肺癌
小细胞肺癌精准治疗探索与希望
精准医学的迅速发展带来肿瘤治疗领域的巨大变革，在小细胞肺癌（SCLC）领域，免疫靶向药物、抗体耦联药物、调节表观遗传学异常的药物、靶向DNA损伤修复缺陷和细胞周期缺陷等药物都进行了初步的探索和尝试，成为SCLC精准治疗的星星之火，有望改变SCLC未来治疗策略。
一、SCLC免疫靶向治疗的精准探索
免疫治疗已经改变多种实体瘤的临床实践，在SCLC中也进行了诸多尝试并被寄予厚望。与其他实体瘤相似免疫治疗在SCLC的研究主要集中在PD-1/PD-L1抑制剂领域，此外针对天然免疫系统的治疗也在SCLC进行了探索。
（一）PD-1/PD-L1抑制剂
目前SCLC免疫治疗的研究结果主要来自二线及以上治疗，其中样本量较大的是免疫联合治疗的CheckMate 032研究和Pembrolizumab单药治疗的KEYNOTE-158研究。
CheckMate 032研究最初在2015年ASCO公布初步结果，2016年结果发表在Lancet Oncol，随后分别在2016ASCO，2016WCLC，2017ASCO，2017WCLC陆续更新结果。截至2017年3月，这项研究纳入245例患者，单药和联合治疗的客观缓解分别为11%和22%，2年的OS率分别14%和26%，可见SCLC能够从免疫治疗中取得长期持久且生存获益，尤其是联合治疗获益更明显。2017年NCCN指南将Nivolumab±Ipilimumab作为复发SCLC二线治疗新推荐。
另一项样本量较大的研究是今年2018ASCO公布的KEYNOTE-158研究。KEYNOTE-158研究是涵盖11个瘤种的2期篮子研究。其中纳入的SCLC为经标准治疗进展或者不能耐受的晚期SCLC，采用Dako 22C3 mAb对肿瘤组织PD-L1表达情况进行评估，PD-L1阳性定义为PD-L1≥1%。研究的主要终点是ORR。截止2018年1月纳入107例SCLC患者，47%的患者PD-L1阳性，没有患者发现MSI-H，83例（78%）MSS（微卫星稳定）。ORR为18.7%，PD-L1阳性患者的ORR：35.7%，PD-L1阴性患者的ORR：6.0%，有12例患者的DOR超过12m，中位PFS为2.0个月，6个月和12个月的PFS率分别为23.7%和16.8%，中位OS为8.7个月，6个月和12个月的OS率分别分为57.5%和40.2%，可见Pembrolizumab在晚期SCLC尤其是PD-1阳性患者同样具有良好抗肿瘤活性和持久的应答。
随着免疫治疗在SCLC领域的进程，中国SCLC免疫治疗研究也陆续开启，2项3期研究Nivolumab二线治疗小细胞肺癌的CheckMate 331研究和Atezolizumab联合化疗一线治疗广泛期SCLC的IMpower133研究已经入组结束，期待这些研究能够给中国SCLC免疫治疗提供更多的证据支持。
SCLC中免疫治疗也在进行精准治疗的探索。不同的免疫靶向药物采取了不同的研究策略。CheckMate 032研究首先以PD-L1的表达作为标志物，分析了PD-L1表达状态与ORR的关系，研究中选择Dako 28-8抗体检测肿瘤细胞上PD-L1表达，PD-L1阳性也定义为超过1%的肿瘤细胞表达，PD-L1阳性SCLC占18%，研究发现无论是Nivolumab单药还是Nivolumab+Ipilimumab联合治疗的疗效与PD-L1的表达状态不相关。随后CheckMate 032研究选择TMB作为标志物进行探索性分析，TMB的患者无论是单药值还是联合治疗都有更好的ORR，尤其是联合治疗ORR达46.2%。而且TMB高表达的患者接受联合治疗的PFS和OS也显著延长。尽管TMB高表达SCLC患者接受免疫联合治疗已经进入FDA的快速审批通道，TMB可能是SCLC免疫治疗的充满前景的切入点，但TMB作为免疫治疗的标志物还有许多问题需要解决。目前对TMB的定义不完全一致，各个研究进行TMB检测的平台不同，确定的TMB的cutoff值也不同，TMB作为SCLC免疫治疗的标志物在临床应用还需要开展更多的研究进行探索。
