非小细胞肺癌寡转移的治疗现状及展望

复发和转移是导致肿瘤治疗失败的主要原因。鉴于全身治疗能够消灭体内的潜在转移灶和微转移灶，已成为转移性非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer，NSCLC）的标准治疗，然而在全身治疗基础上如何进一步提高局部控制率已成为NSCLC治疗面临的巨大挑战。近年来肿瘤生物学的发展使得针对不同类型转移灶的精准治疗成为可能。

尽管肿瘤细胞存在特定的转移途径，事实上肿瘤转移的临床模式各有不同。目前普遍认为肿瘤是从局部局限性转移过渡至全身广泛性转移的，“寡转移”是该过程的关键环节，这种转移早期的临床状态往往更为惰性，病灶较为局限。寡转移是Hellman和Weichselbaum^［1］于1995年提出的概念，临床上一般以转移病灶为≤5个认为为“寡转移”，按转移灶出现的时间可分为“同时性寡转移”与“异时性寡转移”。对于发生寡转移的患者采取局部治疗仍有治愈可能；而对于全身广泛转移的患者可通过局部治疗控制症状，也可能通过系统治疗，病情缓解转为寡转移，从而获得更好的局部控制和总生存期（overall survival，OS）。Torok等的研究显示，经早期手术切除单发转移灶者中位OS为15个月，2～3个转移灶者中位OS为13个月，≥3个转移灶者中位OS为7个月，这表明寡转移患者中使用局部治疗可以改善OS。2013年发表的一项纳入2176余例NSCLC寡转移患者的临床研究显示，接受局部治疗后的5年生存率达到8.3%～86%，中位OS为5.9～52个月，部分患者能够从局部治疗中获益，但仍有相当比例的患者在治疗后的短期内出现局部或远处复发转移。在第8版TNM分期中基于患者的预后将1个器官中1个转移灶患者单独列为M1b期，也体现了寡转移理念已被广泛认同。

1　寡转移的生物学特征

多项研究阐明了寡转移发生的病理生理机制^［2，3］，普遍认为肿瘤的转移涉及以下步骤：①具有侵袭表形；②具有侵袭性；③适宜的微环境（如血管再生及炎症）；④侵袭如血管；⑤由于血管吸附作用及血小板聚集作用在血管特定部位黏附；⑥适宜生长的转移环境；⑦大量转移癌细胞聚集；⑧转移癌细胞血管外定植（因细胞活动性及血管重构）；⑨转移癌细胞在远处转移位点存活；⑩远处转移基质癌变并克隆性增殖。Lussier等^［4］发现寡转移肿瘤中存在区别于广泛转移肿瘤的独特的microRNA表达谱。对于特定微环境中的肿瘤，由于组织学分型、器官特异性等不同可表现出不同的侵袭能力及时间窗，例如肺癌寡转移的常见部位包括脑和肾上腺，其次为骨，其他部位如膀胱、胰腺、直肠等转移极其罕见。这种向特定器官转移的倾向性是由原发癌基因、转移癌细胞、原发灶微环境及远处转移灶微环境等因素共同决定的^［5］。

2　NSCLC不同部位寡转移的治疗现状

寡转移的局部治疗主要包括立体定向放疗、手术切除、射频消融等。早在上世纪关于已有大规模研究报道转移灶尤其是局限的肺、肝、肾上腺和脑转移灶接受手术切除能够进一步提高远期疾病控制。尤其在乳腺癌、结直肠癌和黑色素瘤中转移灶手术切除联合全身治疗与单用全身治疗相比可改善临床预后。同样，消融治疗对于局限的转移灶也可以延长生存期。从机制上看，若对全身治疗反应不佳的病灶得不到很好的控制，可能会破坏器官稳态和正常功能造成广泛转移。目前在中枢神经系统转移中已经证实手术和/或立体定向外科（stereotactic sadiosurgery，SRS）治疗能够为脑转移合并脊髓压迫的患者带来生存获益。因此，对于全身治疗控制欠佳的转移灶及时进行局部治疗能够延缓转移造成的器官功能障碍的出现时间。

随着放疗技术和放疗设备的不断进步，例如螺旋断层放疗（TOMO）、质子重离子加速器等，提高了靶区内剂量，降低了周围正常组织剂量。与传统的分次放疗相比，立体定向放射治疗（stereotactic body radiation therapy，SBRT）由于安全有效且能够有效提高寡转移灶局部控制率，进而延长患者生存期，而得到广泛关注和认可。NCCN指南推荐PS评分良好和肺原发灶可控的脑和其他部位寡转移病灶可考虑SRS或SABR（stereotactic ablative radiotherapy，SABR）治疗^［6，7］。SBRT可用于≤5个寡转移病灶的局部治疗。据报道SBRT用于NSCLC寡转移如肺、脊柱、肝和肾上腺转移的局部治疗安全有效，总局部控制率达到了80%^［8］。

