第12章 透析抗凝
透析抗凝是血液透析技术的重要组成部分。适当的抗凝不仅能减少透析器凝血和患者失血,还能保证透析的充分性。
【体外循环与凝血】
在透析过程中,患者血液与穿刺针、静脉内插管、导管及透析膜等体外循环装置的内表面相接触,这些表面均有不同程度的致凝血性,可引起透析凝血。尤其在动静脉壶内血液接触空气,更易发生凝血。体外循环的凝血开始于白细胞和血小板的活化,导致其膜泡形成,细胞表面富含脂类的微粒脱落,引发凝血酶形成,从而激活凝血级联反应,进一步促进凝血酶形成和纤维蛋白沉积。严重的凝血会阻塞透析管路,妨碍体外循环继续进行。促进凝血的因素列于表12-1。
理想的抗凝目标是在使用最小量抗凝剂情况下,能保证血液透析正常进行,并且不影响透析膜的生物相容性,不影响全身凝血系统,避免出血并发症的发生。理想的抗凝剂应具备以下特点:①抗血栓形成作用较强;②出血危险性较小;③抗凝作用最好只局限于透析器中;④药物监测简便易行;⑤长期使用无全身不良反应;⑥使用过量应有相应的拮抗药物。
【透析中凝血的监测】
一、目视检查
体外循环凝血征象列于表12-2。透析中用生理盐水冲洗管路有助于观察循环凝血情况,但在冲洗时已形成的血凝块有可能被冲入透析器导致中空纤维凝血。尤其在连续性肾脏替代治疗中,由于治疗时间长,如反复冲洗管路,血块不断进入透析器可导致严重凝血,降低滤过率。因此观察中要特别注意透析器动脉端口血凝块阻塞情况,并以此作为调整肝素用量和盐水冲洗频率的参考指标。
二、体外循环压力
根据血栓形成的位置不同,体外循环凝血时动静脉压力改变不同。使用带有泵后动脉压力监测器的管路可根据泵后压和静脉压差来判定凝血部位。此差值增加见于动脉壶凝血或透析器本身凝血(泵后压升高,静脉压降低)。若凝血发生于静脉壶或其远端,则泵后压和静脉压先后均增高。若凝血广泛,则压力增加更显著。静脉穿刺针凝血或位置不良也可使压力增加。
三、透析后透析器外观
通常可有少量纤维发生凝血,透析器端口常有小血凝块或白色沉积物(尤其在高脂血症患者)聚集。必须记录透析器凝血情况作为下次透析抗凝剂用量调整的参考,可通过估计凝血纤维所占比例来进行凝血程度分类,一般少于10%的纤维凝血为1级凝血;少于50%为2级凝血;多于50%为3级凝血。
四、透析器残余容量测定
透析器复用的透析中心,应在每次治疗后采用自动或人工的方法测定凝血引起的血室容量降低情况。可通过比较透析前和透析后纤维束容量来测定。在5～10次复用中每次透析后血室容积降低少于1%的透析器方适于下次复用。
五、凝血时间测定
作凝血检测的血样应从动脉管路上肝素注入处前采取,以反映患者而非体外循环的凝血状态。不可从应用抗凝剂封管的深静脉导管抽血检测凝血时间。
(一)活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time,APTT)
APTT用于评价内源性凝血途径(前激肽释放酶,高分子量激肽原,因子Ⅻ、Ⅺ、Ⅸ、Ⅷ)和最终共同途径(因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅹ,纤维蛋白原)的活性,仅适用于监测肝素,但肝素抵抗状态时由于因子Ⅷ水平升高会导致检测误差。狼疮患者体内的抗凝物质也会使基础值升高。APTT检测结果个体差异很大,因此许多透析中心建立自己的正常值范围作为对照,采用APTT与对照组的比值(APTTr)调整抗凝目标。
(二)全血部分凝血活酶时间(whole-blood thromboplastin time,WBPTT)
