术前辅助化疗与放化疗在食管癌中的初期疗效评价

引言

食管癌目前居全世界恶性肿瘤的第六位，每年因食管癌死亡的人数达40万以上。虽然随着医疗水平的发展，食管癌的治疗水平也有了明显的提高，但是由于其特殊的生物学特性，目前食管癌治疗效果仍不尽如人意，5年生存率约15%～25%^［1，2］。虽然手术切除可以改善患者生活质量，提高患者生存时间，但手术治疗失败率较高，而局部复发及远处转移是单纯手术治疗失败的主要原因^［3-5］。由于食管癌被认为既是一种区域性疾病，又是一种系统性疾病，结合其他实体肿瘤如黑色素瘤等的治疗经验，为食管癌术前辅助治疗的提出奠定了基础，放疗和化疗的出现，为食管癌患者带来了新的机会。已有多项关于术前辅助放化疗（Neoadjuvant Chemoradiotherapy，nCRT）和术前辅助化疗（Neoadjuvant Chemotherapy，nCT）的随机对照研究表明，nCRT和nCT较单独手术可以提高R0切除率及降低局部复发率，提高手术治疗成功率^［6-9］。但是对于nCRT和nCT疗效比较，目前仍存在争议。

方法

回顾性收集四川省肿瘤医院胸外科2014.1年到2017.12年接受术前新辅助化疗或放化疗的食管癌患者及其临床资料。入组标准包括：①组织学证实的食管或食管胃结合部鳞癌或腺癌；②术前未合并其他部位肿瘤；③术前接受过放疗或放化疗治疗；④手术方式为开放或腔镜食管肿瘤R0切除加二野或三野淋巴结清扫。肿瘤分别按照第七版TNM分期或第八版TNM分期标准进行分期。收集患者一般人口学资料、放化疗资料及手术资料等。采用SPSS 22.0进行统计分析。计量资料符合正态性则采用t检验，不符合正态性则采用t检验或非参数检验；计数资料及分类资料采用卡方检验，不符合检验条件的采用校正卡方检验或Fisher确切概率法，等级资料采用非参数检验方法。P<0.05（双侧）。四川省肿瘤医院伦理委员会已通过该研究。

结果

1　基线资料

本研究共纳入61例患者，nCT组和nCRT组分别为33例和28例，其中鳞癌59例，腺癌2例。男性53例，女性8例，平均年龄（58.70±7.196）岁。肿瘤位置方面，胸上中下段肿瘤分别为27、29、5例，分期方面，cT2-4分别为2例、54例和5例，cN_-和cN₊分别为20例和41例。nCT组和nCRT组的中位淋巴结清扫数分别为18（R：8～46）vs 14.5（R：7～35）枚（P=0.005）。两组在性别、年龄、分期、肿瘤位置等方面无统计学差异（表1）。

2　治疗

2.1　化疗

对于鳞癌患者，主要以铂类为基础，联合紫杉类的两药方案2周期，对于腺癌则以铂类联合氟尿嘧啶类两药方案2周期。按照个体体表面积计算用药量，根据毒副反应患者的耐受性调整用药方案及药量。

2.2　放疗

均采用IGRT技术，放疗剂量为（48.264±10.543）Gy，42.6（40～70）。放疗及化疗为同步放化疗形式。所有患者均在新辅助治疗结束后，根据患者的身体情况决定手术时间，nCT组和nCRT组的中位手术间期分别为28（R：14～48）vs 37（R：24～67）天（P=0.001）。

2.3　手术

手术方案采用开放或微创颈胸腹三切口或胸腹两口手术，淋巴结清扫方式包括二野或三野淋巴结清扫术，根据肿瘤位置及手术方式决定采用于胸内或颈部食管胃吻合。

3　新辅助治疗毒副反应

所有放化疗相关不良反应中，以骨髓抑制最为常见，其中又以Ⅱ-Ⅲ级发生比例最高。nCRT组骨髓抑制发生率显著高于nCT组（64.3% vs 21.2%，P=0.001），进一步分析显示nCRT组Ⅲ级骨髓抑制反应明显高于nCT组（21.4% vs 0%，P=0.007）。nCRT组分别出现例1例肺纤维化和1例过敏性皮炎患者。nCT组和nCRT组在术前辅助治疗相关肺部感染（18.2% vs 14.3%，P=0.741）和胃肠道反应（18.2% vs 14.3%，P=0.741）等不良反应发生率中无统计学差异（表2、表3）。