2.1　脑转移

接近40%的NSCLC在疾病进程中会出现脑转移，脑转移患者预后差，未治疗者中位生存期仅1～2个月^［9］，以往姑息性全脑放疗（whole brain radiation therapy，WBRT）曾被推荐为NSCLC合并脑转移患者的一线治疗模式，局部控制率约75%，然而仅使中位OS延长至3～6个月，且不良反应发生率高。NCCN及ACCP指南推荐对于合并脑寡转移的NSCLC，若经PET/CT或超声支气管镜评估排除多站纵隔淋巴结转移等不良预后因素，可考虑肺原发灶根治性切除联合脑转移灶手术切除或SBRT治疗。多项回顾性分析显示，接受肺原发灶根治性手术和脑转移手术或SBRT治疗后，2年生存率接近30%，5年生存率达到10%～20%^［10］。脑寡转移外科治疗后5年生存率可达到37%。研究显示脑转移灶局部控制后，术后联合WBRT可有效预防颅内局部和其他部位颅内复发。一项研究入组37例合并孤立脑转移的NSCLC同期性原发灶和脑转移灶手术，术后给予辅助性WBRT，中位OS达到13个月，5年生存率为21%，10年生存率为15%。Patchell等^［11］的前瞻性研究显示手术联合WBRT的中位OS显著优于单纯SBRT（40周vs.15周，P<0.01）。Vecht等^［12］的研究纳入63例患者与上述结论一致（P=0.04），且发现术前稳定脑转移灶的治疗获益大于进展后的脑转移灶。对于复发的转移灶，再次手术治疗可以使患者获益，尤其是无病间隔期≥1年的患者^［13］。

立体定向放射治疗在晚期NSCLC寡转移的治疗上应用越来越广泛。一般认为，对于脑转移灶直径≤3cm、脑转移灶<5个及转移灶位于手术不可切除部位的患者可选择SBRT治疗，与WBRT相比可以减少对神经认知功能的损害，然而目前仍缺乏对于外科手术和SBRT治疗后患者的长期生存随访数据。对于单个脑转移灶患者，SRS是否不劣于手术治疗仍不明确。脑转移灶SBRT或SRT术后联合WBRT治疗是否具有临床获益仍有争议。Aoyama等^［14］进行的一项前瞻性研究纳入132位脑寡转移NSCLC患者（均≤4个转移灶，且转移灶直径≤3cm），随机分为WBRT组及WBRT联合SRS组，结果显示两组OS无显著差异（7.5个月vs.8个月），然而WBRT联合SRS能够显著提高患者的1年生存率及肿瘤局部控制率。RTOG 9508研究纳入333例仅有1～3个转移灶的患者随机分为WBRT组及WBRT+SRS组^［15］，发现在转移灶个数为1个的情况下，WBRT+SRS组患者较WBRT组具有显著的生存获益（6.5个月vs.4.9个月，P=0.0393），且WBRT+SRS可降低脑转移瘤1年复发率（46.8% vs.76.4%，P<0.001）及1年新发脑转移率。

2.2　肾上腺转移

肾上腺也是NSCLC最常见的转移部位之一，发生率不足10%。然而NSCLC合并肾上腺寡转移者可占1.5%～3.5%，占全部肾上腺转移的15%～35%^［16］。对于NSCLC合并孤立性肾上腺结节，必要时可行肾上腺结节活检，有助于明确诊断和分期，以排除肾上腺腺瘤等疾病可能。肾上腺转移常以单侧肾上腺受累为主，表现为孤立或数个小结节，转移灶数目为1或2个，双侧转移往往预后较差。肾上腺转移灶的治疗主要以局部治疗如手术切除、SBRT或射频消融为主，联合必要的全身治疗。据报道NSCLC合并肾上腺孤立转移者接受肺原发灶和肾上腺寡转移灶切除术后，总体OS可达到11～13个月，5年生存率为26%^［17］。NCCN指南（推荐等级2a）及ACCP指南推荐（推荐等级1c）均推荐对孤立单侧肾上腺转移的NSCLC患者应切除原发灶及转移灶。一项研究显示，接受肾上腺转移瘤切除术3年和5年生存率分别为48.0%和29.3%，与单纯化疗相比中位OS显著延长（31个月vs.13个月）^［16］。影响手术治疗预后的因素有很多。对于同时性肾上腺转移，原发灶和转移灶的可同期或分期手术，切除顺序仍有争议，目前更倾向于先行肾上腺转移灶手术。腹腔镜目前在临床应用广泛，其具有手术创面小、时间短、出血少、住院时间短等优点，但同时其手术相关死亡率相对较高。Strong等^［18］的回顾性研究表明，开腹手术及腹腔镜手术在OS方面无明显差别，但肿瘤直径>4.5cm时腹腔镜手术处于劣势（生存期短、局部复发率高），故肿瘤大小与腹腔镜手术预后相关。

