上QQ阅读APP看书，第一时间看更新
第二节 老年继发性疾病肾损害
一、糖尿病肾病
（一）疾病概况 1.糖尿病肾病定义及特点
糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一种以长期高血糖症为特征的慢性代谢综合征，可使机体发生不可逆且永久性的结构及功能变化，并引起大血管和微血管并发症。糖尿病肾病（diabetic kidney disease，DKD）是DM主要的微血管病变之一，也是慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）的最常见病因，引起世界范围内的过早死亡和终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）（表3-2）。
表3-2 DKD分期（根据尿白蛋白）
注：DKD=糖尿病肾病；ACR=尿白蛋白肌酐比
在患有DM的人群中，蛋白尿的出现和GFR的下降可能是由于典型的糖尿病性肾小球病变引起。据英国前瞻性糖尿病研究（UK Prospective Diabetes Study，UKPDS）估计，DM患者从诊断无肾脏疾病到微量白蛋白尿所需时间为18.9年（中位数），发展至大量白蛋白尿需10.9年，进而恶化为ESRD是9.7年，即从正常白蛋白尿进展至ESRD约为40年。因此，非常有必要评估肾损伤的发生发展，并于DKD早期阶段及时治疗。
2.老年糖尿病肾病的流行病学调查
近年来，全球范围内老年人的比例正在上升。据WHO统计，到2050年，60岁以上的人口预计将从11%翻倍至22%。我国2010年的全国人口普查数据表明，中国60岁以上人口已达1.77亿，人口老龄化对医疗保健和公共卫生体系影响重大。
据国际糖尿病协会（international diabetes federation，IDF）统计，DM已经影响全球人口的8%以上，目前已达4.25亿人，并预测在2045年将超过6.29亿人，成为威胁全球人类健康的主要慢性病之一。西班牙糖尿病及相关代谢疾病生物医学研究中心发现糖代谢紊乱疾病在61～75岁年龄组更为常见，其中男性和女性的总体糖尿病患病率分别为42.4%、29.8%。美国糖尿病协会（American Diabetes Association，ADA）估计，DM人群中有40%甚至更多比例的患者发生CKD，其中包括很大一部分患者会发展成为需要透析和移植的ESRD。以KDOQI作为诊断标准，西班牙初级保健机构中平均年龄67.9±13岁的2型DM患者的CKD患病率达34.6%。
而在我国，自2011年以来，DM相关的CKD比例已超过肾小球肾炎导致的CKD。我国近1.2亿的DM人群中，DM相关的肾损伤患者人数占2 430万，有60.5%的人存在轻微蛋白尿。根据我国多次全国性糖尿病流行病学调查数据显示，老龄人口增加的同时DM患病率也在增长，从2000年至2010年大于60岁人群DM患病率已从6.8%进展至超过22.86%；并且，老年患者（≥65岁）接受肾脏病理活检时DKD的检出率显著高于非老年患者（18～64岁）。
3.老年人群特点 （1）病因 1）2型DM发病较晚：
在我国，96%以上的DM患者为2型DM，2型糖尿病为非胰岛素依赖型，这类患者体内胰岛素相对缺乏，多在中老年期发病，病情较稳定。我国全国性糖尿病流行病学调查数据显示，截至2010年大于60岁人群DM患病率已超过22.86%。
2）老年人胰岛B细胞功能低下和胰岛素抵抗：
