激素受体阳性绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗进展

乳腺癌是严重威胁全球女性健康的疾病之一，随着我国人民群众生活水平的逐步提高，环境、饮食结构等因素的变化，我国乳腺癌的发病率呈逐年上升的趋势，是当今中国女性最常见的癌症，我国女性每年乳腺癌发病率仅次于美国，位列全球第二。

激素受体（HR）阳性乳腺癌约占所有乳腺癌亚型的60%～75%，内分泌治疗是这类乳腺癌患者最主要的治疗方式之一，然而内分泌耐药给疾病治疗带来了巨大挑战。对于HR⁺绝经后晚期乳腺癌患者，国内外各大指南相继达成共识：内分泌治疗是HR⁺疾病的优选治疗方案，即使对于存在内脏转移的患者而言，除非存有对内分泌耐药的顾虑，或疾病需要快速缓解，则也应优选内分泌治疗。本文对指南一线治疗的选择成因和内分泌治疗在HR⁺转移性乳腺癌中的现状做一综述。

1　治疗的选择——内分泌治疗与化疗

HR⁺转移性乳腺癌一线治疗是选择化疗还是内分泌治疗多年来一直存有争议。

化疗与内分泌治疗从疗效上比较，虽然缓解率较高，但绝大多数研究证实两者在总生存上无明显差异。2000年Stockler^［1］系统地回顾了1966年到1996年的1800余项临床研究，结果发现，大剂量化疗并不比小剂量化疗或内分泌治疗有更佳的生存优势，并且明确了有内脏转移的患者，应优先选择化疗。Wilcken等^［2］进一步评价了单独化疗或单独内分泌治疗的疗效，在8项研究包含817例乳腺癌患者中证实，化疗组的疗效优于内分泌治疗组（RR：1.25，P=0.04）。然而另外两项较大样本的研究提示，内分泌治疗与化疗比较，两者在疗效上没有显著差异。相关数据表明，与疗效相比，既往研究人们对生活质量关注相对较低。70%～80%的HR+的老年患者，保持对内分泌治疗的高度耐受性，对她们而言，化疗有可能引起死亡，较好的安全性和较高的生活质量使得更多的老年晚期乳腺癌患者一线首选内分泌治疗，而且国际指南也推荐尽可能延长内分泌治疗的疗程，直到出现耐药。

随着内分泌药物地研发（氟维司群），靶向药物（CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂、HDAC抑制剂）的应用，乳腺癌内分泌治疗的疗效显著提高。Lobbezoo^［3］比较了482例HR+/HER2-转移性乳腺癌患者，一线接受化疗或内分泌治疗的疗效，结果发现，化疗组患者相对年轻，但疗效上无论是无进展生存期（PFS）还是总生存期（OS），化疗组远远不及内分泌组（PFS：5.3个月vs 13.3个月；OS：16.1个月vs 36.9个月）。

随着循证医学证据的累积，21世纪逐渐初形成共识：对于HR⁺转移性乳腺癌，内分泌治疗为首选治疗。各大指南也对首选内分泌治疗的患者给予了明确的定义，2018年NCCN指南推荐无内脏危象的HR⁺转移性乳腺癌一线治疗首选内分泌治疗，中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2017版）详细地指出一线内分泌治疗的患者需满足以下标准：①ER和/或PR阳性的复发或转移性乳腺癌；②骨或软组织转移灶；③无症状的内脏转移；④复发距手术时间较长，一般大于2年；⑤原则上内分泌治疗适合于激素受体阳性的患者，但是如果是受体不明或受体为阴性的患者，如临床病程发展缓慢，也可以试用内分泌治疗。

2　药物的选择——内分泌单药或内分泌联合靶向

部分HR阳性乳腺癌在标准内分泌治疗后仍可发生耐药以及肿瘤复发转移（MBC），因此，晚期乳腺癌的治疗原则为尽可能延长患者生存期和提高患者生存质量，获得满意的肿瘤抑制。药物不良反应监控及最优治疗策略的选择成为近年来的主要关注的话题。

2.1　氟维司群

氟维司群是目前一线治疗中的最强单药，也是二线治疗、联合用药的基石。氟维司群可使激素受体上的转录活性或AF1（activation function-1）和AF2均失活，并加速了ER降解，相对于三苯氧胺仅阻断AF2，氟维司群发挥了纯抗激素作用，无雌激素受体激动作用^［4］。