Pembrolizumab在SCLC中免疫标志物的研究延续在NSCLC中的研究策略，以PD-L1的表达为切入点。最初KEYNOTE028研究中选择性纳入PD-L1阳性的SCLC患者，研究采用Dako 22C3抗体检测PD-L1表达，确定的PD-L1阳性为超过1%的肿瘤细胞表达，SCLC肿瘤PD-L1阳性占28.6%（42/147），研究发现，经PD-L1表达筛选后，Pembrolizumab单药的客观缓解率为33.3%，OS：9.7m。KEYNOTE-158研究依旧选择PD-L1表达作为筛选标志物进行分析，仍以PD-L1>1%为界值，截至2017年8月23日，研究纳入39.3%（42/107）PD-L1阳性的SCLC，PD-L1阳性的SCLC接受Pembrolizumab的ORR和OS达35.7%和14.6m，较非选择和PD-L1阴性患者显著改善，提示肿瘤细胞PD-L1表达情况能够筛选一部分从免疫治疗中获益的SCLC。
纵观SCLC中PD-1/PD-L1抑制剂治疗的PFS曲线发现，无论是否为非选择人群还是PD-L1表达、TMB状态的选择人群，在最初3个月内超过一半的SCLC疾病进展，提示SCLC中部分患者存在快速进展机制，在未来的研究中需要探索SCLC发生快速进展的分子标志物，临床研究设计中需要排除这部分患者。
免疫治疗除了理想的标志物选择外，适合的免疫治疗模式也是实现精准需要探索的内容。CheckMate 032研究Nivolumab联合Ipilimumab较Nivolumab单药治疗获益更多，提示联合免疫治疗存在优势，但目前的研究样本量有限，还需要更大样本量的研究进一步证实。另外，最近在SCLC鼠模型中发现，抗PD-L1抗体治疗一段时间后，出现PD-1和TIM3双阳性的T细胞疲劳型，继而对抗PD-L1治疗发生耐药，研究发现在抗PD-L1治疗中VEGF信号上调CD8+T细胞上的TIM3表达，联合抗VEGF单抗和抗PD-L1单抗较单药治疗获得更好的结果，提示联合抗VEGF单抗和抗PD-L1单抗可能是SCLC充满前景的治疗策略。免疫治疗的联合模式，是免疫与免疫治疗联合，免疫治疗联合化疗、放疗，或是与针对SCLC发生发展相关的分子靶点药物联合将是SCLC免疫治疗探索的方向。此外也需要探索免疫治疗是在克服SCLC耐药中发挥作用，还是参与一线治疗或者维持治疗延缓耐药中发挥更好的作用。
（二）PD-1/PD-L1抑制剂之外的免疫治疗
除了PD-1/PD-L1抑制剂以外，SCLC免疫治疗也进行了其他靶点的探索。最近，巨噬细胞的抗吞噬信号在肿瘤免疫治疗中的作用备受关注。研究发现，肿瘤微环境中超过50%的白细胞是巨噬细胞，通过复杂的机制调控肿瘤的发生发展。表达肿瘤细胞上的CD47，通过巨噬细胞表面的调节蛋白α（SIRPα）实现自我识别的。此外，CD47还参与血小板、中性粒细胞活化，影响T细胞功能，抑制树突状细胞功能等。既往研究中，98%的SCLC肿瘤组织存在巨噬细胞，巨噬细胞占SCLC中浸润淋巴细胞的59%。也研究证实SCLC肿瘤组织和细胞系研究CD47高表达。在SCLC移植瘤模型中，抗CD47抗体促进巨噬细胞对肿瘤的吞噬，抑制肿瘤生长，显著延长生存，靶向CD47在SCLC中的治疗充满前景。而且阻断CD47还能继发T细胞介导的抗肿瘤免疫，提示抗CD47治疗与PD-1/PD-L1抑制剂存在协同抗肿瘤作用，也将是未来的研究方向。目前针对CD47-SIRPα信号的Hu5F9-G4、CC-90002、TTI-621、SRF231、ALX148等10余项Ⅰ期研究正在进行。此外，免疫调节剂TLR（Toll样受体）激动剂以及可以特异性结合岩藻糖酰单唾液酸神经节苷酯，诱导NK细胞发挥抗肿瘤作用的BMS-986012在SCLC的初步结果也充满希望。