胰岛B细胞功能低下和胰岛素抵抗是2型糖尿病的主要致病因素。并且，随着年龄的增长，胰岛细胞发生老化，靶细胞膜上胰岛素受体逐渐数目减少，在胰岛素抵抗的基础上，胰岛细胞长期过度负荷最终分泌功能失去代偿，致使血糖升高和糖代谢异常不断加重。
老年DM患者胰岛素分泌时相明显迟钝或缺如，胰岛素分泌显著低于非老年人。老年人血糖水平比其他年龄段患者高，血糖升高的幅度不仅随着年龄的增长而增长，而且以餐后血糖升高较为突出为特点。
3）肾损伤加重：
老年DM患者反复的尿路感染、因膀胱自主功能下降引起的泌尿道梗阻以及使用具有肾损伤的药物（如非甾体类抗炎药、肾素血管紧张素抑制剂）均能加重肾损伤导致肾功能下降，进一步增加了老年肾脏损伤发生的风险，或将急性肾损害演变成慢性病变。
（2）病理《美国肾脏病杂志》
（ J Am Soc Nephrol）发表了由全球各国肾病理学家共同完成的糖尿病肾病理分级标准，综合1型和2型糖尿病肾病的病理改变，将糖尿病肾病分为四级肾小球病变，并对间质和血管受累进行独立评估：
1）肾小球病变分级 Ⅰ型：
电镜显示肾小球基底膜（glomerular basement membrane，GBM）增厚，女性GBM>395nm，男性GBM>430nm，轻度或非特异性光镜改变；
Ⅱa型：
轻度系膜增生，镜下系膜增生>25%且系膜增生面积<毛细血管袢腔面积；
Ⅱb型：
重度系膜增生，镜下系膜增生>25%且系膜增生面积>毛细血管袢腔面积；
Ⅲ型：
结节性硬化，至少有一个确定的Kimmelstiel-Wilson（K-W）结节；
Ⅳ型：
晚期糖尿病肾小球硬化，肾小球硬化50%以上。
2）间质与血管病变 肾小管病变：
非萎缩肾小管伴小管基底膜增厚见于Ⅱ级肾小球病变，在Ⅲ级和Ⅳ级更加明显，PAS或银染最清晰。
血管病变：
出球小动脉的玻璃样变是DKD的特征性改变，而入球小动脉的玻璃样变可见于多种疾病，如慢性环孢素肾病和冠心病。出球小动脉的玻璃样变是DKD区别于高血压肾病的主要改变。
其他肾小球病变：
渗出性病变指血浆蛋白和脂质渗出，沉积到肾小动脉、肾小球毛细血管、肾小囊或近端小管。沉积于肾小囊的称为球囊滴，球囊滴位于肾小囊的内侧，是DKD较为特征性的病变，有助于区别DKD与其他原因导致的肾小球硬化。
（3）临床表现 1）临床表现不典型：
年轻DKD患者的临床表现更典型，老年患者的表现不典型，伴随GFR降低无蛋白尿排泄。老年人DM缺乏典型的“三多一少”症状，可能是由于老年人口渴中枢不如年轻人敏感，不容易出现口渴多饮，并且因为老年人常伴有肾动脉硬化、肾脏老化、肾小球滤过率减低，而使老年人肾糖阈较年轻人高，血糖轻度增高时未出现明显的多饮、多尿症状。由于老年人群患病后临床表现隐匿，平素多无异常症状，因此老年DKD患者多以各种并发症为首发症状来就诊，如冠心病、高血压、高脂血症、动脉硬化、糖尿病性神经病变等。
2）并发症多：
老年DM患者，常常合并心血管疾病、高血压、动脉粥样硬化（肾动脉硬化）等，这些都可能增加尿白蛋白和尿蛋白的排出量，因此对老年DKD的诊断应结合病史及有关检查综合考虑，如无禁忌证应做肾穿刺活检以帮助明确诊断。
（二）实验室诊断及鉴别诊断 1.血糖检测
体内各组织细胞活动所需的能量大部分来自葡萄糖，血糖必须保持一定的水平才能满足体内各器官和组织的需要。了解血糖正常值并进行实时监测，无论对于发现DM的潜在危险、DM的诊断、DM治疗效果的监测都有着重要的意义。
【参考区间】
空腹血糖：3.9～6.1mmol/L。
【临床意义】
监测血糖浓度对于诊断DM、低血糖症及其他糖代谢紊乱疾病有重要意义。
【评价】