与APTT类似,但可进行床边检测。WBPTT试验方法如下:向0.4ml血样中加入0.2ml肌动蛋白FS试剂(thrombofax)以加速凝血过程。将此混合物置入37℃保温器中30秒,然后每5秒钟倾斜一次试管直至血液凝集。WBPTT的延长程度与血液中肝素浓度(在透析适用的范围内)呈线性相关。不可用于低分子肝素治疗的监测。
(三)活化凝血时间(activated clotting time,ACT)
ACT试验操作与WBPTT试验相似,但使用硅藻土来加速凝血过程。在血肝素水平较低时ACT可重复性低于APTT。ACT仅适用于肝素监测。应用可自动倾斜试管和监测血凝块形成的设备,则可提高WBPTT和ACT的标准化和可重复性。
(四)Lee-W hite凝血时间(Lee-White clotting time,LWCT)
此试验通常在室温下进行,将0.4ml血液加入玻璃试管内,每30秒反转一次试管直至血液凝集。其缺点是需时较长、标准化和可重复性相对较差,现已很少使用。
(五)活化的因子Ⅹa
Ⅹa因子可以通过显色或功能性凝血检测法进行测定。检测抗Ⅹa活性有各种不同的实验室方法,并且采用这些方法测定的抗Ⅹa因子活性可能不一定与其生物效应有必然的相关。Ⅹa因子活性可用于监测普通肝素,但通常用于监测低分子量肝素及类肝素用量,抗凝目标峰值为0.4～0.6IU/ml,透析结束时<0.2IU/ml。
(六)因子Ⅹa活化ACT(factor Ⅹa-activated ACT)
是监测低分子肝素使用较为敏感的试验,但尚未广泛开展。
【抗凝技术】
不使用抗凝剂的情况下,在3～4小时的透析过程中透析器凝血率很高(5%～10%),导致透析器和管路的损失,并使患者丧失约100～180ml的血液(体外循环中透析器和管路容量之和)。对于多数存在中到高度出血风险的患者这是可以接受的,因为此类患者若发生出血可能会导致严重后果,故而比较适合采用无抗凝剂透析。但对于绝大多数无显著出血风险的患者,必须采用某种形式的抗凝治疗。尤其是复用透析器时,合理的抗凝是获得理想复用次数的关键。
世界上不同国家、地区甚至不同透析中心之间,血液透析采用的抗凝方式有相当大的差异。虽然有应用前景的新型抗凝剂不断出现,但肝素仍然是最常用的抗凝剂。在美国,最常用的是普通肝素;而在欧洲,低分子肝素(LMWH)是欧洲最佳实践指南(2002)推荐的抗凝选择;还有一部分血液透析中心采用枸橼酸钠抗凝;在特殊情况下,凝血酶直接抑制剂如阿加曲班,类肝素(达那肝素、磺达肝癸钠)、前列腺素、马来酸萘莫司他可以作为替代抗凝剂。
一、普通肝素抗凝
肝素是一种分子量不定的阴离子硫酸黏多糖,可从牛肺或猪肠中提取。肝素在血液中能改变循环抗凝血酶(AT)的构象,导致多种凝血因子,尤其是因子Ⅱa迅速失活。肝素可刺激血小板聚集和活化,但肝素也可干预血小板表面凝血因子的结合及活化,从而对抗前一作用。
肝素的不良反应有瘙痒、过敏、脱发、骨质疏松、高脂血症、血小板减少及出血等。肝素敏感性在患者之间及同一患者在不同时间的差异很大。对使用肝素引起严重不良反应的患者,可改用其他抗凝方法或使用无肝素抗凝法。
(一)目标凝血时间
对于无出血倾向的患者可常规使用全身肝素化法,两种常规肝素法对凝血时间的影响见图12-1。目标是维持WBPTT或ACT在绝大部分透析时间延长至基础值的180%(表12-3)。但在透析结束时必须缩短凝血时间(WBPTT或ACT延长为基础值的140%),以减少拔针后穿刺点的出血。