4　手术情况

手术切除情况，nCT组和nCRT组在淋巴结清扫数［18（8～46）vs 14.5（7～35），P=0.005］，术后淋巴结转移率［23（69.7%）vs 12（42.9%），P=0.035］，病理完全反应率（12.0% vs 42.9%，P=0.007）和手术时间［240（180～300）vs 250（210～300），P=0.008］方面存在统计学差异。同时，nCRT组从新辅助治疗完成到接受手术的时间间隔长于nCT组［37（24～67天）vs 28（14～48天）（P=0.001）］。虽然nCRT组的R0切除率高于nCT组，但是未达到统计学差异（92.9% vs 78.8%，P=0.160），而nCT组和nCRT组在术中失血量、ICU住院时间、术后胸腔引流量及术后住院时间方面均未达到统计学差异（表4）。

术后并发症方面，nCT组和nCRT组在吻合口瘘（6.1% vs 7.1%）、喉返神经麻痹麻痹（3.0% vs 7.1%）、肺部感染（12.1% vs 14.2%）、乳糜胸（6.1% vs 7.1%）、低蛋白血症（30.3% vs 50.0%）等方面差异未达到统计学差异，两组都在手术时出现迟发性骨髓抑制，没有发生手术相关死亡（表5）。

5　术后病理分期（ypTNM）

解剖相关ypTNM分期中，nCRT组的T0期患者比例明显高于nCT组（42.9% vs 12.1%，P=0.007），nCRT组的N0期患者比例高于nCT组（57.1% vs 30.3%，P=0.035），而N+患者比例低于nCT组（42.9% vs 69.7%，P=0.035）。非解剖相关ypTNM分期中，nCRT组的Ⅰ期患者比例高于nCT组（50.0% vs 24.2%，P=0.037），nCRT组的ⅢB期患者比例低于nCT组（14.3% vs 42.4%，P=0.016）。虽然nCRT组的Ⅱ、ⅢA期人数均多于nCT组，但是均未达到统计学差异（表6、表7）。

讨论

基于现有的研究结果，术前放化疗或化疗+手术较单独手术对可切除食管癌患者有生存优势已得到证实。由于nCRT较nCT可能存在较高的治疗相关毒副反应，因而部分学者推荐常规采用nCT，但目前仍缺乏高质量证据^{［10，11］}。本研究中，由于习惯及治疗理念的差异，选择进行术前辅助治疗的患者往往是分期较晚，怀疑无法进行根治手术的患者，因而纳入的样本存在明显的选择偏倚。最终对各种治疗结果的准确性评价产生影响。

1　新辅助治疗并发症

CROSS试验中，恶心发生率53.%，呕吐25%，白细胞减少达60%^［6，12］。中山大学肿瘤防治中心报道的Ⅲ期临床试NEOCRTEC 5010中，nCR相关的主要不良反应主要包括：白细胞减少（4级不良反应率17.0%）、中性粒细胞减少（4级不良反应率22.4%）。本研究中，nCR相关的主要毒副反应总的发生率与文献报道相近，所有不良反应中，以骨髓抑制最为常见，尤其是nCRT组骨髓抑制发生率明显高于nCT组（64.3% vs 21.2%，P=0.001）。放疗的加入不但增加了骨髓抑制的发生率，同时也增加了发生的严重程度（出现Ⅲ级反应）。此外，nCRT组较nCT组中出现了新的毒副反应如肺纤维化和过敏性皮炎，其他并发症在两组间并未达到统计学差异。由于放化疗的毒副反应往往与治疗方案的选择和治疗剂量明显相关。由此可见，虽然nCRT相关毒性反应发生率和严重程度高于nCT组，但是患者均能耐受，未出现放化疗相关死亡，因此，除骨髓抑制外，nCRT和nCT两种术前辅助治疗方案在其他安全性方面基本无明显差异。