脂血（<32mmol/L）、溶血（<11g/L）对测定结果没有显著干扰。黄疸（>200μmol/L）、抗坏血酸（>110mg/L）将对结果产生负干扰。全血葡萄糖浓度比血浆或血清低12%～15%，因此标本采集后应尽快分离血浆或血清，用氟化钠-草酸盐抗凝可抑制糖酵解。
2.肾功能检测
（1）血肌酐检测详见本章第一节。
（2）肾清除率试验详见本章第一节。
（3）尿白蛋白肌酐比详见本章第一节。
（4）血半胱氨酸蛋白酶抑制剂C检测详见本章第一节。
3.鉴别诊断
（1）与DM合并其他肾小球疾病鉴别，其多有肾小球疾病史，DM病程在5年以下，无糖尿病视网膜病变，血尿明显，后出现大量蛋白尿而无高血压。
（2）与DM合并高血压肾损害鉴别，较为困难，一般高血压肾损害不会出现大量蛋白尿，以肾小管间质受损为主。DKD区别于高血压肾病的主要改变是出球小动脉的玻璃样变。
（三）检验路径 1.以病程及症状体征为出发点的检验路径——就诊路径（图3-2）
临床糖尿病肾病已有晚期表现，病情已不可逆。近年来的研究特别注意检出早期糖尿病肾病，在这一时期进行及时有效的治疗，可使病情稳定甚至逆转，避免发展到临床糖尿病肾病。微量白蛋白尿用常规方法不能检出，现在广泛使用免疫比浊法进行测定。收集休息时尿（如夜间12小时尿）数据比较可靠。6个月内做3次（每次间隔不少于1个月），如果有2次数值在20～200mg/L或尿白蛋白肌酐比（albumintocreatinineratio，ACR）在30～300mg/g则可确诊。
图3-2 DKD临床路径（根据尿白蛋白）
2.明确临床诊断的检验路径——确诊路径
参照Mogensen诊断标准，年龄在60岁以上，有明确糖尿病病史，根据WHO公布的糖尿病诊断标准明确诊断为DM患者，且DM病程在10年以上，多伴随糖尿病视网膜病变，同时出现白蛋白尿，即指尿白蛋白排泄率（urinary albumin excretion rate，UAE）平均值达到20～200μg/min，并排除原发性高血压、心力衰竭、泌尿系统感染、肾炎等引起的非糖尿病尿微量白蛋白增多者，即为老年DKD患者。
目前国际上普遍依据丹麦的Mogensen的分期方法将糖尿病肾病分为5期，根据这一标准，将出现尿白蛋白作为诊断DKD的指标，此分期与早期的肾损伤分期同步。根据Mogensen分期法，DKD可分为如下五期：
Ⅰ期，即肾小球高滤过期。肾小球入球小动脉扩张，肾小球肥大致肾脏体积增大，无临床症状。UAE正常（<20μg/min或30mg/24h），以肾体积增大，肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）增高，肾血流量、肾小球毛细血管灌注压及内压增高为主要特征；肾小球基底膜、系膜正常；经适当治疗可恢复。
Ⅱ期，即间断白蛋白尿期。GFR正常或增高，但肾小球结构发生变化，肾小球毛细血管基底膜增厚，系膜基质增加，应激或运动后排泄增加，祛除诱因后恢复正常；UAE正常或呈间歇性增高，多于血糖控制不佳或运动时出现，血压正常。
Ⅲ期，即早期DKD期。DM病程在5年以上，血压略有升高，UAE增多，平均值达到20～200μg/min，肾小球出现部分荒废，血压较正常值轻度升高。通过降低血压可在一定程度上减少尿微量白蛋白的排出，此期干预可逆转病情。
Ⅳ期，即临床DKD期。UAE大于200μg/min，大量白蛋白尿。临床上开始出现高血压、低白蛋白血症和水肿，甚至出现一定程度的糖尿病眼底病变和氮质潴留；肾小球系膜基质进一步增加，基底膜进一步增厚，肾功能减退。