如用Lee-White凝血时间,透析中LWCT延长至基础值的180%,透析结束时延长为基础值的140%。
对于已有WBPTT或ACT基础值延长超过正常范围的患者,透析中不可将凝血时间进一步延长至基础值的180%,否则可能引起出血,一般不能超过该透析中心患者平均基础值的180%。
透析凝血时间列于表12-3。
(二)全身肝素化技术
全身肝素化有两种基本技术。第一种是给肝素首剂量后,继以持续肝素输注。第二种是给肝素首剂量后,必要时间歇重复给药。以下给出这两种方式的标准方案。两种全身肝素给药方案对凝血时间的作用见图12-1。
1.肝素持续输注法
(1)给予首剂肝素量(如2000U),最好通过静脉针给药,并随后用生理盐水将肝素冲入体内,而不要通过动脉端给药,这样可较快达到全身肝素化。
(2)在开始透析前等待3～5分钟以使全身肝素化,然后持续向动脉管路内输注肝素(如 1200U/h)。
(3)透析结束前1小时停止肝素输注。
2.肝素间歇给药法
(1)给予首剂肝素量(如4000U)。
(2)必要时追加1000～2000U肝素。
不同的透析中心肝素使用的方法和剂量有很大不同,如有些复用透析器的单位倾向于使用较大剂量的肝素,有些单位只给首剂不给维持量,目前尚缺乏探讨肝素抗凝最佳方案的研究。
持续输注法首剂肝素量少于间歇给药法,这是由于持续输注法凝血时间变化波动小,首剂肝素量只需将WBPTT或ACT延长至基础值的180%(见图12-1曲线B),而间歇给药法凝血时间变化波动大,首剂肝素量必须将WBPTT或ACT延长至超过基础值的180%(见图12-1曲线A)。
3.肝素剂量的调整
(1)体重与肝素剂量的关系:
有药代动力学研究表明肝素分布容积随体重增长而增加,但多数透析中心对于体重在50～90kg之间的患者不常规按照体重调整剂量。
(2)口服抗凝剂与肝素剂量的关系:
越来越多的老年患者口服香豆素类抗凝药治疗,这类患者如INR<2.5时透析仍需抗凝,但人工心脏瓣膜置换术后INR值>3的患者透析时通常不需要应用肝素。与此类似,服用阿司匹林和其他抗血小板药物的患者也需要标准的肝素剂量抗凝,但在血小板减少症(<500×109/L)患者中,应减少肝素剂量或不用肝素。较新的口服抗Ⅹa因子抑制剂(阿哌沙班、利伐沙班)和直接凝血酶抑制剂(达比加群)也已进入临床使用。此类新型药物主要经肾脏排泄,因此有可能在透析患者体内蓄积,从而增加出血风险,如何调整肝素用量目前临床上还缺乏经验,宜小心使用。
4.停止肝素输注时机
透析患者肝素半衰期平均为50分钟(30分钟～2小时)。对平均半衰期1小时的患者,透析中输注肝素使WBPTT或ACT延长至基础值的180%,若在透析结束前1小时左右停止应用肝素,则透析结束时WBPTT或ACT为基础值的140%。对于使用深静脉导管血管通路的患者,由于不存在透析结束时血管穿刺点压迫止血的问题,肝素可一直使用至透析结束。
(三)全身肝素化发生的凝血
全身肝素化中体外循环凝血发生率较低,通常不须改变肝素用量。凝血发生时需分析其可能原因。多数原因是可以消除的。操作过程中引起凝血的原因如表12-4所示。若反复出现凝血,则要进行个体化原因分析并调整肝素剂量。
(四)全身肝素化的出血并发症
全身肝素化后,在伴出血性胃肠道病变(胃炎、消化性溃疡或血管发育不良)、近期手术、心包炎或糖尿病视网膜病变的高危患者中出血并发症的发生率为25%～50%。再次出血可波及中枢神经系统、腹膜后及纵隔。尿毒症相关的血小板功能缺陷可加重出血倾向,血管内皮细胞功能异常也可加重出血。