二、聚焦SCLC发生发展机制，探索精准治疗靶点
针对驱动基因的靶向药物开启了肿瘤精准治疗。近年来分子检测技术的不断进步，加速了对SCLC分子机制的理解，参与SCLC发生发展调控的Notch信号，DNA损伤修复相关信号，细胞周期调节，以及影响基因表达和沉默的表观遗传学改变是SCLC潜在的治疗靶点。
（一）靶向DLL3的抗体耦联药物Rova-TTM
Notch信号通路在肺的分化和发育中发挥重要作用。Notch信号通路由受体、配体、细胞内效应分子、DNA结合蛋白及Notch的调节分子等组成。基因组分析发现25%的SCLC存在Notch家族基因的异常。DLL3是Notch信号中的配体，免疫组化显示大约有80%的SCLC肿瘤组织和肿瘤细胞表面存在DLL3表达，提示DLL3是SCLC潜在的治疗靶点。
Rova-TTM是首个针对DLL3的抗体耦联药物。2017年Rova-TTMⅠ期研究在Lancet Oncol公布，研究纳入1～2个方案进展的SCLC或LCNEC，其中74例SCLC。60例可评价患者中，Rova-TTM的ORR为16%，临床获益率为64%，中位PFS为4个月，OS为4.6个月；在DLL3高表患者中（DLL3≥50%）ORR为31%，临床获益率为85%，中位PFS为4.6个月，OS为5.8个月，12例三线治疗的DLL3hi患者ORR为50%，CBR为92%。人们看到Rova-T治疗复治SCLC尤其是DLL3高表达者有显著而持久的疗效，对于仍然没有标准治疗推荐的三线治疗患者，Rova-T治疗DLL3高表达患者的疗效远远高于传统化疗药物，人们对Rova-TTM的进一步研究结果充满期待。随后Rova-TTM针对三线以上SCLC的TRINITYⅡ期研究开启。2018年3月份艾伯维公布了提交FDA加速批准Rova-TTM治疗SCLC的TRINITY研究数据，在纳入的177例三线及以上治疗DLL3表达（≥1%）的SCLC中，Rova-TTM的ORR为16%，中位OS为4.6个月，给原本充满无限期待认为是可以改变SCLC治疗困境的Rova-T泼了冷水。在2018年ASCO中，公布了TRINITY研究纳入339例患者的进一步结果。在纳入的339例患者的ORR为18%，OS为5.6个月，其中DLL3高表达的238例患者中，ORR为19.7%，PFS：3.8个月，OS：5.7个月，DLL3高表达3线治疗和4线治疗的患者研究者评估的确认的ORR分别分为20%和18%，应答持续时间分别为：4.3个月和2.9个月，研究中DLL3高表达的患者与非高表达的患者的ORR分别为16%和6%，最佳的总的应答率分别为24%和14%，临床获益率分别为72%和57%。纵观Rova-T治疗SCLC的2项研究前后的数据，发现Ⅰ，Ⅱ期研究中Rova-TTM在复发SCLC的疗效相似，在DLL3高表达的患者中获益更明显，提示Rova-TTM治疗SCLC实现精准DLL3表达作为的伴随诊断用来筛选病人势在必行。
目前SCLC中DLL3的表达情况仍然缺少充足的数据，DLL3的检测也缺少统一的标准。我国学者用Abcam公司的DLL3兔多克隆抗体（ab103102）进行了335例SCLC肿瘤组织的DLL3免疫组化检测，这是目前DLL3表达最大样本量的研究。研究定义DLL3阳性为细胞质或者膜染色表达，高表达H score>150，低表达≤150，发现SCLC中DLL3表达率62.7%。而另一项纳入63例SCLC的小样本的日本学者的研究，采用与Rova-TTMⅠ期研究一致的Stemcentrx公司的DLL3抗体，定义DLL3阳性：≥1%，该研究中DLL3的阳性率：83%（52/63），与Rova-T 1期研究（88%，42/48）中DLL3的阳性率一致。