Ⅴ期，即肾功能衰竭期，ESRD。因肾小球肾单位丧失，UAE减少，GFR<10ml/（min·1.73m 2），血肌酐、尿素升高，普遍肾小球毛细血管闭塞，肾小球玻璃样变性，肾小球滤过率进行性降低，出现高血压、水肿加重，低蛋白血症、贫血等，很快进入尿毒症期，由于肾小球毛细血管腔狭窄加重，肾小球基膜广泛增厚，造成更多的肾小球荒废，肾脏滤过功能进行性下降，导致肾衰竭。出现高血钾、代谢性酸中毒、心脑血管病、心力衰竭、心律失常及周围血管病变等严重并发症，随时危及生命。
3.疗效评估及预后评价的检验路径——监测项目的选择与应用路径 （1）严格控制血糖：
在出现临床DKD之前，也就是在DM早期，用胰岛素泵或多次皮下注射胰岛素做强化治疗，使血糖基本保持正常（空腹血糖<6.1mmol/L），可以延缓甚至防止DKD的发生和发展，降低增高的肾小球滤过率和改善微量白蛋白尿。
（2）控制血压：
一般认为，DM患者的血压大于140/90mmHg就应该用降压药，大于18岁的非妊娠患者血压应控制在130/80mmHg以下。
（3）低蛋白饮食：
临床DKD期时应实施低蛋白饮食治疗，肾功能正常的患者饮食蛋白入量为0.8g/（kg·d），在GFR下降后，饮食蛋白入量为0.6～0.8g/（kg·d），蛋白质来源应以优质动物蛋白为主。
（4）控制蛋白尿：
自DKD早期阶段，无论有无高血压，首选血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI）与血管紧张素受体拮抗剂（angiotensin receptor blocker，ARB）减少尿白蛋白。
（5）纠正血脂紊乱：
改善生活方式，包括减少饱和脂肪酸和胆固醇的摄入、减轻体重、增加运动及戒烟、限酒、限盐等。
二、高血压肾损害
（一）疾病概况 1.高血压肾损害定义及特点
高血压病是我国最常见的心血管疾病，也是最重要的流行病之一，常引起严重的心、脑、肾损害，并危及患者生命。肾脏不仅在血压调整过程中起着重要的作用，同时也是高血压相关损害的重要靶器官之一。临床上将高血压造成的肾脏结构和功能的改变，称为高血压肾损害。高血压所致的肾损害与高血压的严重程度、持续时间密切相关，也与患者的遗传体质有关。
当高血压患者出现蛋白尿和（或）血清肌酐升高，尿浓缩功能减退，肾脏体积缩小，则提示存在高血压肾损害。高血压肾损害主要是基于临床表现进行诊断，研究发现人种、血压、肾功能不全或肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）下降、白蛋白尿或蛋白尿、心血管合并症等是高血压肾损害进展至终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）的危险因素。
2.老年高血压肾损害的流行病学调查
随着降压药的普遍应用，高血压引起的心脑血管并发症已经明显下降，但是由于高血压肾损害引起的ESRD比例却明显增加。根据美国肾脏数据登记系统（U.S.Renal Data System，USRDS）2011年的资料表明，美国ESRD患者中约24%的原发病为高血压肾损害，居第二位病因。欧洲肾脏学会——欧洲透析和移植学会（European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association，ERAEDTA）数据显示，高血压肾损害占ESRD患者的17%。在我国，全国性透析登记数据显示由高血压肾损害引起的ESRD患者占9.9%，居原发性肾小球疾病和糖尿病肾病之后，位列第三位，且有不断上升趋势。这些数据显示，高血压肾损害已成为当前国内外ESRD的重要病因构成。