2　手术时机

目前推荐的新辅助治疗结束到手术的最佳间隔时间为4～6周^{［6，7，13，14］}。本研究中新辅助治疗结束到手术的中位间隔时间nCRT组和nCT组分别为28（14～48）天和37（24～67）天（P=0.003）。由于nCRT较nCT的治疗过程更为复杂，且nCRT组的毒副反应明重于nCT组，不同患者的耐受性及恢复快慢程度不一致，由此可能导致部分反应严重的患者需要较长时间才以恢复到能耐受后续治疗状态。因此，nCRT组从完成新辅助治疗到接受手术需要比nCT组更长的恢复间期。Shapior等^［15］报道，在传统4～6周手术间期的基础上，延长新辅助治疗结束到手术的时间间隔可能增加病理完全反应率，而仅仅轻度增加术后并发症，不影响DFS和OS，其报道可延长至12周，但其准确性有待于后续随机对照研究进一步证实。由于新辅助治疗结束到手术之前的间歇期与新辅助治疗反应效果达到最佳及患者全身情况恢复最佳直接相关。因此，考虑到现有的放化疗反应率，有必要结合个体特点，提高个体化最佳治疗间期的精准化选择。

3　手术评价

随机研究表明，nCRT较nCT有更好的局控率，CR率，更高的R0切除率，更低的淋巴结转移率以及更高的DFS和OS，尤其是CR率与患者生存率强烈相关。CROSS研究中，nCRT的R0切除率和CR率分别为92%和29%，该试验的结果表明，nCRT不仅提高了局部控制率及远处疾病控制率，且两种组织学类型及其他临床亚组均可获益^［6］。FFCD9901试验中，R0切除率为93.8%，CR率为33.3%^［7］。关于nCRT与nCT疗效的比较，来自瑞典的NCT01362127试验^［9］结果显示，nCRT与nCT的R切除率分别为87% vs 74%（P=0.04），病理完全反应率（CR）分别为28% vs 9%（P=0.002），淋巴结转移率分别为35% vs 62%（P=0.001），两个治疗臂之间的总生存率无统计学差异，但nCRT具有更高的CR率、R0切除率及更低的淋巴结转移率。

本研究中，nCRT组表现出比nCT组更高的病理反应率（42.9% vs 12.0%，P=0.007），与NEOCRTEC 5010中nCRT的CR率相近（43.2%）。此外，由于新辅助治疗的降期作用，提高了中晚期肿瘤的可切除性，本研究中R0切除率与文献报道相近或高于文献报道^［6-8］，虽然本研究中nCRT组的R0切除率高于nCT组（92.9% vs 78.8%，P=0.160），但是没有达到统计学差异。此外，由于放化疗的诱导作用可导致肿瘤和淋巴结消退降期，因此nCRT组总的淋巴结清扫数少于nCT组（14.5（7～35）vs 18（8～46），P=0.005），术后淋巴结转移率低于nCT组（42.9% vs 69.7%，P=0.035）。此外，由于放疗可以导致输液水肿、纤维化等病变，增加了手术的难度及复杂程度，因此，nCRT组的手术时间长于nCT组（250（210～300）vs 240（180～300），P=0.008）。nCT组和nCRT组在其他方面如术中失血量（100（50～800）vs 100（100～400），P=0.488）、ICU住院时间［1（1～2）vs 1（1～7），P=0.893］、术后胸腔引流量［1960（255～9630）vs 1471（440～12 080），P=0.165］和术后住院时间［12（9～19）vs 12.5（8～25），P=0.726］均未达到统计学此外差异。总之，虽然nCRT组的手术时间长于nCT组，但在其他安全性方面均与nCT组相似，另外，在肿瘤降期方面，nCRT的诱导作用优于nCT。

4　术后并发症

Jonathan D.Spicer.等报道了一项比较nCT和nCRT的多中心研究，共纳入214例cT3N1M0的食管癌患者，nCT组114例，nCRT组100例，nCT组和nCRT组在术后并发症如肺炎（9.6% vs 9.0%，P=0.871）和吻合口瘘（11.6% vs 15%，P=0.544）等方面无统计学差异^［10］。在FFCD9901试验中，对于Ⅰ和Ⅱ食管癌患者，nCRT治疗后肺部并发症高达40.0%，nCRT和单独手术在术后并发症方面相似（55.6% v 52.8%，P=0.720），住院死亡率为（11.1% v 3.4%，P=0.049），而未提高患者生存率，因此试验中途就被迫停止^［7］。本研究中，虽然nCRT组在吻合口瘘（6.1% vs 7.1%，P=1.000）、喉返神经麻痹（3.0% vs 7.1%，P=0.589）、肺部感染（12.1% vs 14.2%，P=1.000，P=1.000）、乳糜胸（6.1% vs 7.1%，P=1.000）、低蛋白血症（30.3% vs 50.0%，P=0.188）及迟发性骨髓抑制（14.3% vs 3.0%，P=0.170）等方面的发生率上均高于nCT组，但是均未达到统计学差异。虽然两个治疗组在手术安全性方面相似，但术后总的低蛋白血症发生率明显高于其他并发症（30.3% vs 50.0%），可见新辅助治疗对于患者营养状况造成明显影响，尤其在放化疗组，因此，要加强对患者进行手术治疗前后营养监测和支持的重要性。本研究中并未发生手术相关死亡。