作为非创伤性局部治疗手段，立体定位放射治疗为不能接受手术的肾上腺转移患者提供了另一种选择^［19］。Milano等^［20］报道SBRT治疗肾上腺寡转移局部控制率达到74.0%，中位OS约18个月。Dasai等^［21］的回顾性研究显示生物效应剂量（BED）及肾上腺转移癌的组织学分型可能是影响SBRT预后的因素，并认为BEDs >10 000 cGy才能达到有效的局部控制。对于肿瘤直径>5cm的肾上腺转移，SBRT可作为选择。对于存在驱动基因突变阳性的NSCLC寡转移，SBRT联合TKI靶向治疗可显著提高PFS及OS^［22］。尽管有关立体放射治疗的剂量及副作用等不是很明确，但SBRT治疗NSCLC肾上腺寡转移前景可观。局部治疗联合靶向治疗、免疫治疗等新型联合治疗模式仍在探索阶段。

NSCLC肾上腺转移无病间隔期（DFI）<6个月的为同时性肾上腺转移，反之为异时性肾上腺转移。Tanvetyanon等^［23］的研究入组114位NSCLC肾上腺转移术后患者，发现异时性转移者中位OS显著优于同时性转移（31个月vs.12个月，P=0.02）。有研究表明DFI>12个月的患者中位OS优于DFI<12个月者^{［24，25］}。尽管小样本研究并未发现异时性与同时性肾上腺转移影响预后，但目前普遍认为DFI与肾上腺切除术的预后有关。肾上腺转移灶是否与原发灶位于同侧也可作为预后因素之一，转移癌细胞可通过腹膜后淋巴结直接转移到同侧肾上腺，故对侧肾上腺转移往往提示预后不良^［26］。

2.3　骨转移

最近一项来自德国的研究显示NSCLC骨转移与其他部位转移相比中位OS更差（5个月vs.40个月）^［27］。以往研究报道接受骨手术或局部固定后序贯放疗者中位生存期可达到13.9个月，而仅接受放疗者为11.6个月^［28］。但也有部分研究报道骨转移手术切除并未延长生存期。并且即使骨转移位于病灶同侧肋骨技术上可切除，手术治疗仍然没有改善患者的预后。因此，有观点认为骨转移在任何情况下都不能认定为真正意义上的寡转移。然而，近年来研究初步显示SBRT治疗可能有助于提高局部控制率并改善生活质量。Tseng等^［29］总结脊柱寡转移瘤SBRT的适应证包括：累及椎体≤2个；转移瘤和脊髓有3～5mm的距离。目前脊柱寡转移SBRT尚无统一的剂量分割模式，常用的为单次分割和多次分割，止痛效果类似，但前者复发率相对较高。脊柱SBRT最常见的并发症为脊柱压缩性骨折，最严重的并发症为放射线脊髓损伤，其他不良反应多数可控。

2.4　肺转移灶

对于NSCLC肺内转移者，需鉴别是肺多发原发癌还是肺转移癌。尽管肺转移是NSCLC常见的转移部位，目前尚无充足证据证实肺转移灶切除后具有确切获益。多数研究来自多中心数据，IRLM研究表明，4572例接受肺转移瘤完整切除的患者5年生存率达到36%，10年生存率为26%^［30］。肺转移以同侧转移更为多见。IASLC研究结果表明，NSCLC合并同侧肺寡转移者接受手术治疗后预后较好，同肺叶内转移与同侧不同肺叶转译年生存率分别为28.0%和21.0%，优于单纯姑息性全身治疗。一旦确诊同时性对侧肺转移，多数患者接受双侧分期肺叶切除术可能实现长期生存，5年生存率达到45%，推荐该治疗策略是由于这种双肺病灶不能除外多原发癌的可能^［31］。

SBRT在肺内寡转移灶治疗上的应用越来越多，疗效也得到肯定，对于复发的肺转移灶也可重复行SBRT。Ricco等^［32］进行的一项回顾性研究，共纳入447位接受SBRT治疗的肺转移癌患者，原发灶分布于结直肠（25.7%）、肺（16.6%）、头颈部（11.4%）、乳腺（9.2%）、肾（8.1%）、皮肤（6.5%）及其他部位（22.1%），中位OS为26个月，局部控制率为46.3%，且转移灶越小，预后越好。