如发生穿刺部位的出血,除了重新确定肝素剂量,还必须评价是否因血管通路狭窄造成血管通路内压力增加而导致穿刺点出血,另外还要排除有无穿刺技术方面的问题。
(五)肝素相关并发症
除了出血,常见的并发症有血脂升高、血小板减少、低醛固酮血症和加重高钾血症,尤其易发生于有一定残肾功能的患者。部分患者还可能出现脱发。
1.肝素诱导的血小板减少
肝素诱导的血小板减少(heparin-induced thrombocytopenia,HIT)有两种类型。1型HIT,血小板数量减少的发生为时间和剂量依赖方式,减少肝素量可缓解。2型HIT,是抗肝素-血小板因子4复合物IgG或IgM抗体形成所致,多由来自牛的肝素引起,来自猪的肝素较少引起,低分子肝素极少发生。2型HIT的诊断依靠使用绑定的血小板因子4肝素复合物的酶联免疫吸附测定(ELISA)阳性及血小板聚集试验的异常发现。与非透析患者HIT发生率相比,透析患者发生率并无明显增加。
由于LMWH和普通肝素间存在肝素-血小板因子4抗体交叉反应,故发生HIT后不宜换用低分子肝素抗凝。
2.血脂异常
肝素激活脂蛋白脂酶,使血液三酰甘油浓度增加。HDL胆固醇水平降低也与肝素使用有关。
3.瘙痒
肝素皮下注射时可导致局部瘙痒,据推测肝素可能是透析中瘙痒和其他变态反应的原因。而低分子肝素可用来治疗扁平苔藓相关的瘙痒,其机制是抑制T淋巴细胞肝素酶活性。但没有证据表明停用肝素可有效地改善尿毒症性瘙痒。
4.高血钾
肝素相关的高钾血症,是由肝素引起的醛固酮合成抑制引起的。在少尿的透析患者,据推测醛固酮可能通过胃肠道机制继续促进排钾。
5.骨质疏松
肝素长期使用可导致骨质疏松。
6.过敏样反应
见第15章。
二、有出血风险血透患者的抗凝
(一)小剂量肝素抗凝法
对于有轻度出血风险的患者推荐应用小剂量肝素抗凝。若监测指标为WBPTT或ACT,则目标凝血时间(见表12-3和图12-1曲线C)为基础值的140%。Lee-White法目标凝血时间列于表12-3。另外,部分患者基础WBPTT或ACT已超过正常范围,目标WBPTT或ACT值不可超过该透析中心患者平均基础值的140%;如基础值已超过透析中心平均基础值的140%,则应改用无肝素或局部枸橼酸抗凝。
小剂量肝素化技术最佳方式是给首剂肝素量后,继之持续静脉输注,因持续输注可避免凝血时间大起大落,从而避免重复间歇用药。经典小剂量肝素化技术如下。
1.测定基础凝血时间(WBPTT或ACT)。
2.给予首剂肝素750U。
3.3分钟后复查WBPTT或ACT。
4.如WBPTT或ACT尚未延长至基础值140%,重复给予肝素一次。
5.开始透析,肝素输注速度为600U/h。
6.每30分钟检测一次凝血时间。
7.调整肝素输注速度以维持WBPTT或ACT在基础值140%,但不要超过该透析中心患者平均基础值的140%。
8.持续肝素输注直至透析结束。
(二)局部肝素化
局部肝素化是使透析器及动静脉管路肝素化,在血液回入患者体内之前,用硫酸鱼精蛋白中和肝素,以减少出血危险的方法。鱼精蛋白为小分子富含精氨酸的蛋白,呈强碱性,可与富含酸性基团的肝素结合形成稳定的盐,使肝素失去抗凝活性。此方法虽然简单且易于监测,但存在肝素反跳、鱼精蛋白的不良反应及需不断调整剂量等缺点,故使用并不广泛。
1.局部肝素化技术
(1)透析开始不给首剂肝素。
(2)动脉端用肝素泵持续注入肝素,每小时肝素量(U)=0.15×QB×60(QB为每分钟血流量),维持透析器内LWCT在30分钟左右,ACT 250秒,而体内抗凝指标维持不变。