GLOBAL CONFIRM和CHINA CONFIRM研究是氟维司群进入晚期乳腺癌内分泌治疗的重要依据，获得了三方面的信息：一是证明氟维司群在芳香化酶抑制剂（AI）失败后仍有治疗效果；二是确定了氟维司群的标准剂量为500mg；三是再次从氟维司群治疗中看到OS获益优势。Ⅱ期FIRST研究^［5］比较了氟维司群与NSAI在晚期一线治疗中的疗效，结果显示：氟维司群较AI延长了10.3个月的PFS（23.4个月vs 13.1个月），氟维司群组的OS达到了54.1个月。SABCS公布的WOG0226研究^［6］显示氟维司群联合AI较AI单药治疗可改善PFS（15.0个月vs 13.5个月）；但氟维司群在OS上更为获益（50个月vs 42个月）。随后的Ⅲ期FALCON研究证实^［7］，对于既往未行辅助内分泌治疗者，氟维司群一线治疗的疗效显著优于AI，PFS可延长2.8个月（16.6个月vs 13.8个月）；且基线无肝或肺转移的患者PFS改善更为明显（22.3个月vs 13.8个月），以上研究进一步奠定了氟维司群在晚期乳腺癌一线内分泌治疗中的地位。

2.2　细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（cyclin-dependent kinase 4 and 6，CDK4/6）抑制剂

细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclic dependent kinase，CDK）^［8］是一组丝/苏氨酸蛋白激酶，能够驱动细胞周期的运行，在许多肿瘤细胞中CDK的活性常过度激活，CDK4/6抑制剂^［9-10］能够抑制CDK活性较高的细胞，阻断细胞周期以达到治疗肿瘤的目的。目前，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了三个CDK 4/6抑制剂药物以及支持其批准的临床试验，分别为Palbociclib、Ribociclib以及Abemaciclib。CDK4/6抑制剂可显著延长ER+/HER2−晚期乳腺癌患者PFS，提高临床获益率^［11］。

Palbociclib（商品名：Ibrance）是辉瑞公司研制的新型CDK4/6抑制剂，2015年2月3日由美国FDA批准上市^［12］。在体外实验和临床试验中，显示出对HR阳性乳腺癌细胞的抑制作用，与内分泌药物有协同作用^［13］。

Ⅱ期临床试验PALOMA-1^［14-15］入组了165例晚期从未接受过治疗的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，随机分配为Palbociclib联合来曲唑组（n=66）及来曲唑单药组（n=99），2017年的研究结果显示联合组的中位PFS为20.2个月，而单药组为10.2个月，Palbociclib联合来曲唑可显著延长ER+/HER2−晚期乳腺癌患者的PFS，但在OS方面两组无显著差异（37.5个月vs 33.3个月），在该研究的165例患者中有99名患者肿瘤标本中检测到CyclinD1的扩增和/或p16缺失，而CyclinD1的扩增和/或p16缺失并未增加Palbociclib治疗的疗效。基于此项临床研究，FDA批准了Palbociclib联合来曲唑用于HR+的转移性绝经后乳腺癌患者。2016年ASCO年会上报道的Ⅲ期临床研究PALOMA-2^［16］的结果，该研究共入组666例ER+/HER2−的绝经后的晚期乳腺癌女性患者（先前未对转移性疾病进行治疗），随机以2∶1比例分组，与安慰剂组比较，Palbociclib联合来曲唑显著延长了患者的PFS（24.8个月vs 14.5个月）。另一项Ⅲ期试验PALOMA-3^［17-18］则评估了Palbociclib联合氟维司群与安慰剂联合氟维司群的疗效，521例先前内分泌治疗复发或进展的HR+HER2-的乳腺癌患者随机以2∶1比例分组，最终Palbociclib联合氟维司群组的中位PFS为9.2个月，而安慰剂组为3.8个月。该研究奠定了Palbociclib联合氟维司群在既往内分泌治疗失败的绝经后ER+/HER2-晚期乳腺癌中的二线治疗地位。CDK4/6抑制剂可导致多种基因的突变，PALOMA-3对参与研究的129例患者进行了多种基因的检测，Palbociclib组RB1突变率为4.8%，安慰剂组为0，Palbociclib组的ESR1突变率为19.2%，安慰剂组为14.7%，25.9%的患者发生了不同的ESR1基因相互融合，而有9.3%的患者发生了至少一个ESR1突变，两组也均有PIK3CA突变，Palbociclib组PIK3CA突变率为8.0%，安慰剂组为10.3%。

PALOMA试验的结果推动了许多正在进行的深入研究的发展。PEARL^［19］试验（NCT02028507）目前正在招募600例非甾体芳香化酶抑制剂（NSAI）治疗抵抗的HR+/HER2-的晚期乳癌患者，比较Palbociclib联合依西美坦组或Palbociclib联合氟维司群组与卡培他滨组的治疗效果，研究结果预计于2019年公布。另一项PATINA试验（NCT02947685）^［20］试图评估了Palbociclib联合抗HER2治疗的疗效。

