第一节 医学研究的常见类型
医学科学研究是以正确的观点和方法探索与医学有关的未知或者未全知的事物或现象的本质和规律的一种实践。其目的在于揭示人体生命本质和疾病机制，认识健康与疾病互相转化的规律，并按此规律提出有效的防治措施，增进人类的健康。因其研究目标、研究条件、研究对象等方面的特殊性，医学科研设计与实践也有其特殊的要求。
根据研究者是否主动地对研究对象施加干预，医学研究分为两大类：研究者主动施加干预的实验性研究（experimental study）和研究者未施加干预的观察性研究（observational study）。
一、实验性研究
实验性研究是指研究者根据研究目的人为地对研究对象施加干预措施的研究，按照对照、重复、随机化的基本原则控制混杂因素的影响，通过对实验结果的分析，评价干预措施的效果。根据研究对象的不同，实验性研究分为以动物或生物材料为对象的动物实验（animal experiment）、以人为对象的临床试验（clinical trial）和以人群为对象的社区干预试验（community intervention study）。本书主要介绍临床试验的设计与实践，包括随机对照临床试验（randomized controlled trial，RCT）、非随机对照临床试验、诊断试验，以及生物标记物驱动的临床研究。其中随机对照临床试验常被认为是“金标准”研究。但是，由于随机对照试验在研究对象方面具有严格的纳入排除标准，且实施过程中需严格控制合并用药等，也被称为是“理想世界”的研究。
二、观察性研究
观察性研究中，研究者不对研究对象施加干预，只是“被动”地观察和记录研究对象的客观情况。观察性研究分为描述性研究和分析性研究。描述性研究主要是对人群的疾病、治疗情况或健康状态等在人群、时间、地区分布等进行描述，主要目的是从样本中获得数据用来推断和评估总体参数，常见的有横断面研究、病例报告及病例系列研究。分析性研究主要是探索疾病的危险因素及健康的保护因素，估计其作用大小，并提出可能的干预措施，常见的有病例对照研究、队列研究。另外，由于医疗卫生信息化技术的应用和发展，积累了大量的医疗卫生数据资源，为医学科学研究提供了丰富的资料，利用医疗信息系统、生物样本库、临床随访资料数据库开展的临床研究也日益增加。这些研究利用现有数据资料进行研究，也属于观察性研究。
由于“理想世界”的随机对照试验结果的内部真实性较高，外部推广性较差，其结果的实际应用易受到限制，因此基于“真实世界”的研究越来越受到关注。真实世界研究（real world study，RWS）起源于实用性临床试验，意指在较大的样本量（覆盖具有代表性的更大受试人群）基础上，根据患者的实际病情和意愿非随机选择治疗措施，开展长期评价，并注重有意义的治疗结局，以进一步评价干预措施的外部有效性和安全性。其涵盖的范围较随机对照试验更宽，除治疗性研究外，还可用于诊断、预后、病因等方面的研究。
研究者通过真实世界研究获取的数据被称为“真实世界数据”（real world data，RWD），按照美国FDA的定义：“真实世界数据是指来自典型临床试验以外的其他类型的医疗保健信息，包括电子健康档案、医疗保险理赔与账单、药品与疾病的注册登记以及从个人医疗器械与保健活动中收集来的数据等”。欧洲研究人员也给出了与FDA非常一致的观点：“真实世界证据被定义为来自于传统随机对照试验以外与临床相关的数据。这种证据的来源丰富多样，如初级和次级保健数据、日常管理数据、注册登记和社交媒体”。
RCT用于评价效力（efficacy），而RWS用于确定效果（effectiveness），两者在数据来源、研究设计等方面均存在较大差别。本书在此以药物评价研究为例对两者的特点进行了比较，详见表1-1。需要注意的是虽然RCT和RWS差别较大，但并不是对立关系，前者的结果常需要后者的进一步验证及拓展，二者综合考虑互相补充才是最佳选择。
虽然常见的观点认为，真实世界研究是非干预的观察性研究。但是，近期有学者提出了不同的看法，如FDA专家认为，干预性试验也可以用于真实世界研究，“在传统的临床试验中，随机化设计被作为基本工具，用来均衡不同试验组之间潜在的风险，以降低试验偏倚，这种工具在真实世界研究中同样有用、同样重要”。FDA专家认为，真实世界证据与临床试验证据的根本区别在于获取数据的场景不同：前者源于实际临床医疗环境或社区等真实场景，而后者则来自严格的科研学术环境。为了避免对这个新概念的误读，FDA专家特别强调：“二者间的区别不应该建立在是否存在有计划的干预以及是否采用了随机化试验设计这两种情况之上”。也就是说，真实世界证据也可以来源于干预试验和随机化试验。