5　术后病理分期（ypTNM）

由于在传统的食管癌TNM分期系统中，无论有无术前辅助治疗，术后均采用同一种分期系统（pTNM），因而形成pTNM与相应的临床TNM及新辅助治疗后TNM共用的习惯，但研究逐渐发现某些接受过新辅助治疗的患者（T0N0-3M0和TisN0-3M0）缺乏相应的pTNM分类，且不同的分期分类组成以及生存情况（尤其是早-中期）明显不同。最终，在数据驱动分析下，第八版食管癌TNM分析系统首次单独提出了新辅助治疗后食管癌病理分期的标准（ypTNM）^［16-18］。ypTNM的提出对于更有助于对接受过新辅助治疗患者的预后判断和正确治疗决策。

本研究中，在解剖学ypTNM分期方面，由于新辅助治疗的肿瘤降期作用，nCRT组的T0期患者比例明显高于nCT组（42.9% vs 12.1%，P=0.007），虽然nCRT组T1期患者比例也高于nCT组（14.3% vs 12.1%），但未达到统计学差异（P=1.000）。而nCRT组T2、T3及T4期患者比例低于nCT组（14.3% vs 27.3%，28.6% vs 42.4%，0% vs 3.0%），但未达到统计学差异。此外，nCRT组的N0期患者比例高于nCT组（57.1% vs 30.3%，P=0.035），而N+患者比例低于nCT组（42.9% vs 69.7%，P=0.035），其中尤其以N1在nCRT组和nCT组之间存在统计学差异（28.6% vs 54.5%，P=0.041）。化疗组治疗前后淋巴结转移率未发生变化（69.7% vs 69.7%，P=1.000），而放化疗组治疗后淋巴结转移率低于放化疗前（42.9% vs 64.3%，p=0.108），虽未达到统计学差异，但nCRT具有降期趋势。在非解剖学ypTNM分期方面，本研究中nCRT组的Ⅰ期患者比例高于nCT组（50.0% vs 24.2%，P=0.037），Ⅲ期患者比例有低于nCT组的趋势（42.9% vs 66.6%，P=0.062），进一步分析显示nCRT组和nCT组的ⅢB期存在统计学差异（14.3% vs 42.4%，P=0.016）。虽然nCRT组的Ⅱ、ⅢA期比例高于nCT组（7.1% vs 6.1%，28.6% vs 24.2%），ⅣA期比例低于nCT组（0% vs 3.0%），但是均未达到统计学差异。以上均反映出nCRT比nCT具有更好的降期作用和CR率。

关于化疗方案，目前仍以铂类加用紫衫类或氟尿嘧啶为最佳化疗方案。但是，据报道约50%的患者对于目前的化疗方案无反应^［19］。而对nCT无反应患者，nCT可能导致疾病进展、延迟手术，甚至可能使食管癌患者营养状态进一步恶化。因此，如何从不同水平提高治疗方案的反应率并筛选出对治疗有反应的个体十分重要。日本学者Ohkura等^［20］近期研究显示：女性、血脂异常、肿瘤分化程度低是术前放化疗有效性的预测因子；血脂异常、化疗方案（DCF）是术前化疗有效性的预测因子。

综上所述，虽然基于现有的高质量临床证据，术前辅助治疗较传统单独手术方式的各种优势已得到广泛的认可，但由于术前辅助治疗使特定患者获益的同时也存在治疗相关风险，鉴于目前对新辅助治疗的有限反应率，因此，如何在提高新辅助治疗的有效率的同时，筛选出可从新辅助治疗获益的患者进行个体化治疗显得尤为迫切和重要，这也是当代精准治疗理念的要求。由于本研究的回顾特性、样本量小及病例的选择差异、个体化差异、治疗方案等多种试验相关偏倚的存在，因此，需要大样本多中心随机对照试验进一步研究证实。

结论

新辅助放化疗的病理完全反应率优于新辅助化疗，而安全性与新辅助化疗相似。

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