食管癌根治放疗靶区范围与失败模式

放射治疗作为中晚期食管癌主要治疗方法，对其照射范围和照射剂量的研究始终是放射肿瘤学家们关注的焦点，随着三维适形调强精准放疗技术广泛临床应用，此方面研究越来越被关注。既要保证肿瘤靶区得到足够的照射剂量达到根治目的，又要保护食管周围正常组织器官免受照射或尽量少受照射，以提高生存质量减少并发症，因此对食管癌靶区照射范围的研究比以往更被重视。

1　食管癌靶区照射范围的确定

早在二维治疗时代，食管癌照射范围就是根据其生物学特性和淋巴结转移规律来确定的，比如食管癌发病存在多中心起源，壁内浸润和黏膜下爬行等特点，正是基于此外科手术时需要切除病变上下两端各5cm的正常食管组织；根据食管癌存在跳跃性淋巴结转移的特点，手术时要求进行两野或三野淋巴结清扫。本世纪初日本和我国部分单位实施的三切口根治术，在一定程度上减少了术后局部区域复发转移率^［1、2］。因此RTOG 8501^［3］和RTOG 9405^［4］两个临床试验除确定了放化疗同期作为中晚期食管癌标准治疗方案外，也确定了食管癌靶区照射的范围。RTOG-8501研究实际上单放组和放化疗组靶区照射范围是不同的，单放组是原发瘤上下各外放5cm（胸上、胸中段病变时预防照射锁骨上区）达50.4Gy/28次，后缩野至可见病变上下各外放5cm追加14Gy/7次，总剂量达64.8Gy；而放化疗组照射范围为胸上、胸中段病变均包括双锁骨上预防，下界至食管胃连接部（胸下段癌不照射双锁骨上），剂量达32.4Gy/18次后缩野至肿瘤上下各外放5cm追加18Gy/10次至总剂量50.4Gy，实际上两组照射范围不同，且相同范围内剂量也不相同，结果单放组局部区域失败率为53%（33/62），而放化疗组为38%（23/61），P<0.05，有统计学差别。RTOG-9405的靶区照射范围与此并不完全相同，只是照射肿瘤上下各外放5cm范围达41.4Gy后，缩野到肿瘤上下各外放2.0cm局部加量至64.8Gy，随访结果显示RTOG 8501和RTOG 9405的局部区域复发率分别为38%和55%，但当时研究重点不在照射范围而是更关注照射剂量。

在三维适形调强精确放疗技术广泛临床应用的时代，关于食管癌放疗靶区的照射范围，特别是从GTV外扩至CTV的范围各家报道不一^{［5，6，7］}，尤其是食管钡餐造影、CT扫描、MRI和EUS等确定食管病变和外侵深度方面都各有优劣性，因此目前GTV的确定是综合多种影像学资料和胃镜检查结果，从GTV外扩至CTV在前后左右轴向方向上国内外标准基本一致为1.0～1.5cm，而在食管病变上下两端方向上，RTOG 0113要求GTV上下各外放4cm为CTV，欧洲多项研究结果提示上下各外放5.0cm，而日本的研究显示在食管病变上下外放范围更宽，多采用选择性淋巴引流区（Elective Nodal Irradiation，ENI）照射局部同期加量（SIB-IMRT）的调强照射技术^［8］。我国不同治疗中心对CTV的外放范围也不尽相同，当采用累及野（Involved-field irradiation，IFI）照射时多是根据RTOG 0113的标准，即GTV外扩2.0～3.0cm为CTV，再外扩1.0cm为PTV。实际上食管癌GTV靶区外放的范围是根据系列研究结果确定，Gao报道^［9］34例胸段食管癌术后病理所见，显微镜下94%的浸润范围在食管近端≤3cm范围，而食管远端97%的浸润范围也在≤3cm内。2006年祝淑钗等^［10］对食管癌根治术后52例手术标本进行病理大切片观察，结果食管癌多原发亚临床病灶如多中心起源、重度不典型增生和壁内浸润的发生率高达28.9%、53.9%和78.9%，并发现这些亚临床病灶多出现在距主瘤边缘3～5cm内，说明肉眼可见病灶上下各外放5.0cm即可将95%的亚临床病灶包括在照射范围内。