Ribociclib^［21-22］是诺华制药公司研发的第2代CDK4/6抑制剂，2017年3月13日被FDA批准上市，与来曲唑联合用于治疗绝经后ER+/HER2-的晚期或转移性乳腺癌。

Ribociclib通过抑制磷酸化视网膜母细胞瘤基因（Rb）磷酸化，导致细胞停滞在G1期，减少肿瘤细胞的增殖。Ribociclib剂量递增的开放性Ⅰ期临床研究共纳入132例患者，确定了600mg/d，连续给药3周停药1周的给药方案，通过肿瘤活检证实，使用后Ki67与pRb均有所降低。Bardia等^［23］在一项Ⅰb/Ⅱ期临床研究中探讨了Ribociclib、依西美坦与依维莫司组成的三联疗法在70例对NSAI治疗抵抗的绝经后HR+/HER2-的晚期乳腺癌妇女中的安全性与有效性，受试者疾病控制率高达70.9%，且耐受性良好。另一项多中心、随机对照Ⅱ期临床研究^［24］将14例HR+/HER2-的早期绝经后乳腺癌患者，随机分为来曲唑、来曲唑联合Ribociclib或Ribociclib治疗组（n=4，6，4）进行新辅助内分泌治疗，术前连续给药（14±3）天，11例可评估的患者肿瘤样本中Ki67表达均有所下降，平均降低69%（n=2），96%（n=6）和92%（n=3），不同肿瘤样本中pRb的表达也有所不同，来曲唑组pRb升高，而Ribociclib组分别有5例降低，平均下降59%。

MONALEESA2^［25］研究，纳入了来自29个国家、223个试验中心的共计668例绝经后HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌妇女，随机分成Ribociclib联合来曲唑的试验组与安慰剂联合来曲唑治疗的对照组，安慰剂组与Ribociclib组的12个月无进展生存率分别为60.9%和72.8%，18个月的生存率分别为42.2%和63.0%。Ribociclib可显著延长患者PFS（26个月vs 14.5个月），正是基于该项试验良好的研究结果，Ribociclib最终被批准上市。MONALEESA-3^［26］是对于转移后内分泌治疗不超过一线的绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，2∶1比例随机给予氟维司群+Ribociclib或氟维司群+安慰剂治疗，试验组的中位PFS为20.5个月，安慰剂组的中位PFS仅为12.8个月，亚组分析显示，一线单独应用氟维司群患者的中位PFS达到18.3个月，客观证实这部分人群氟维司群单药内分泌治疗效果也很好。

MONALEESA-7^［27］是首个针对绝经前HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者的大型临床试验，研究共入组晚期患者672例，Ribociclib联合内分泌治疗+OFS组患者的中位PFS达到23.8个月，远高于安慰剂组的13.0个月，对于基线有可测量病灶的患者，Ribociclib组的客观缓解率也明显优于安慰剂组（51% vs 36%）。

此外，多个研究在晚期乳腺癌患者群体中展开，探索Ribociclib与不同药物组合的疗效。TRINITI-1试验^［28］评估了Ribociclib联合依维莫司和依西美坦的毒性和临床获益。NCT02088684试验^［29］则是比较三种药物联合方案的毒性和疗效：①Ribociclib联合BKM120（PI3K抑制剂）+氟维司群；②Ribociclib联合BYL719（PI3K抑制剂）联合氟维司群；或者；③Ribociclib联合氟维司群。除了晚期乳腺癌，多项研究试图评价CDK4/6抑制剂在辅助治疗中的地位，EarLEE-2^［30］是一项正在进行的旨在评估Ribociclib+内分泌药物作为乳腺癌辅助治疗的疗效和安全性，该项研究治疗组为Ribociclib 24个月+标准内分泌治疗5年，对照组为标准内分泌治疗5年。

Abemaciclib^［31-32］是美国礼来公司创制的CDK4/6抑制剂，其适应证是HR阳性及HER-2阴性的晚期或复发性乳腺癌。2015年10月美国FDA曾授予Abemaciclib突破性药物的殊荣，2017年9月，该药正式获得FDA批准上市。