3　局部治疗与全身治疗联合模式

局部治疗与全身治疗的联合模式如何优化是目前NSCLC寡转移面临的挑战之一。基于SMART研究的回顾性研究数据，对于2周期化疗后未达到完全缓解（complete response，CR）和疾病进展（progression disease，PD）的患者给予SBRT联合化疗，在局部控制率和PFS方面均显示出优势。2018年刚发表的一项前瞻性研究入组了27例NSCLC寡转移患者在3～6周期铂类为基础化疗达到部分缓解（partial response，PR）或SD后给予原发灶和转移灶CRT对比单纯观察，该研究由于入组缓慢提前关闭，但达到了研究终点（PFS≥6个月），联合CRT组的中位PFS和中位OS分别为11.2个月和28.4个月，是否伴有脑转移预后并无显著差异^［33］。SARON研究是一项多中心前瞻性Ⅲ期临床研究，该研究入组了340例驱动基因阴性（EGFR、ALK、ROS1）的NSCLC寡转移（1～3个病灶）患者，随机给予铂类为基础的两药联合方案化疗或化疗序贯原发灶根治性放疗（radical radiation therapy RRT）/SABR和转移灶SABR/SRS治疗，结果发现序贯局部治疗组OS显著优于单用化疗组（14.3个月vs.9.9个月）^［34］。

除化疗外，靶向治疗联合SBRT为NSCLC寡转移患者提供了新的治疗选择。

根据疾病控制时间、肿瘤负荷演变和临床症状将靶向治疗失败分为三种临床模式：快速进展、缓慢进展和局部进展三种临床失败模式。其中，局部进展且原有病灶控制良好的患者，建议继续使用靶向治疗并联合局部治疗。一项Ⅱ期研究中厄洛替尼联合SBRT治疗24例铂类为基础化疗后疾病进展但病灶局限的患者，仅13例接受EGFR检测且均无敏感突变，该研究显示该方案安全性良好，仅2例出现3级放射相关毒性，中位PFS和OS分别为14.7个月和20.4个月，优于以往研究数据^［35］。另有报道克唑替尼联合SBRT用于ALK阳性和ROS-1阳性NSCLC的治疗安全有效^［36］。其中，克唑替尼进展的患者SBRT治疗12个月无进展生存率达到86%，克唑替尼治疗达到1年以上者生存期显著改善^［37］。除了改善局部控制外SBRT还可带来其他临床获益，如可延迟全身治疗开始时机，这对于部分高龄或不适合接受细胞毒性化疗的晚期患者极为重要^［38］。SBRT还能够延长靶向治疗的治疗时长^［37］。

4　局部治疗的免疫增敏作用

放疗尤其是SBRT对于远处病灶具有免疫调节作用因此能够与免疫治疗发挥协同作用。这种“远隔效应”由Mole最早发现于1953年，可使与受照射尤其是接受SBRT的病灶相隔较远的病灶出现治疗应答^［39］。目前已有临床前研究发现大剂量放疗能够增强T细胞活化，受照射病灶和远处病灶CD8+介导的免疫应答增强^［40］。此外，这种大剂量放疗还能够促进Ⅰ型干扰素的释放进而增强抗肿瘤免疫应答。基于上述临床前研究数据，最近免疫治疗与SBRT的多模式联合成为研究热点。一项Ⅰ期研究分析了SBRT与IL-2的相关性^［41］。该研究在转移性黑色素瘤和肾癌IL-2治疗前给予1、2或3次分割20Gy放疗，结果显示局部缓解率显著提高（71%）^［42］。相似地，有研究显示放疗与PD-1/PD-L1单抗、CTLA-4单抗具有协同作用。在NSCLC中免疫治疗与SBRT联合的多项研究正在进行，结果令人期待。

5　问题与展望

局部治疗为寡转移NSCLC患者提供了新的治疗选择。在开始局部治疗前，对寡转移患者的精准筛查尤为重要，以往CT检查存在一定的局限性，PET/CT、PET/MRI等新技术的应用为寡转移的诊断提供支持。NSCLC寡转移的治疗策略要基于多因素考量：①寡转移是同时性还是异时性：异时性寡转移局部治疗的预后好于同时性；②转移病灶的数目：转移病灶与预后呈负相关；③原发灶肿瘤负荷：负荷越小寡转移越需要积极的局部治疗；④肿瘤病理类型：腺癌的寡转移积极局部治疗获益较大；⑤驱动基因突变状态：驱动基因阳性患者接受靶向治疗（如EGFR、ALK抑制剂等）联合积极局部治疗可能会有达到长期生存^［43］。然而，目前寡转移的治疗还有很多悬而未决的问题，例如局部治疗的获益人群及疗效预测指标、局部治疗的干预时机、SBRT的最佳剂量及分割模式、局部治疗与全身治疗（如化疗、靶向治疗和免疫治疗）的联合模式等，这些问题有待于未来更多的临床研究来回答。

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