与食管原发肿瘤外扩对应的就是淋巴引流区及转移淋巴结的GTVnd到CTVnd的边界，同样根据食管癌跳跃性淋巴结转移特点和多项研究证实的淋巴结转移规律，对采用ENI照射各家观点不一。尤其是日本学者多认为ENI照射是非常必要的，这主要源于日本胸外科医生强调三野淋巴结清扫术较传统二野清扫的更彻底，明显地提高局部控制率从而改善长期生存^{［11、12］}。但也有不少学者认为过多的淋巴结清扫和手术创伤造成患者免疫功能下降，反而使术后远转移发生率升高，此方面报道也有文献支持。同样的理论基础在食管癌根治性放疗中也存在，比如肯定仅累及野照射即足够的学者认为食管癌存在跳跃淋巴结转移，无限大的照射范围造成周围正常组织器官损伤明显增加，并不能改善长期生存，再者是无论累及野照射还是预防野照射，其局部区域复发率均高达50%以上，并且90%的复发均发生在照射野内^{［13、14］}。而支持ENI照射的学者认为根据食管鳞癌淋巴结转移规律，比如胸上，中段癌主要转移淋巴结在隆突以上而胸下段癌淋巴结转移多分布在胃左，腹腔动脉干旁，因此针对不同病变部位给予不同的预防照射的淋巴引流区，既可以通过预防剂量降低区域内淋巴结复发，又可以提高病变局部肿瘤剂量，达到很好的局部控制，又能有效地限制周围正常组织器官的剂量在耐受范围内而不增加并发症^{［15、16］}。

2015年国立大学报道^［17］66例食管鳞癌（除外T1期）全部有疗前PET-CT检查，以辅助治疗计划设计，以淋巴结SUVmax≥2.5确定为转移淋巴结，食管原发瘤病变SUVmax 15.7±6.82，阳性淋巴结平均SUVmax 8.3±3.4，确诊40例有淋巴结转移占60.6%，其中19例胸上段癌其双锁上、上纵隔、隆突下淋巴结转移率分别为52.7%、84.2%、10.5%；22例胸中段癌发生双锁上、上纵隔、主动脉窗、隆突下、胃周和腹腔干旁淋巴结转移率分别为22.7%、右上纵隔占27.3%（左上纵隔未见转移）、27.3%、27.3%、27.3%和41.0%，可见胸中段癌淋巴结转移范围非常广泛，沿病变上下方向均较高；23例胸下段食管癌淋巴结发生在双锁上、上纵隔、主动脉窗、隆突下和胃周的转移率分别为8.7%、17.3%、0%、17.4%和30.4%，提示胸下段癌淋巴结转移主要在隆突下及胃周最常见，该研究结果显示食管癌病变部位不同，转移淋巴结分布范围也不相同。远处转移淋巴结指胸上段癌出现膈角、胃周和腹腔干旁转移，胸下段癌出现锁上淋巴结转移，本组远转淋巴结高达13%，尤其当原发瘤SUVmax≥14.2时远转淋巴结率更高，认为食管癌放疗前PET-CT检查能提供重要信息帮助靶区范围勾画及治疗计划设计，此方面研究需积累大宗病例进一步证实。