(3)静脉端用注射泵持续注入鱼精蛋白,鱼精蛋白用量根据中和试验结果而定。一般情况下,肝素与鱼精蛋白的比例在急性肾衰竭时为1∶1,在慢性肾衰竭时为1∶(1.2～1.5)。透析中需反复测定管路动脉端和静脉端的凝血时间以调节剂量。
2.反跳现象
肝素—鱼精蛋白复合物不稳定,在血浆蛋白酶的作用下,鱼精蛋白的分解速度较肝素快,使得游离出的肝素抗凝作用再现,引起出血,此称为反跳现象。多发生于透析3～4小时后,甚至长达18小时后出现。故当透析结束时,若患者凝血时间较正常人延长,应追加小剂量鱼精蛋白。透析结束8小时内应每小时复查凝血时间,若延长,需补充适量鱼精蛋白。
3.鱼精蛋白的不良反应
过量的鱼精蛋白也有抗凝作用,可引起出血。另外,有时可出现过敏反应,引起心动过缓、呼吸困难、血压下降、颜面潮红及皮疹等表现。
(三)无肝素透析
无肝素透析是有活动性出血、中～重度出血风险或有肝素使用禁忌证(如肝素过敏)患者的抗凝选择。其适应证列于表12-5。由于其简单安全,许多透析单位对多数ICU患者常规应用无抗凝剂透析。操作中为防止体外循环凝血,一定要仔细预冲以减少气泡产生,应选择较短的体外循环管路,避免易引起血液淤滞和湍流的设计如管腔内径和三向阀等,降低透析液温度可减少血小板活化。
无肝素透析方案有多种方法,要点如下。
(1)肝素预冲:
此步骤为可选项,存在HIT则不用肝素预冲。用含肝素3000U/L的生理盐水冲洗体外循环管路,这样肝素可覆盖于管路和透析膜表面以减轻血栓形成反应。为防止患者全身肝素化,透析开始时要将含肝素的预冲液放掉或在透析前再用不含肝素的生理盐水冲洗管路。
(2)高血流量:
尽量开大血流量,在患者能耐受的情况下设置250～350ml/min。对于发生失衡综合征风险大的患者,如身材小、透析前血尿素氮浓度很高而不能应用高血流量透析时,可考虑缩短透析时间、应用膜面积小的透析器和/或减低透析液流速。
(3)定时生理盐水冲洗:
每15～30分钟关闭管路动脉端口用100～250ml生理盐水迅速冲洗透析器一次。冲洗频率可按需要增减。用于冲洗而进入患者体内的生理盐水总量要计算到超滤量中加以清除。定时冲洗的目的是检测中空纤维透析器是否凝血,以便及时终止透析或更换透析器。对于定时冲洗是否能减少透析器凝血的发生目前有争议,多数学者认为定时冲洗可减少透析器凝血,但有研究提示定时冲洗可能会把微小气泡冲入空心纤维,反而会促进透析器凝血。
(4)透析器膜材料:
肝素分子带有大量负电荷,可吸附于透析器膜表面,据报道肝素包被的膜材料可用于无肝素或小剂量肝素透析。
(5)透析器膜面积:
理论上大面积透析器可能凝血风险更大,尤其是血流缓慢的外层纤维。小面积透析器可提供较快的外层纤维内血流速,较适合无肝素透析。
(6)超滤量和置换量:
过高的超滤量导致血液浓缩,增加血小板与膜的反应,易引起凝血。
(7)输注血制品或脂肪制剂:
据报道经动脉管路输注此类制剂会增加凝血风险。
(四)局部高浓度枸橼酸抗凝
由于钙离子是重要的凝血因子之一,故可在体外循环中降低血离子钙浓度达到抗凝目的,以替代无抗凝剂透析。可通过经动脉管路输注枸橼酸钠(可与钙结合)并使用无钙透析液来降低体外循环中离子钙,为避免低离子钙浓度的血液回输入患者体内,要从静脉管路输注氯化钙以补充丢失的离子钙。输注的枸橼酸约1/3可经透析清除,剩余2/3可很快被机体代谢清除。