可见选择不同的抗体在SCLC中DLL3的表达存在差异。DLL3表达作为Rova-TTM治疗的伴随诊断，首先需要选择理想的检测抗体，建立统一检测平台。另外确定DLL3表达最佳的cutoff也最关重要。目前Rova-TTM治疗SCLC的两项研究中DLL3高表达的定义不同，TRINITY研究中DLL3高表达为≥75%，而Ⅰ期研究中DLL3高表达定义为≥50%。TRINITY研究中也对DLL3表达≥25%的患者进行分析，研究发现DLL3表达≥25%的患者与DLL3表达≥75%的患者ORR相似，临床获益率DLL3表达≥75%的患者略优于DLL3表达≥25%的患者，DLL3高表达理想的cutoff值是25%，50%还是75%，还需要更多的研究来确定。
Rova-T作为SCLC精准治疗的先锋，能否成为撬动SCLC治疗困境的支点，还有诸多问题需要探索。1期和2期研究比较中，DLL3高表达SCLC二线治疗患者Rova-T治疗优于三线治疗，2期研究中三线治疗也优于三线以上治疗，这一结果是否提示Rova-T更适合二线、甚至一线SCLC的治疗，TAHOE研究（广泛期SCLC二线治疗的3期研究），MERU研究（广泛期SCLC维持治疗的3期研究）SCRX001-004研究（广泛期SCLC一线治疗的1期）正在进行，我们充满期待。从目前Rova-T治疗SCLC的2项研究中我们看到虽然Rova-T治疗的ORR不足20%，但是OS（所有患者5.6个月，DLL3高表达：5.7个月）仍优于传统化疗（4.7～5.1个月），提示Rova-T治疗复发SCLC合理的临床终点的设定需要重新考虑。SCLC在中国的发病率更高，达20%左右，Rova-T维持治疗和二线治疗全球研究的中国部分也将开启，将回答Rova-T在不同人群疗效的问题，我们拭目以待。此外，现有的研究中，单一的Rova-T在SCLC的疗效仍然有限，联合治疗是否能够进一步提高疗效，如何兼顾疗效和毒性也需要探索。Rova-T联合化疗，联合免疫靶向药物的研究正在进行，期待这些研究能够告诉我们Rova-T在SCLC中的最佳治疗模式。
（二）靶向DNA损伤修复缺陷的PARP抑制剂
DNA损伤修复是机体维持基因组的完整性的重要机制，高效准确的修复系统保证了细胞能正常增殖。PARP（PARP1和PARP2）是DNA损伤应答过程中的关键酶，PARP抑制导致持续的单链DNA损伤（SSB），但遇到复制叉时发生复制叉崩溃，产生双链DNA损伤（DSB），如果同时存在DSB修复缺陷，细胞将DNA损伤无法修复，导致染色体不稳定，细胞死亡。BRCA是DSB修复保守的机制，能够恢复DNA损伤部位原来的DNA序列，PARP抑制剂与携带BRCA突变的肿瘤细胞通过协同致死作用发挥高效的抗肿瘤作用，然而一些肿瘤包括SCLC很少有BRCA基因突变，这些肿瘤由于存在其他导致同源重组修复缺陷的因素，因此也可能对PARP抑制剂敏感。SCLC中PARP1在蛋白水平和mRNA水平都显著高表达。PARP抑制剂通过下调DNA修复中的关键机制增强化疗药物的抗肿瘤活性。
SLFN11是一种解旋酶，同样参与DNA损伤修复，在DNA损伤时募集到损伤位点，抑制同源重组修复，增加肿瘤细胞对拓扑异构酶、烷化剂和DNA损伤剂的敏感性。SCLC动物模型中发现，PARP抑制剂联合替莫唑胺的敏感性与SLFN11的水平相关。临床前研究也发现，在SLFN11表达缺失的SCLC细胞系对PARP抑制剂耐药。提示SLFN11是PARP抑制剂治疗SCLC潜在的疗效预测标志物。