与Palbociclib和Ribociclib的给药方式不同，Abemaciclib的剂量为每12小时给药一次，一次200mg，而且使用期间无需剂量中断。在MONARCH-1Ⅱ期试验中，132例HR+/HER2-患者给予Abemaciclib治疗共28天，结果显示ORR为19.7%，CBR为42.4%，中位PFS为6个月，仅7.6%的患者因毒性而停止治疗。MONARCH-2^［33］共入组630名绝经后HR+/HER2-乳腺癌患者，2∶1比例随机分为Abemaciclib联合氟维司群与单药氟维司群组，联合组中位PFS为16.4个月，单药组中为9.3个月，对于具有可测量病灶的患者，联合组的ORR为48.1%，单药组为21.3%，最常见不良反应包括腹泻、中性粒细胞减少、呕吐、疲劳等。MONARCH-3^［34］则是评估NSAI联合Abemaciclib治疗疗效的三期临床试验，450名绝经后HR+/HER2-局部复发或转移的先前未接受过系统治疗的晚期乳腺癌患者，按2∶1比例随机分配，接受Abemaciclib联合NSAI与安慰剂联合NSAI，中期分析数据显示，联合组较安慰剂组疗效明显提高（PFS：未达到vs 14.7个月；ORR：59% vs 44%）。

多项有关Abemaciclib的临床研究正在进行，monarcHERⅡ期试验^［35］，对于至少有过两种HER2靶向治疗的HR+/HER2+的局部转移或复发的乳腺癌患者，评估了Abemaciclib联合曲妥珠单抗治疗的有效性。Ⅲ期临床试验MONARCH plus^［36］则是比较Abemaciclib联合NSAI/氟维司群的疗效。

2018年ASCO上，中山大学的乳腺癌团队比较了不同的CDK4/6抑制剂（Palbociclib、Abemaciclib、Ribociclib）在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效差异，他们发现3种CDK4/6抑制剂与内分泌治疗联合均可显著延长患者的PFS，但3种CDK4/6抑制剂的疗效无统计学差异。

2.3　mTOR抑制剂

mTOR异常激活后，激活下游信号因子，增强mRNA转录，增加细胞能量代谢，刺激肿瘤血管生成，从而刺激细胞生长增殖^［37］。mTOR抑制剂依维莫司可以通过阻断PI3K/AKT/mTOR通路，逆转内分泌耐药，恢复肿瘤细胞对内分泌治疗的敏感性，与内分泌治疗联合使用时效果更佳。

2012年一项大型Ⅲ期临床试验（BOLERO-2）^［38-39］比较了既往接受过AI治疗的HR+晚期乳腺癌患者接受依西美坦+依维莫司或依西美坦+安慰剂的疗效，结果表明，依西美坦单药组相比联合组中位PFS由4.1月延长至11.0月。此外，美国的研究团队于Journal of Clinical Oncology发表了Ⅱ期临床研究（PrE0102）结果^［40］，提示mTOR抑制剂依维莫司可加强氟维司群对于AI耐药的ER阳性转移性乳腺癌患者的疗效，与氟维司群单药相比，氟维司群联用依维莫司中位PFS期显著延长（5.1个月vs 10.3个月），临床获益率明显增加（63.6% vs 41.5%），但两组患者的ORR无显著差异（18.2% vs 12.3%）。2017年ASCO大会公布了BOLERO-4研究的结果^［41］，对于绝经后HR+/HER2-晚期/转移性乳腺癌患者，一线选择依维莫司+来曲唑治疗可使其中位PFS达到22个月。2018年ASCO年会公布了BOLERO-6的研究结果^［42］，该研究比较了依维莫司联合依西美坦与依西美坦单药或卡培他滨单药对ER+/HER2-晚期乳腺癌的疗效，共纳入309例受试者，结果显示依维莫司+依西美坦组的中位PFS较依西美坦组有所延长（8.4个月vs 6.8个月），但仍不及卡培他滨单药组（9.6个月）。考虑到卡培他滨组的患者较依维莫司+依西美坦组更年轻，且内脏转移较少，3处以上转移灶者较少，二者存在基线差异，因此该联合用法的有效性及安全性应受到认可。

2.4　PI3K抑制剂

PI3K/AKT/mTOR轴调节细胞的基本功能，PI3K信号通路的激活在恶性肿瘤中普遍存在，并与肿瘤的发生、发展、预后差、抗肿瘤治疗有关^［43］。PI3K抑制剂与内分泌药物联用的治疗方案为晚期乳腺癌患者提供了新的选择。

SANDPIPER（NCT02340221）研究^［44］纳入AI治疗耐药、ER+/HER2-的转移性乳腺癌患者，通过对受试者进行PIK3CA基因测定，按2∶1的比例随机进行分组，试验组接受氟维司群联合Taselisib（4mg qd po），对照组为氟维司群联合安慰剂治疗。研究结果显示：对于PIK3CA基因突变的患者接受Taselisib治疗后PFS较安慰剂组延长了2个月（7.4个月vs 5.4个月），无突变的患者PFS由4.0个月延长至5.6个月，此外，治疗反应率明显提高（28% vs 11.9%）。50%的受试者在接受Taselisib治疗后出现了3/4级的不良事件，主要包括：腹泻、高血糖、皮疹、口腔炎。