2　食管癌不同靶区照射范围的临床研究

食管癌根治性放疗淋巴引流区照射与否，有关此方面研究文献报道不少，绝大部分研究认为ENI照射能明显改善局部控制率，但对长期生存的影响各家报道不一，因此各家观点不同。2011年日本Yamashita报道^［18］126例食管鳞癌接受ENI照射后的转归，疗前该126例均有PET检查行临床分期，将胸上段癌锁上转移和胸下段癌腹腔干旁转移均定义为M1a（按照AJCC 2002版标准），胸上、胸中、胸下段癌分别29例、53例、44例，所有病例放疗靶区的CTV均包括全部食管床区即从锁骨上窝水平至食管胃连接部，GTV轴向外扩0.5cm。同时将M1a包括在CTV内，再由CTV外扩0.5～1.0cm为PTV，处方剂量为美国推荐标准50～50.4Gy/25～28次。结果40例失败者中单纯局部复发20例，局部复发加疗后病变残留者59例占47%，其中胸上段癌失败35%、胸中段癌失败9%、胸下段癌失败11%（P=0.0073），即胸上段癌失败率最高。全组治疗后3年OS和PFS分别为43%和33%，该研究所采用的照射范围和处方剂量与RTOG-8501和9405相同，但结果明显好于两者，作者认为ENI照射可明显提高局部控制率，进而改善生存。

2009年Onozawa报道^［15］102例食管鳞癌接受根治性同期放化疗，照射野范围与Yamashita的射野范围基本相同即ENI照射，前后对穿40Gy/20次后，CTV缩野至仅包括原发瘤和转移淋巴结上下各外放3.0cm，PTV在CTV上再外放1～1.5cm追加剂量20Gy/10次/2周，结果疗后CR者62例中20例复发转移，失败模式包括病变局部复发、原淋巴结复发以及ENI野内淋巴结复发，他认为ENI确实明显降低了区域内淋巴结复发，但对长期生存影响并不明显。2013年KenKato报道^［8］51例Ⅱ-Ⅲ期可手术切除食管癌接受ENI照射并同期化疗，处方剂量50.4Gy，GTV为原发肿瘤及转移淋巴结，CTV包括原发瘤及转移淋巴结，上下两端各外放2.0cm，PTV为CTV上下外放1.0～2.0cm，轴向外放0.5～1.0cm。胸上段病变包括双锁上和上纵隔淋巴引流区为ENI范围，胸中段为全纵隔食管床加胃贲门周围淋巴引流区的ENI，胸下段为纵隔食管床区和胃周及腹腔干旁淋巴结引流区的ENI范围，前程ENI照射至41.4Gy/23次，然后缩野至PTV（仅包括原发瘤和转移淋巴结的CTV外放范围）加量至50.4Gy，结果局部区域复发率仅27%明显低于历史报道的50%，1年生存率达88.2%，1年无进展生存率达65%。该研究认为对可手术切除食管癌给予ENI照射加同期化疗，不仅显著降低区域淋巴结复发，1年生存率也明显提高。

2016年有报道^［19］118例可手术切除食管鳞癌接受术前放化疗，其中照射野范围为胸上段癌包括双锁上区预防和胸下段癌包括腹主动脉区预防均为ENI组共73例，不包括淋巴引流区照射者为IFI组45例，两组均行新辅助放化疗后手术切除，中位随访38个月，结果发现两组PCR率（P=0.12）、围手术期死亡率（P=0.48）、≥3级晚期心肺毒性（P=0.44）均未见明显差别，仅年龄与患者心肺毒性密切相关。ENI组和IFI组3年总生存率为45%和52%（P=0.31），3年PFS为45%和43%（P=0.89），而M1a的3年失败率为3%和11%（P=0.05），即ENI组明显低于IFI组。M1a是指胸上段癌时双锁上转移和胸下段癌时腹腔淋巴结转移。同时也发现两组的孤立远处淋巴结失败率分别为10%和14%（P=0.29），亦未见明显差别，多因素分析显示术后淋巴结阳性与否系总生存的独立性影响因素（HR=1.78，P=0.045）；pN+者3年总生存率显著低于pN0者分别为30%和54%（P=0.02），同样PFS也有显著性差别为17%和55%（P=0.0001）。但34例pN+者在ENI组和IFI组所占比例无明显差别，研究者认为ENI照射只降低了M1a失败率，对总生存结果未见明显影响。