目前PARP抑制剂在SCLC中的研究仍然处于早期阶段，开展临床研究的PARP抑制剂主要有Talazoparib、Veliparib、Olaparib，Niraparib，研究多为1/2期研究，未选择人群。Veliparib联合标准化疗治疗一线治疗ED-SCLC在Ⅰ期研究证实具有良好的抗肿瘤作用，继续开展了Ⅱ期研究，探索化疗联合Veliparib或者安慰剂治疗一线ED-SCLC的疗效和安全性，主要终点为PFS。该研究共纳入了128例初治ED-SCLC，化疗联合Veliparib或者安慰剂中位PFS分别为6.1个月和5.5个月（P=0.01），中位总生存分别为10.3个月和8.9个月（P=0.17），在未加选择的患者中，Veliparib联合替莫唑胺不能改善耐药SCLC的PFS和OS，在探索性分析中研究者对21例接受Veliparib联合标准化疗的患者进行了SLFN11表达和疗效关系的分析，SLFN11高表达的患者接受PARP抑制剂联合化疗治疗OS更长。但这项研究患者的肿瘤标本为诊断时的获得，而患者接受PARP抑制剂治疗前至少接受一种方案治疗，这些治疗可能会对SLFN11的表达产生影响，从而影响SLFN11作为预测标志物的判断。另外研究中进行检查的样本量非常有限，而且免疫组化检测SLFN11高表达和低表达的理想界值也需要大样本研究确定，可见SLFN11能否作为veliparib的生物标志物仍需要开展后续研究加以验证。目前正在进行的SUKSES-B研究，探索Olaparib治疗标准治疗失败后存在同源重组基因缺陷SCLC的疗效，将为PARP抑制剂治疗SCLC优势人群的筛选提供更多证据。
铂类和拓扑异构酶抑制剂拓扑替康是SCLC治疗中常用的化疗药物，这些化疗药物主要是导致DNA损伤，与PARP抑制剂存在协同作用机制，PAPR抑制剂联合化疗在SCLC的临床研究正在进行，但是PARP抑制剂与化疗联合的最佳配搭，怎样的剂量组合才能发挥最佳的疗效，而又不增加毒性仍然需要进一步的探索。另外PARP抑制剂对细胞周期也有影响，与细胞周期抑制剂联合比如Wee1抑制剂AZD1775联合能否增加抗肿瘤疗效（NCT02511795）我们拭目以待。
（三）靶向细胞周期缺陷的WEE1抑制剂和Aurora激酶抑制剂
TP53是调控细胞周期进程和诱导凋亡的中心环节，TP53缺陷导致细胞周期在G1/S检查点异常。SCLC普遍存在TP53和RB失活，导致G1/S检查点显著缺陷，肿瘤细胞更加依赖G2/M检查点进行DNA修复，因此理论上存在TP53缺陷的SCLC对靶向G2/M检查点的药物可能更加敏感。Wee1是一种细胞周期调节因子，是通过G2/M检查点关键激酶，Wee1通过抑制细胞周期依赖性激酶（CDK）1/2的磷酸化诱导G2期阻滞。Wee1抑制剂联合DNA损伤药物在TP53缺陷的肿瘤能够发挥协同抗肿瘤作用，Wee1是SCLC充满希望的治疗靶点。AZD1775是首个Wee1抑制剂，临床前研究AZD1775单药和联合其他治疗都具有抗肿瘤活性。目前AZD1775单药，AZD1775联合PARP抑制剂，联合免疫靶向治疗在复发耐药SCLC的临床研究正在进行，TP53/RB1状态和Wee1表达作为预测标志物的研究正在探索。
Aurora家族是调节细胞有丝分裂的重要激酶，其异常表达与基因组不稳定密切相关。Aurora-A能够抑制MYCN的降解，而MYC家族基因能够直接上调Aurora激酶的表达。动物模型发现存在MYC异常的SCLC对Aurora激酶抑制治疗更敏感。泛Aurora激酶抑制剂Danusertib治疗多种实体瘤的2期研究中纳入≥2线治疗SCLC患者18例，2例患者获得PR，Danusertib在经治SCLC见到初步的抗肿瘤活性。Alisertib是一种选择性Aurora A抑制剂，单药对复发SCLC的抗肿瘤活性与标准二线化疗拓扑替康的疗效相当。Alisertib联合紫杉醇二线治疗SCLC的2期研究在非选择人群进行，与紫杉醇单药相比联合治疗并未获得PFS改善，但在MYC高表达的患者中，Alisertib联合紫杉醇能够显著改善PFS。在Aurora激酶抑制剂标志物探索研究中发现1例含有JAZF1-MYCL1融合突变但不伴有MYCL1扩增的患者接受了Alisertib治疗获得CR，持续18个月，提示MYCL1融合基因可能是Aurora激酶抑制剂治疗SCLC潜在的标志物。