BELLE-2研究^［45］纳入绝经后ER+/HER2-、局部进展或转移性、AI治疗进展、既往最多接受过一线化疗的乳腺癌患者，随机分配至Buparlisib+氟维司群组与安慰剂+氟维司群组，对于PI3K通路激活的患者，Buparlisib组和安慰剂组的中位PFS分别为6.8个月和4.0个月，PIK3CA突变（PIK3CA-mut）的患者，两组的中位PFS分别为7.0个月和3.2个月，而对于PI3K通路不激活/PIK3CA-wt的患者，两组的中位PFS分别为6.9个月和5.0个月。BELLE-3^［46］在BELLE-2入选标准的基础上新增了既往使用mTOR抑制剂的患者，研究结果显示：Buparlisib组的PFS较安慰剂组有所延长（3.9个月vs 1.8个月），PIK3CA-mut组（4.2个月vs 1.6个月）较PIK3CA-wt组（3.9个月vs 2.7个月）的获益更为明显，另外两组的ORR分别为7.6% vs 2.1%，CBR为24.6% vs 15.4%。Buparlisib最常见的3～4级不良事件为丙氨酸转氨酶水平增高，天冬氨酸转氨酶水平增高，高血糖症以及皮疹。

2.5　组蛋白去乙酰化酶（histonedeacetylase，HDAC）抑制剂

组蛋白的乙酰化和去乙酰化在癌症的发生、发展中扮演着重要的角色，组蛋白乙酰化可以促进DNA与组蛋白的解离，激活基因转录；而组蛋白的去乙酰化可以使二者结合更加紧密，抑制基因转录，从而抑制肿瘤免疫、细胞分化、细胞凋亡等有关蛋白的表达^［47］。研究结果表明，HDACs作为关键调节因子调节着雌激素介导的信号传导途径上几个位点的乙酰化水平，影响ER转录及翻译^［48］，HDACs抑制剂可以增强ER转录活性及对他莫昔芬治疗的敏感性。因此，HDACIs（伏立诺他、恩替诺特、帕比司他和西达本胺）作为新的非细胞毒性抗肿瘤药物正备受关注。

研究表明，伏立诺他通过干扰细胞周期影响乳腺癌细胞的生长、分化、凋亡，他莫昔芬联合HDAC抑制剂可显著增强其抗肿瘤细胞增殖活性。Ⅱ期临床研究（NCT00365599）^［49］评价了伏立诺他和他莫昔芬联合在晚期HR+/HER2-乳腺癌患者的疗效，客观缓解率为19%，中位缓解持续时间达到10.3个月，PFS长达29个月，9例患者病情稳定超过6个月（21%），以上结果证实伏立诺他可以逆转内分泌耐药^［50］。由于样本量有限，单药他莫昔芬与伏立诺他联合他莫昔芬疗效对比的随机对照实验有待开展。

Syndax制药公司宣布，FDA已批准恩替诺特为突破性药物，与依西美坦联合，用于治疗绝经后HR+/HER2-的NSAI耐药局部复发晚期转移性乳腺癌^［51］。Ⅱ期临床研究ENCORE-301^［52］评估了依西美坦±恩替诺特在NSAIs治疗进展晚期乳腺癌患者的疗效，恩替诺特组患者中位PFS为4.3个月，较安慰组的2.3个月有所延长，总生存期从依西美坦单药的19.8个月延长到28.1个月。鉴于恩替诺特在此次Ⅱ期临床试验中的重大发现，美国FDA很快批准其Ⅲ期临床试验，Ⅲ期E2112试验将在600例转移性乳腺癌患者中进一步评估恩替诺特+依西美坦的疗效。恩替诺特的药物不良反应主要表现为血液学毒性，比如血小板减少（63.0%），贫血（47.0%）、中性粒细胞减少（41.0%）、白细胞减少（10.0%），非血液系统样低钾血症（8.0%）以及低磷血症（6.0%）^［53］。

帕比司他最初在多种血液系统恶性肿瘤的临床前研究中显示出强大的抑制作用。后期研究证实，除了血液系统恶性肿瘤，帕比司他对肺癌、乳腺癌、卵巢癌等实体肿瘤也有抑制作用^［54］。一项来曲唑联合帕比司他治疗转移性HR+/HER2-乳腺癌的Ⅰ期临床试验发现^［55］，30mg的帕比司他可导致显著地血小板减少，由此推荐帕比司他的使用剂量为20mg，每周3次口服，帕比司他能否使转移性乳腺癌患者在临床上获益还有待进一步验证。