3　食管癌不同靶区照射范围的失败模式

近几年研究报道，有关食管癌根治性放化疗后失败模式的分析，几乎均与照射范围和照射剂量相关。2012年James Welsh报道^［13］美国M.D Anderson医院239例均行4D CT扫描和门控系统定位的食管癌接受调强放疗，参考PET-CT和内窥镜超声以及定位CT进行GTV勾画，CTV为病变上下两端各外扩3.0cm，轴向外扩1.0cm，CTV外再扩0.5～1.0cm为PTV，处方剂量50.4Gy/28次并同期化疗。将任何靶区内失败包括预防性淋巴引流区失败均定义为局部失败，将靶区外失败定义为远处失败。中位随访52.6个月，发现局部失败119例（50%），靶区外远处失败114例（48%），其中GTV内失败占局部区域失败的90%，CTV内失败占23%，PTV内失败占12%。GTV内失败与非GTV内失败者中位生存期分别为23.3个月和31.6个月，2年生存率为49.1%和58.7%，3年生存率为34.4%和48.6%（P=0.0009），该研究认为提高局部照射剂量，加强局部区域控制仍是食管癌根治性放化疗要解决的主要问题。

2014年荷兰报道^［20］184例不可手术切除食管癌根治性放化疗后局部区域失败，其照射靶区范围为GTV上下两端各外放3.5cm，因为他们认为95%等剂量线梯度包含0.5cm的范围，再者从CTV至PTV上下两端还要外放1.0cm，这样食管病变上下两端总的外放达5.0cm，这与传统二维治疗时代上下两端各外放5.0cm的要求相一致，处方剂量50.4Gy/28次，随诊1年发现76例（41.3%）局部区域复发，其中食管原发瘤复发57%，野内原发瘤和淋巴结复发20%，野外区域淋巴结复发10%，野内原发瘤和野外淋巴结复发6%，该研究认为照射野内原发瘤和淋巴结复发最常见，但野外区域淋巴结复发也在10%以上不容忽视，考虑可能与照射野范围偏小有关系。

2014年山东省肿瘤医院张晓丽报道^［14］根治性放化疗食管鳞癌应用IFI照射80例患者，包括中下段癌59例占73.8%，GTV为食管可见病灶及转移淋巴结，原发病灶上下两端各外放3.0～4.0cm，轴向外放0.8～1.0cm，转移淋巴结均匀外放0.5～1.0cm为CTV，CTV再均匀外放0.5～1.0cm为PTV。中位处方剂量60Gy（50～64Gy/25～32次），疗后失败定义为野内复发、野外区域淋巴结转移和远处转移。结果发现野内失败43例占53.8%，野外区域内失败24例占30%，远处转移33例占41.3%。野外区域内失败最常见部位依次是上纵隔12例，腹腔干旁9例，锁骨上7例。远处转移最常见部位是远处淋巴结转移17例，骨6例，肺5例，肝5例，发现60.6%的远处转移多伴有其他失败，58.3%的局部区域失败伴有其他失败。中位随访52.6个月，76例（95%）发生各种模式失败，野内失败、野外失败和远处转移者中位生存期有明显差别分别为24.5个月、35.3个月、18.2个月，且孤立性淋巴结失败者预后明显好于其他组。可见IFI照射的主要失败模式是野内复发和远处转移，野外孤立淋巴结失败对预后影响较小，因此给予ENI照射时也会因为食管癌较高的局部失败和远处转移掩盖了区域淋巴结较好的控制，ENI照射获得的较高的区域淋巴结控制还没有转化为生存优势之前，患者因局部复发或/和远处转移即已经死亡。所以认为ENI照射更适合那些体质好，病期偏早，预期局部能达到完全缓解者，可能会明显获益，而当食管病变局部肿瘤巨大，原发瘤都不能控制或放化疗后有残存者，不会从ENI照射中获益。