高血压在老年人群中是一个极常见的健康问题，其发病率随年龄增长而增加。在美国65～75岁老年组，大约65%的人患有高血压，50岁以前男性比女性发病率高，50岁以后女性逐渐比男性多。我国30个省市自治区第三次组织的全国高血压抽样调查显示，高血压患者中老年人占高血压患者60%～70%。高血压是老年人的常见病和多发病，近年来随着我国人口老龄化的加剧，老年高血压性肾损害日益增多。
3.老年人群特点 （1）病因 1）病程长：
老年高血压患者患病时间长、血压控制不良是高血压肾损害发病的主要原因。老年人由于大动脉粥样硬化，主动脉膨胀性丧失，随年龄的增长进行性加剧，高血压使这一过程加速，导致主动脉僵硬，弹性减退，当左心室收缩的压力传至大动脉系统，无缓冲余地，致使收缩压升高，舒张时血管又无弹性回缩，因此舒张压减低，脉压增大。长期严重高血压及脉压导致肾小球动脉硬化、弹性降低，使肾脏中小动脉承受更大压力，血管壁硬化狭窄，从而引起肾损害。并且，肾小球毛细血管静水压负荷增大，肾小球基底膜通透性增高，直接导致尿蛋白排泄增加。
2）生理性退行改变：
老年高血压患者收缩压明显增高，加之其肾脏本身生理性退行改变，加速了高血压导致的肾小球硬化发生的进程。高血压肾损害与高血压的严重程度、持续时间密切相关，高脉压加重高血压造成的肾小球高灌注效应，更易出现蛋白尿。
（2）病理：
高血压所致的肾血管病变分为“良性肾血管硬化”和“恶性肾血管硬化”，绝大多数临床所见的高血压肾血管病变以良性肾血管硬化为主，多表现为良性小动脉性肾硬化。
血管病变主要累及小动脉，尤其是入球小动脉、弓形动脉及小叶间动脉。特征为：①肌内膜肥厚，尤其是叶间小动脉。内膜增厚，内弹力膜双轨征和中层肥厚；②玻璃样变，以入球小动脉最明显。管腔增厚，充以均匀一致的嗜伊红玻璃样物质，平滑肌细胞萎缩、管腔狭窄。随着血管壁增厚，管腔狭窄发展，肾小球和肾小管呈缺血性改变。肾小球毛细血管皱缩，系膜基质增加，球囊壁增厚，最终导致萎缩和硬化；而正常的肾单位代偿性肥大，故肾脏外观呈细颗粒状萎缩肾。
小叶间动脉和入球小动脉玻璃样变往往是原发性高血压病患者肾病理切片中仅有的改变（肾小球、肾小管、间质结构正常），反映高血压肾损害的最早改变。由于血管病变引起缺血，继发肾小球、小管及间质病变，肾小球毛细血管丛皱缩，系膜基质增加，肾小球囊壁增厚粘连，最后导致局灶、节段性肾小球硬化。与之相对应的肾小管萎缩，基底膜增厚，间质纤维化。随着小动脉病变加重，正常肾组织愈来愈少。
（3）临床表现：
高血压性肾脏损害主要表现为良性小动脉性肾硬化，早期表现为微量白蛋白尿，常伴有血脂异常、高尿酸血症等多种代谢紊乱。首发症状包括：夜尿增多、多尿、尿钠排出增加，反映肾小管已有缺血性病变；尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（N-acetyl-β-D-glucosaminidase，NAG）、尿微球蛋白排出增多，尿浓缩功能开始减退。发病早期可测到微量白蛋白尿，继之有轻、中、度蛋白尿，表示肾小球已发生病变，一般定量少于1～2g/24h，尿中有形成分少。随病程进展肾功能逐渐减退，但肾功能衰竭少见。
老年患者由于大动脉顺应性降低，主要表现为单纯收缩期高血压，脉压增大。近年许多研究表明，老年人群单纯收缩期高血压患者并发冠心病、脑血管病、心力衰竭及肾损害的几率较舒张期高血压患者明显多且严重。
（二）实验室诊断及鉴别诊断 1.肾功能检测
（1）血肌酐检测详见本章第一节。
（2）肾清除率试验详见本章第一节。
（3）尿白蛋白肌酐比详见本章第一节。