西达本胺是我国自主研发的口服亚型选择性HDACI，是第一个在中国被批准的HDACI，也是第一个在中国被批准用于治疗复发和难治性外周T细胞淋巴瘤的HDACI。2010年西达本胺获得针对实体瘤（包括非小细胞肺癌、乳腺癌、前列腺癌）的Ⅱ期、Ⅲ期试验的临床批件。我国的研究团队开展了首个西达本胺联合依西美坦治疗绝经后HR+/HER2-的NSAI耐药的复发/转移的晚期乳腺癌的临床研究，中期研究结果显示，与依西美坦单药相比，西达本胺联合依西美坦可显著延长患者的PFS，其中在有内脏转移的患者中差异更明显。同时，西达本胺组在客观缓解率、临床获益率方面也均优于依西美坦组。

3　总结

靶向药物具有特异性强、效果显著、对正常组织损伤较轻等特点，内分泌治疗与靶向药物治疗联合为乳腺癌治疗提供了新的选择，但癌症的发生发展比较复杂，我们需要深入研究更多的调控肿瘤生长的关键靶点，并根据乳腺癌患者肿瘤的分子特征，有的放矢的选择药物可以为患者进行真正个体化的规范治疗，给广大乳腺癌患者带来更多获益。

参考文献

1.Lobbezoo DJ，van Kampen RJ，Voogd AC，et al.In real life，one-quarter of patients with hormone receptor-positive metastatic breast cancer receive chemotherapy as initial palliative therapy：a study of the Southeast Netherlands Breast Cancer Consortium.Ann Oncol，2016，27（2）：256-262.

2.Osborne CK，Wakeling A，Nicholson RI.Fulvestrant：an oestrogen receptor antagonist with a novel mechanism of action［J］.Br J Cancer，2004，90（1）：2-6.

3.Robertson JF，Lindemann JP，Llombart-cussaxa，et al.Fulvestrant 500mg versus anastrozole 1mg for the first-line treatment of advanced breast cancer：follow-up analysis from the randomized ‘FIRST’ study［J］.Breast Cancer Res Treat，2012，136（2）：503-511.

4.Mehta RS，Barlow WE，Albain KS，et al.Combination anastrozole and fulvestrant in metastatic breast cancer［J］.N Engl J Med，2012，367（5）：435-444.

5.Roberston JFR，Bondarenko IM，Trishina E，et al.Fulvesttrant 500mg versus anastrozole 1mg for hormone receptorpositive advance breast cancer（FALCON）：an international，randomised，double-blind，phase 3 trial［J］.Lancet，2016，388（10063）：2997-3005.

6.Matthew P，Andrew W，Flynn Helen R，et al.CDK Substrate Phosphorylation and Ordering the Cell Cycle.Cell，2016，167：1750-1761.

7.Sammons Sarah L，Topping Donna L，Blackwell Kimberly L.HR+，HER2-Advanced Breast Cancer and CDK4/6 Inhibitors：Mode of Action，Clinical Activity，and Safety Profiles.Curr Cancer Drug Targets，2017，17：637-649.

8.Ding Wu，Li Zhian，Wang Caiyun，et al.The CDK4/6 inhibitor in HR-positive advanced breast cancer：A systematic review and meta-analysis.Medicine（Baltimore），2018，97：e10746.

9.Beaver Julia A，Amiri-Kordestani Laleh，Charlab Rosane，et al.FDA Approval：Palbociclib for the Treatment of Postmenopausal Patients with Estrogen Receptor-Positive，HER2-Negative Metastatic Breast Cancer.Clin Cancer Res，2015，21：4760-4766.

10.Finn Richard S，Crown John P，Ettl Johannes，et al.Efficacy and safety of palbociclib in combination with letrozole as firstline treatment of ER-positive，HER2-negative，advanced breast cancer：expanded analyses of subgroups from the randomized pivotal trial PALOMA-1/TRIO-18.Breast Cancer Res，2016，18：67.

11.Finn Richard S，Crown John P，Lang Istvan，et al.The cyclindependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozole versus letrozole alone as first-line treatment of oestrogen receptor-positive，HER2-negative，advanced breast cancer（PALOMA-1/TRIO-18）：a randomised phase 2 study.Lancet Oncol，2015V16N1：25-35.

12.Bartsch Rupert，Bergen Elisabeth.ASCO 2016：highlights in breast cancer.Memo，2016，9：211-214.

13.Cristofanilli，Massimo；Turner，Nicholas C；Bondarenko，Igor；Ro，Jungsil；Im，Seock-Ah；Masuda，Norikazu；Colleoni，Marco；DeMichele，Angela；Loi，Sherene；Verma，Sunil；Iwata，Hiroji；Harbeck，Nadia；Zhang，Ke；Theall，Kathy Puyana；Jiang，Yuqiu；Bartlett，Cynthia Huang；Koehler，Maria；Slamon，Dennis；Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptorpositive，HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy（PALOMA-3）：final analysis of the multicentre，double-blind，phase 3 randomised controlled trial.Lancet Oncol，2016，17：425-439.