4　精确放疗技术条件下，应推荐个体化治疗模式

从一系列研究报道中看出，ENI照射并没有明显改善长期生存，文献报道食管病变位于中下段者转移淋巴结好发部位为2区、4区、5区、7区、8区、贲门旁及胃左淋巴引流区。我们^{［21、22］}回顾分析2005—2010年间219例行根治性三维适形调强放疗的食管癌患者的临床资料，105例接受IFI照射54～66Gy，114例接受ENI照射。单因素分析显示食管病变部位为中下段者、N0期者的局部控制率和生存率均是ENI组明显高于IFI组（P=0.007、0.015和P=0.054、0.013），此结果与食管根治性切除时三野淋巴结清扫范围相一致；而对颈段和胸上段病变者，ENI照射并未改善局控率和生存率，可能因为颈部及胸上段癌常规勾画IFI时也包括了部分下颈、锁上、上纵隔及隆突下淋巴引流区，靶区外邻近区域可得到60%～70%处方剂量的意外照射。N0期预后好也进一步说明早期者能从ENI照射中获益更大。该研究还发现全身系统性化疗参与时ENI照射并未获得局部控制和生存优势，而单纯放疗者能从ENI照射中获益，化疗的应用可以消灭区域内淋巴结微转移灶，也可能是由于化疗不良反应与ENI大范围照射叠加抵消了局部控制和生存获益。

2014年董辉报道^［23］245例食管鳞癌接受根治性放化疗后的失败模式，其中126例ENI照射，119例IFI照射，两组临床资料和传统预后影响因素未见明显差别。胸上、胸中、胸下段癌分别有71例、127例、47例，中位随访21个月，随诊率95.1%。结果ENI和IFI组1、3、5年局控率分别为70.1%、51.6%、50.0%和60.4%、37.9%、28.6%，P=0.003，但两组1、3、5年生存率分别为76.1%、43.4%、25.5%和76.5%、29.5%、16.5%，P=0.157，可见ENI组获得较高的3、5年局控率并没有转化为长期生存。进一步分析失败模式发现ENI组和IFI组总失败率为60.3%和73.1%，P=0.036，并且单纯局部区域失败率为42.1%和62.2%，P=0.003，单纯食管病变局部复发率为37.3%和55.5%，P=0.005，而两组远处转移率为29.4%和28.6%，P=0.789，未见统计学差别。在此基础上祝淑钗团队^{［24、25］}又进一步筛选出121例早期食管癌接受根治性放化疗，其中ENI组61例，IFI组60例，并且两组临床资料及预后影响因素也基本平衡，结果发现ENI和IFI组的1、3、5年局控率分别为81.1%、60.1%、57.5%和64.5%、43.9%、27.2%，P=0.003；1、3、5年生存率分别为86.9%、56.8%、34.8%和86.7%、34.3%、19.1%，P=0.019；1、3、5年总失败率分别为22.3%、53.8%、63.2%和43.3%、65.8%、78.8%，P=0.023。多因素分析显示该组患者放化疗后局部控制的影响因素为照射野范围、病变部位和T分期，ENI组显著好于IFI组，但两组远处转移未见显著性差别，同时发现对这些早期食管癌长期生存的影响因素只有照射范围，因此，相对早期食管癌患者接受ENI照射后可能会获得长期生存。

综上所述，食管癌根治性放化疗中，ENI照射可使治疗靶区体积获得较IFI照射更高的处方剂量和更大的处方剂量体积，能明显降低食管病变局部和区域的未控或复发，进而提高长期生存，尤其对食管原发肿瘤偏小、分期偏早及单纯放疗的患者，可能会从淋巴引流区预防照射中获益更大。

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