疑增高，应行寻找可能存在的复发或转移病灶，重新评估患者病情决定下一步治疗策略［7］。
当出现如下情况时，应考虑终止碘-131治疗：①持续/复发及转移性DTC经碘-131治疗后肿瘤达到“完全缓解”；②临床或影像学证据提示为碘-131难治性DTC；③病灶接受碘-131治疗之外的其他治疗方案可获得更大受益；④伴有严重心血管疾病、肝肾功能障碍、其他严重并发症（如出现粒细胞缺乏、严重全血细胞减少等）或预期生存期不足6个月者［7］。
8.碘-131治疗的不良反应及安全性
DTC患者是否应用碘-131治疗，需要评估其获益及风险。碘-131治疗通常耐受性较好，但是也可能会出现一些急慢性副反应［53，54］。50%～70%的患者可出现急性期的恶心呕吐。这些症状常发生于治疗后最初几个小时，并在1～2天内缓解［54］。唾液腺炎症是另一个重要的副作用，可导致多达30%的成年患者口干，这可能是唾液腺从血浆中摄取大量的碘-131所致［53］。接受碘-131治疗后，大约60%的患者会出现唾液腺功能不良，大部分出现在治疗后的最初6个月内；这些症状的发生率随碘-131使用剂量上升而上升［53，55］，口服维生素E可减轻这一影响，在一定程度上起到保护唾液腺的作用。其他副作用包括一过性的骨髓抑制、低钠血症、少精症、鼻泪管堵塞等［53，54］。肺转移灶高度摄取碘-131且碘-131治疗剂量较高时有可能继发放射性肺炎和肺纤维化［55］。当DTC转移灶数量较多、范围较大、合并脑转移灶、唾液腺肿痛明显时可考虑使用糖皮质激素；骨髓抑制明显者，则需要辅以对症治疗。
有关碘-131治疗后继发恶性肿瘤的发生率研究证据有限，一篇囊括两个大的观察性研究的系统性综述发现：与没有接受过碘-131治疗的患者相比，碘-131治疗相关继发肿瘤和白血病的发生率有所升高，但总体发生率仍然较低，其他特定肿瘤的发生风险并没有上升［56，57］。尚没有足够的随访资料可以用来评价碘-131治疗后对后代生长发育和恶性肿瘤患病率及生存率造成的影响。
9.结语
碘-131治疗是当前临床上干预持续/复发及转移性DTC的有效手段。通过把握适应证和禁忌证、给予充分的治疗前评估和准备、进行合理的剂量决策和疗效评价等途径，该治疗方法可切实提高疾病治愈率和控制率，降低疾病特异性死亡率，延长患者的生存时间。关于碘-131剂量决策和毒副反应等仍有待进一步研究。
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