14.Harbeck N，Iyer S，Turner N，et al.Quality of life with palbociclib plus fulvestrant in previously treated hormone receptor-positive，HER2-negative metastatic breast cancer：patient-reported outcomes from the PALOMA-3 trial.Ann Oncol，2016，27：1047-1054.

15.Pfizer Astra Zeneca.Phase Ⅲ Study of Palbociclib（PD-0332991）in Combination With Endocrine Therapy（Exemestane or Fulvestrant）Versus Chemotherapy（Capecitabine）in Hormonal Receptor（HR）Positive/HER2 Negative Metastatic Breast Cancer（MBC）Patients With Resistance to Aromatase Inhibitors（PEARL）U.S National library of medicine，January 11，2018

16.Pfizer German Breast Group，Fondazione Michelangelo，PrECOG，LLC；Breast Cancer Trials，Australia and New Zealand；Alliance Foundation Trials Biorepository -Washington State University；Alliance Foundation Trials Central Imaging Core Lab -Ohio State University；Mastering Breast Cancer Initiative，LLC；Mayo Clinic Statistics and Data Center；Syneos Health；SOLTI Breast Cancer Research Group；UNICANCER；Randomized，Open Label，Clinical Study of the Targeted Therapy，Palbociclib，to Treat Metastatic Breast Cancer（PATINA）U.S National library of medicine，April 27，2018

17.Mullard Asher.FDA approves Novartis’s CDK4/6 inhibitor.Nat Rev Drug Disco，2017，16：229.

18.Zangardi Mark L，Spring Laura M，Blouin Gayle C，et al.Ribociclib for post-menopausal women with HR+/HER2-advanced or metastatic breast cancer.Expert Rev Clin Pharmacol，2017，10：1169-1176.

19.Bardia A，Modi S，Gregor MC，et al.Phase Ib/Ⅱ study of LEE011，everolimus，and exemestane in postmenopausal women with ER+/HER2-metastatic breast cancer.J Clin Oncol，2014，32（15suppl）：535.

20.Sonke Gabe S，Hart Lowell L，Campone Mario，et al.Ribociclib with letrozole vs letrozole alone in elderly patients with hormone receptor-positive，HER2-negative breast cancer in the randomized MONALEESA-2 trial.Breast Cancer Res Trea，2018，167：659-669.

21.Nathan Mark R，Schmid Peter.A Review of Fulvestrant in Breast Cancer.Oncol Ther，2017，5：17-29.

22.Novartis Pharmaceuticals.Study of Ribociclib With Everolimus +Exemestane in HR+ HER2-Locally Advanced/Metastatic Breast Cancer Post Progression on CDK 4/6 Inhibitor.（TRINITI-1），U.S National library of medicine，March 2，2018

23.Novartis Pharmaceuticals；Study of LEE011 With Fulvestrant and BYL719 or BKM120 in Advanced Breast Cancer.U.S National library of medicine，February 26，2018

24.EarLEE-1 AF de Groot，C.J.Kuijpers，Judith R Kroep.CDK4/6 inhibition in early and metastatic breast cancer：A review Cancer Treatment Reviews，2017，60：130-138

25.Corona Silvia Paola，Generali Daniele.Abemaciclib：a CDK4/6 inhibitor for the treatment of HR+/HER2-advanced breast cancer.Drug Des Devel The，2018，12：321-330.

26.Kim Esther S.Abemaciclib：First Global Approval.Drugs，2017，77：2063-2070.

27.Sledge George W，Toi Masakazu，Neven Patrick，et al.MONARCH 2：Abemaciclib in Combination With Fulvestrant in Women With HR+/HER2-Advanced Breast Cancer Who Had Progressed While Receiving Endocrine Therapy.J Clin Oncol，2017，35：2875-2884.

28.Goetz Matthew P，Toi Masakazu，Campone Mario，et al.MONARCH 3：Abemaciclib As Initial Therapy for Advanced Breast Cancer.J Clin Oncol，2017，35：3638-3646.

29.Eli Lilly and Company.A Study of Abemaciclib（LY2835219）in Women With HR+，HER2+ Locally Advanced or Metastatic Breast Cancer（monarcHER），U.S National library of medicine，February 26，2018

30.Eli Lilly and Company.A Study of Abemaciclib（LY2835219）in Participants With Breast Cancer（MONARCH plus）U.S National library of medicine，May 16，2018

31.Osborne CK，Schiff R.Mechanisms of endocrine resistance in breast cancer［J］.J Thorac Dis，2010，2（3）：171-177.