数据表明与标准肝素抗凝方法比较,局部枸橼酸抗凝可减少出血发生率,预防血小板活化/脱颗粒因而对血小板影响较小。局部枸橼酸抗凝优于无抗凝剂透析之处:①不需要很高的血流量;②几乎无凝血发生。其主要缺点为需要两路液体输注(枸橼酸和氯化钙)及监测血钙浓度。由于枸橼酸代谢可产生碳酸氢盐,此抗凝方法可导致血浆碳酸氢盐含量增加。因此,对易于发生碱血症的患者局部枸橼酸抗凝的使用应十分小心。若长期应用枸橼酸抗凝,则为避免代谢性碱中毒,透析液碳酸氢盐浓度必须降低(可低至25mmol/L)。长期应用枸橼酸可导致铝负荷增加。研究表明在密切监测的情况下,并发症的发生率较低。增加透析液流量、使用枸橼酸葡萄糖形式可减少碱中毒的发生,对流可增加枸橼酸的清除。
此方法目前已得到多种改进,包括枸橼酸浓度、钙剂补充方式等的改变。报道所使用的枸橼酸浓度从2%到46.7%不等,低浓度枸橼酸使用相对比较安全,但增加了液体输注量,从而会增加患者的超滤量。使用含钙透析液,对于多数无基础低钙血症的患者完成4～5小时的透析可以不用或减少钙剂的输注。该方法是高危出血风险透析患者较为理想的透析方式。
(五)低浓度枸橼酸碳酸氢盐透析液
此种透析液中用枸橼酸代替乙酸作为酸化剂,浓度为0.8mmol/L,可以通过结合钙离子在透析膜表面起到抑制凝血和血小板激活的作用,从而延长透析器使用寿命。这种透析液可减少肝素用量,也可作为无肝素透析的辅助手段。由于枸橼酸浓度很低,故不需监测患者血液离子钙水平,而且枸橼酸不同于枸橼酸钠,体内代谢后仅产生CO2和水,不会增加透析液碱负荷。
(六)低分子肝素
低分子肝素(LMWH)相对分子质量4000～6000,是普通肝素(相对分子质量2000～25 000)经化学降解、酶解或筛选后获得的。低分子肝素抑制因子Ⅹa、Ⅻa和舒血管素,但对凝血酶、因子Ⅸ和因子Ⅺ几乎无抑制作用,故部分凝血活酶时间和凝血酶原时间在用药后1小时内仅延长35%,随后也仅有轻度增加,从而降低出血的风险。
其半衰期较长,因此在透析开始一次用药即可,对于一次4小时的透析治疗,透析前一次给予2500～6000IU或50～100IU/kg可提供有效的抗凝作用;对于延时透析分次给药可能效果更好。与普通肝素相比,低分子肝素有较高的生物利用度,可减少与内皮细胞、血浆蛋白和血小板的非特异性结合。因此,低分子量肝素比普通肝素起效更快速,更少引起血小板和白细胞的活化及透析器表面纤维蛋白的沉积。但由于低分子肝素的分子较小,一次给药有可能被透析清除,特别是血液透析滤过治疗。LMWH不能被鱼精蛋白充分中和。
由于那屈肝素(fraxiparin)是法国Choay研究所开发的,低分子肝素的剂量通常用抗因子Ⅹa Choay研究所单位(aⅩaICU)。目前市场上有多种低分子肝素,其分子量、半衰期、抗Ⅹa和Ⅱa因子活性比不同。常见的低分子肝素和常用的初始剂量列于表12-6。低剂量适用于有轻度出血风险的患者。常规的凝血实验不能精确监测LMWH的使用,而应监测血浆的抗因子Ⅹa活性,但抗因子Ⅹa活性检测方法复杂昂贵,目前难以在临床开展。近期有一项初步研究报道称用床边抗Ⅹa因子活性检测的方法来评估亭扎肝素抗凝水平,检测效果较佳。低分子肝素的优势是使用方便、效果确实,可降低长期使用普通肝素诱导的骨质疏松症的风险。欧洲最佳实践指南推荐较之普通肝素,优先使用LMWH。
1.过敏反应
报道称“首次使用综合征”不仅与普通肝素也和低分子肝素有关。发生此种反应后,患者似乎对所有类型的肝素均会发生反应。因为肝素带较多负电荷,肝素化的血液通过透析器时可以产生缓激肽和过敏毒素(C3a和C5a),导致低血压。