（4）血半胱氨酸蛋白酶抑制剂C检测详见本章第一节。
2.肾脏浓缩稀释功能检查
肾脏浓缩稀释功能检查主要包括尿比密和尿渗透压检查。尿比密是指在4℃条件下尿液与同体积纯水的重量之比，是尿液中所含溶质浓度的指标，尿液比重的高低与尿液中水分、盐类及有机物含量和溶解度有关，与尿液溶质（氯化钠等盐类、尿素）的浓度成正比，同时受年龄、饮食和尿量影响，在病理情况下则受尿糖、尿蛋白及细胞、管型等成分影响。尿渗透压指溶解在尿液中具有渗透作用的全部溶质微粒总数量（含分子和离子），与颗粒大小及所带电荷无关。
【参考区间】
尿液比重<1.015时，称为低渗尿或低比重尿。
【临床意义】
尿液比重固定在1.010±0.003（与肾小球滤过液比重接近），称为等渗尿，提示肾脏浓缩稀释功能受损。
【评价】
尿比密易于检测，而尿渗透压测定则需要特殊的渗透压检测仪器。尿比密和尿渗透压都能反映尿中溶质的含量，但尿比密易受溶质微粒大小和性质的影响，如蛋白质、葡萄糖等大分子微粒均可使尿比密显著增加，因而测定尿渗透压比尿比密更能反映肾脏浓缩稀释能力。
3.鉴别诊断
鉴别诊断主要是应与原发性肾小球肾病伴肾性高血压鉴别（表3-3）。
表3-3 高血压肾损害（良性小动脉性肾硬化）与原发性肾小球肾病鉴别
（三）检验路径 1.以病程及症状体征为出发点的检验路径——就诊路径
高血压肾损害的临床症状可能是夜尿增多，主要因肾小管发生了缺血性病变，尿浓缩功能开始减退，继之出现蛋白尿，表示肾小球已发生病变。
在高血压肾损害早期，用常规的检测方法难以判断肾损害情况，白蛋白尿和蛋白尿是高血压肾损害的早期诊断指标。白蛋白尿的监测可以采用24小时尿中白蛋白量（30～300mg/24h），随机尿中白蛋白肌酐比（albumin to creatinine ratio，ACR）（30～300mg/g）或晨尿中白蛋白浓度（30～300mg/L）等方法表示。晨尿中白蛋白浓度的测定可能是患者筛选的理想方法，而24小时尿白蛋白排泄率（urinary albumin excretion rate，UAE）（20～200μg/min）是可靠的监测指标（图3-3）。
2.明确临床诊断的检验路径——确诊路径
在长期、持续的高血压基础上出现少量蛋白尿、肾小管间质损害、肾功能正常或减退，同时伴有高血压眼底和心脏改变，可诊断良性小动脉性肾硬化。其诊断依据如下：
图3-3 高血压肾损伤临床路径
（1）为原发性高血压，有高血压家族史。
（2）长期处于严重高血压，程度一般>150/100mmHg（20.0/13.3kPa）。
（3）有轻、中度的蛋白尿，24小时的尿蛋白≤2.0g，镜检有形成分少，高血压出现在蛋白尿之前。
（4）伴有高血压眼底病变。
（5）除外各种原发性肾脏病和其他继发性肾脏疾病。
（6）肾活检符合良性肾小动脉肾硬化的上述病理变化。
3.疗效评估及预后评价的检验路径——监测项目的选择与应用路径
明确降血压目标值，美国肾脏病膳食改良试验（MDRD）循证医学试验结果指出，蛋白尿>1.0g/d时，血压应控制于125/75mmHg以下（平均血压或肾灌注压<92mmHg）；蛋白尿在0.25～1.0g/d时，血压应控制于130/80mmHg以下（平均血压或肾灌注压<98mmHg）。无论高血压或是血压正常偏高的患者在经改善生活方式后，仍不能达标时，均应积极进行药物治疗，才能有效防止疾病进一步发展，避免肾损害的发生，其中降低收缩压和脉压尤为重要。
三、多发性骨髓瘤肾损害
（一）疾病概况 1.多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）肾损害定义及特点