（四）靶向表观遗传学的EZH2抑制剂
表观遗传学改变是肿瘤发生，维持，发展的中心环节，与肿瘤对治疗应答相关，基因组分析发现，SCLC存在染色体修饰相关基因突变，如与组蛋白甲基化修饰相关的MLL在SCLC中突变率大约为10%～17%，与组蛋白乙酰化修饰相关基因如EP300/CREBBP（18%～28%）。提示表观遗传学改变在SCLC发生发展中同样发挥重要作用。DNA甲基化是主要的表观遗传学调节基因表达的方式，与调控基因表达相关的CpG岛甲基化导致后续的组蛋白修饰，共同影响基因的表达。
SCLC甲基化状态的研究还非常有限，只有非常有限的标本进行了甲基化分析，研究发现，SCLC的甲基化状态与肺部非肿瘤标本明显不同，而且在经典SCLC和变异SCLC中的甲基化状态也不同，尤其是对神经内分泌分化相关基因的影响不同。但表观遗传学的改变涉及众多的基因，对肿瘤的生长可能产生有益和有害的双重影响，因此靶向特定的改变可能是更有效的策略。
PRC2是染色质修复蛋白复合物，通过促进组蛋白局部甲基化抑制基因表达，EZH2是PRC2中组蛋白赖氨酸N端甲基转移酶亚单位，介导H3K27me2和H3K27me3的转化。在一些肿瘤中EZH2突变，增加酶的活性，促进H3K27me3表达。在SCLC中，EZH2通常不突变，但表达水平增高。EZH2基因的表达受E2F家族转录因子的调控，E2F转录活化受RB负性调节。SCLC中RB普遍失活，导致E2F高水平转录活化，继而导致高水平的EZH2表达。在SCLC病人衍生的鼠移植瘤模型中发现EZH2-H3K27me3上调，介导与SCLC耐药相关的SLFN11基因沉默。体内研究发现，SCLC化疗耐药的动物模型中有40%与EZH2介导的SLFN11基因沉默有关，而且EZH2抑制剂能够恢复SLFN11基因沉默移植瘤对化疗的敏感性，提示EZH2抑制剂联合标准治疗可能成为SCLC治疗充满前景的策略。
LSD1是组蛋白去甲基化酶，通常存在于转录抑制复合物中，负责H3K4的脱甲基作用，与正常细胞和血细胞的分化有关，LSD1通过调节H3K4和H3K27甲基化的平衡，来维持胚胎干细胞的多能干分化潜能。在SCLC中，LDS1抑制剂能够影响转录抑制复合物的形成，进而改变与神经内分泌相关基因的转录。在SCLC细胞系的研究中，LSD1抑制剂能够改变了神经内分泌因子ASCL1的表达，诱导SCLC细胞的程序性细胞死亡。大约30%的SCLC对LSD1抑制剂的治疗敏感，在SCLC细胞系中DNA低甲基化状态与对LSD1抑制剂的敏感性相关。因此通过基因组甲基化状态能够预测SCLC患者对LSD1抑制剂的敏感性，另外对于经初始化疗后肿瘤负荷减低，但由于干细胞的存在有复发和耐药风险的SCLC，给予LSD1抑制剂维持治疗可能是防止复发耐药的有效方法。
虽然上述研究大多处于早期临床研究阶段，但给SCLC精准治疗探索之路带来了诸多启示并指明了方向，大规模基因组学、蛋白组学、转录组学以及代谢组学等深层机制探索研究对发现SCLC潜在治疗靶点有重要价值。DLL3，MYC，SLFN11，PARP1，EZH2，WEE1这些SCLC中固有的缺陷将成为推进SCLC精准治疗可行的落脚点；免疫靶向治疗也为SCLC精准治疗带来新的选择，可以说SCLC的精准之路满布荆棘，但同样充满希望。
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