2.出血并发症
有报道称慢性肾脏病患者同时使用低分子肝素和氯吡格雷及阿司匹林治疗会发生出血并发症。
(七)前列腺素
天然和合成的血管扩张性前列腺素[前列腺素I2(PGI2),前列腺素E2(PGE2);依前列醇,伊洛前列素]可升高腺苷酸环化酶活性使血小板内环磷酸腺苷(cAMP)浓度增加,从而抑制血小板黏附、聚集,防止血栓形成。可被内皮平滑肌细胞迅速代谢,半衰期为3～5分钟。已成功应用于短期和长期透析患者,可用于高危出血患者局部抗凝。前列腺素局部抗凝方法为以4～8ng/(kg·min)速度向体外循环输注。在使用剂量范围内,这类药物效果稍逊于全身肝素化。前列环素是一种强效的血管扩张剂,不良反应主要包括低血压、潮红、恶心、呕吐、头痛和头晕等。为减少低血压的风险,透析开始前可按0.5ng/(kg·min)的速度全身用药,再稳步增加至5ng/(kg·min),在透析开始时转为透析管路内注射,大约40%的剂量可被透析液清除。由于半衰期很短,停药后低血压通常可迅速改善。
(八)重组水蛭素
水蛭素是一种不可逆的多肽凝血酶抑制剂,由水蛭的唾液腺分泌。水蛭素阻断凝血酶引起的纤维蛋白凝结和血小板聚集,是目前发现的最强的凝血酶特异性抑制剂。重组水蛭素除在63-酪氨酸上缺少一磺基,其结构和氨基酸排列顺序均与天然水蛭素完全相同,故运用重组DNA技术,可合成大量水蛭素供临床使用。与肝素不同的是,水蛭素不需要内源性辅助因子如抗凝血酶Ⅲ,也不会引起血小板激活或聚集,因而不导致血小板减少或栓塞。重组水蛭素可以在透析开始时给予一次剂量,也可持续给药。间断性血液透析的负荷剂量范围为0.2～0.5mg/kg(5～30mg)。可通过测定透析前的APTTr来调整首剂量,目标值为APTTr<1.5以防止药物蓄积。但由于APTTr与血浆水蛭素浓度无关,因此血浆水蛭素检测已得到开展,抗凝目标值为0.5～0.8μg/ml。水蛭素在肾脏清除,血液透析滤过和大多数高通量透析器可清除水蛭素。其在透析患者体内半衰期延长。据报道约1/3的患者产生水蛭素抗体,可增强抗凝作用。出血是主要并发症,没有单纯的对抗剂,所以可能需要备用新鲜冰冻血浆或凝血因子Ⅶa浓缩物。水蛭素偶尔会引起过敏反应。
(九)比伐卢定
是一种可逆的直接凝血酶抑制剂,半衰期比水蛭素更短。标准输注速率是1～2.5mg/h[0.009～0.023mg/(kg·min)],调整剂量以达到目标APTTr 1.5～2。
三、其他抗凝方法
(一)类肝素(达那肝素和磺达肝癸钠)
达那肝素含有84%硫酸乙酰肝素、12%硫酸皮肤素和4%硫酸软骨素,主要作用于因子Ⅹa,故使用时应监测抗因子Ⅹa活性。在肾衰竭患者半衰期可能延长,透析前应检测抗Ⅹa因子活性。对于体重55kg以上的患者,推荐首先给予750IU负荷剂量;体重55kg以下的患者,负荷剂量为500IU。再予维持量保持抗因子Ⅹa活性为0.4～0.6IU/ml。10%的患者会发生与HIT肝素-血小板因子4抗体的交叉反应。近年来发现了一系列戊多糖如磺达肝癸钠,与HIT抗体无交叉反应。常用首剂量是2.5～5.0mg。磺达肝癸钠也有较长的半衰期。应监测抗Ⅹa因子,防止类肝素蓄积,透析前抗因子Ⅹa活性应≤0.2IU/m l。达那肝素和磺达肝癸钠应用于血液透析滤过时清除率会增加,因此可能需要较高剂量。
(二)其他凝血酶抑制剂