32.SHIBUYA M.Vascular endothelial growth factor-dependent and independent regulation of angiogenesis［J］.BMB Rep，2008，41（4）：278-309.

33.Tanaka C，O’Reilly T，Kovarik JM，et al.Identifying optimal biologic doses of everolimus（RAD001）in patients with cancer based on the modeling of preclinical and clinical pharmacokinctic and pharmacodynamic data［J］.J Clin Oncal，2008，26：1596-1602.

34.Kornblum NS，Manola J，Klein P，et al（2017）PrECOG 0102：A randomized，double-blind，phase Ⅱ trial of fulvestrant plus everolimus or placebo in post-menopausal women with hormone receptor（HR）-positive，HER2-negative metastatic breast cancer（MBC）resistant to aromatase inhibitor（AI）therapy［abstract S1-02］.Presented at：the 39th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium；December 6-10，2016；San Antonio，TX.

35.Rugo HS，Hortobagyi GN，Yao J，et al.Meta-analysis of stomatitis in clinical studies of everolimus：incidence and relationship with efficacy.Ann Oncol，2016，27（3）：519-525.

36.Guy Heinrich Maria Jerusalem，Elena Kovalenko，Denise A Yardley，et al.Everolimus（EVE）+ exemestane（EXE）vs EVE alone or capecitabine（CAP）for estrogen receptor-positive（ER+），human epidermal growth factor receptor 2-negative（HER2-）advanced breast cancer（ABC）：BOLERO-6，an open-label phase 2 study.Meeting：2018 ASCO Annual Meeting Abstract No：1005 Citation：J Clin Oncol，2018（suppl；abstr 1005）

37.Toulany M，Rodemann HP.Phosphatidylinositol 3-kinase/Akt signaling as a key mediator of tumor cell responsiveness to radiation.Semin Cancer Biol，2015，35：180-190.

38.Maura N，Dickler MD.A phase Ⅱ study of the PI3K inhibitor taselisib（GDC-0032）combined with fulvestrant（F）in patients with HER2-negative（HER2-），hormone recepor-positive（HR+）advance breast cancer［BC］.Abstract No：520

39.Baselga J，Im SA，Iwata H，et al.Buparlisib plus fulvestrant versus placebo plus fulvestrant in postmenopausal，HER2-negative（HER2-），hormone recepor-positive（HR+）advanced breast cancer（BELLE-2）：a randomized，double-blind，placebo-controlled，phase 3 trial［J］.Lancet Oncol，2017，18（7）：904-916

40.刘春艳，孙海晶，陆军，等.组蛋白乙酰化与癌症［J］.生物化学与生物物理进展，2003，30（1）：19-23.

41.Margueron R，Duong V，Castet A，et al.Histone deacetylase inbibition and estrogen signalling in human breast cancer cells［J］.Biochem Pharmacol，2004，68（6）：1239-1246.

42.Munster PN，Thurn KT，Thomas S，et al.A phase Ⅱ study of the histone deacetylase inhibitor vorinostat combined with tamoxifen for the treatment of patients with hormone therapy-resistant breast cancer［J］.Br J Cancer，2011，14（12）：1828-1835

43.Munster PN，Thurn KT，Thomas S，et al.A phase Ⅱ study of the histone deacetylase inhibitor vorinostat combined with tamoxifen for the treatment of patients with hormone therapyresistant breast cancer［J］，Breast Diseases A Year Book Quarterly，2011，104（12）：1828-1835

44.FDA Grants Breakthrough Therapy Status to Entinostat for Advanced Breast Cancer.ASCO POST，Sep 11，2013.

45.Yardlry DA，Ismail-Khan RR，Melichar B，et al.Randomized phase ii，double-blind，placebo-controlled study of exemestane with or without entinostat in postmenopausal women with locally recurrent or metastatic eastrogen receptor-positive breast cancer progressing on treatment with a nonsteroidal aromatase inhibitor［J］.Clin Oncol，2013，31：2128-2135

46.Batlevi CL，Kasamon Y，Bociek R G，et al.ENGAGE-501：phase Ⅱ study of entinostat（SNDX-275）in relapsed and refractory Hodgkin lymphoma［J］.Haematologica，2016，101（8）：968

47.Gannai SA.Panobinostat：The Small Molecule Metalloenzyme Inhibitor with Marvelous Anticancer Activity［J］.Current Topics in Medicinal Chemistry，2016，16（4）：427

48.Tan WW，Allred JB，Morenoaspitia A，et al.Phase I study of panobinostat（LBH589）and lerozole in post-menopausal metastatic breast cancer patients［J］.Clinical Breast Cancer，2016，16（2）：82