阿加曲班是来源于精氨酸的合成肽,是直接的凝血酶抑制剂,主要在肝脏代谢,已被批准用于HIT。标准用法为首剂250μg/kg,维持量2μg/(kg·min),或6～15mg/h,使APTTr达到2～2.5,透析结束前20～30分钟停用。阿加曲班由于可与蛋白结合,因此不会被高通量血液透析或血液透析滤过大量清除,但对于肝病患者剂量要更低。美拉加群也是凝血酶抑制剂,可加入至透析液中起到抗凝作用,但尚处于实验阶段。
(三)马来酸萘莫司他
甲磺酸萘莫司他是一个半衰期短、可用于局部抗凝的蛋白酶抑制剂。大部分的临床经验来自日本,首剂量20mg,之后以40mg/h的速度输注,并不断调整以维持目标APTTr 1.5～2,或ACT140～180秒。
四、连续性肾脏替代治疗的抗凝技术
上述方法均适用于连续性肾脏替代治疗(CRRT),要注意的是此类患者由于通常有多器官功能障碍而更易发生出血。应根据病情特点选择合适的抗凝方法,并须做到抗凝个体化,必须考虑的因素有:①血管通路、体外循环管路的选择及是否使用血泵;②透析膜的特性;③超滤量的设定及前或后稀释的选择;④患者临床情况及是否存在凝血异常。由于CRRT抗凝持续时间比间歇血液透析长,抗凝剂的选择和监测对防止其并发症非常重要。
一般小剂量肝素法较适合CRRT治疗。由于血流量低,不适合使用无抗凝剂法。前列腺素和局部肝素法使用的鱼精蛋白在此类患者体内副作用可能增加,故也不宜应用。
(一)肝素
标准方法是首剂1000～2000U,继以300～400U/h维持。抗凝目标是体内APTT延长至基础值的1.5～2倍。对于DIC、血小板减少的患者要大幅减量。有出血风险者不适用。
(二)局部枸橼酸抗凝
枸橼酸溶液有望成为较好的CRRT抗凝方式。研究表明与肝素相比局部枸橼酸钠抗凝可延长滤器寿命,减少出血发生。适用于活动性出血或HIT患者。肝功能不全、低氧血症及外周循环不良患者应慎用枸橼酸钠抗凝。枸橼酸钠输注速度保持动脉端ACT>200秒,静脉端5%氯化钙速度为0.5ml/min。治疗过程中定时监测体内和体外循环ACT以及血钙浓度以调整输注速率。
目前CRRT中枸橼酸钠抗凝的使用方法有两种。一种是将枸橼酸钠与置换液分开输入,根据实际情况调整置换液成分。这种方法的缺点在于难以确定合适的置换液钠及碱基浓度,较易出现电解质紊乱如高钠血症、碱中毒等。第二种方法是将枸橼酸钠加入置换液中,使其成为置换液中的一种成分。这样可保证置换液中总的钠及碱基浓度在生理水平,从而长期使用不会出现电解质紊乱。此种方法的缺点是停止输入置换液后就没有抗凝,因此更换置换液袋时要及时迅速,另外由于枸橼酸钠浓度固定,故无法在很大范围内调节置换液速度。临床上可根据实际情况选用。
(三)LMWH抗凝
推荐在CRRT使用低分子肝素(LMWH)时,抗Ⅹa目标值为0.25～0.35U/m1。无论是普通肝素还是LMWH都不能通过透析膜。但有研究显示,使用高通量膜比低通量膜需要更多的伊诺肝素。
鱼精蛋白不能完全中和LMWH的抗凝作用。但在需要时可以使用。如果是在8小时内给予的LMWH,可以按每100抗Ⅹa单位给予1mg鱼精蛋白的剂量给药。必要时,可按照每100抗Ⅹa单位应用0.5mg鱼精蛋白给予第二个剂量。如果LMWH的应用超过了8小时,可以考虑给予小剂量的鱼精蛋白。
LMWH优势在于与普通肝素相比可以减少出血事件的发生,较普通肝素延长了通路的存活时间。但是费用(包括凝血方面的检测)可能会增加。
(四)前列腺素
前列腺素可作为CRRT的辅助抗凝方法。通常与肝素或LMWH联合应用,比单用效果更优越。
(戎殳)
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