多发性骨髓瘤是发生在骨髓的多灶性浆细胞恶性肿瘤，主要临床表现为贫血、高钙血症、骨质破坏、反复感染、肾功能不全以及高黏滞综合征等，其发生率随年龄的增长而增加，在中老年人中的发病比例较高。
肾功能损害是多发性骨髓瘤的一种严重并发症，41.1%～81.6%的患者在多发性骨髓瘤诊断时表现有肾脏损害，其中一部分病例以肾脏损害为首发症状就医。大量异常的免疫球蛋白从尿液排出会引起的肾脏病变，包括轻链沉积性肾病、轻链管型性肾病与其他因素如高尿酸血症、高钙血症、淀粉样变导致的肾损害，其中，以肾小管管型形成导致肾衰竭最为常见。
2.老年多发性骨髓瘤肾损害的流行病学调查
多发性骨髓瘤作为血液系统第二常见的肿瘤（占比10%～15%），占血液系统肿瘤死亡人数的15%～20%，通常多发于老年人，国外多数报道发病年龄在65岁左右，中位年龄为70岁，确诊病例中85%的是60岁以上的患者。
随着人口老龄化的日趋明显，老年人肾脏病及恶性肿瘤的发病率也随之增加，恶性肿瘤相关性肾损害在临床工作中较为常见，是老年患者继发性肾损害的原因之一。美国肾脏病数据系统的统计资料显示，在美国由多发性骨髓瘤引起的终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）占总ESRD人群的0.3%，肾脏损害是多发性骨髓瘤患者仅次于感染的第二大死因。
3.老年人群特点 （1）病因：
老年人肾脏由于组织结构的退化，对外界刺激的防御能力减弱，更容易出现肾衰竭。在生理性肾功能减退的基础上，老年多发性骨髓瘤患者容易发生肾病理改变。多发性骨髓瘤是中老年常见的一种恶性肿瘤，31%新诊断的MM患者最终发展为肾衰竭，其中高达13%的患者会发展为ESRD并需要透析支持。当老年人出现原因不明的肾功能不全、贫血与肾功能损害程度不成正比，肾功能不全伴高钙血症及高球蛋白血症时，应警惕多发性骨髓瘤伴肾功能不全，并进行相关的实验室检查以确诊疾病，必要时进一步行骨髓穿刺活检以及血、尿免疫蛋白电泳检查。
（2）病理：
按病变的部位，多发性骨髓瘤肾损害分为肾小球损害和肾小管损害。
1）轻链沉积性肾病：
为累及肾小球的主要类型。光镜下可显示类似糖尿病系膜结节样改变，也可显示肾小球系膜基质不同程度的增宽。免疫病理显示轻链在肾小球结节区沉积，肾小球基底膜、肾小管基底膜、肾小球囊壁则呈弥漫性、线条样分布。
2）轻链管型性肾病：
为最常见的病理类型，其特征是光镜下可见大的、分层的有折光性透亮的蛋白管型。数处可有断裂，有时呈结晶状，管型周围有异物多核巨细胞。管型常出现于远端肾小管、集合管，肾小球基本正常。免疫荧光显示上述管型部位有轻链蛋白、T-H蛋白和免疫球蛋白沉积。
（3）临床表现：
多发性骨髓瘤患者在病程中迟早会出现肾损害的临床表现。其中约50%患者以蛋白尿或肾功能不全为主诉首诊，而后出现骨髓损害及贫血等症状。
蛋白尿是多发性骨髓瘤肾损害早期的表现。部分患者仅表现为蛋白尿，数年后才出现骨髓瘤的其他症状或肾功能不全。尿蛋白的主要成分为轻链蛋白，即本周蛋白。当轻链蛋白损伤近端肾小管后，尿中除轻链蛋白外，还出现β 2微球蛋白、溶菌酶和清蛋白。病变累及肾小球时，尿中出现较多的中分子蛋白和高分子蛋白。
在多发性骨髓瘤病程中，约50%患者会突发急性肾损伤，多非单一因素所致。急性肾小管损害是主要的发病基础，多数急性肾损伤为可逆性。
多发性骨髓瘤慢性肾衰竭晚期患者常出现慢性肾衰竭，是主要的死亡原因之一。骨髓瘤细胞直接浸润肾实质、轻链蛋白导致的肾小管及肾小球损害、肾淀粉样变、高尿酸血症、高钙血症及高黏滞血症等长期对肾组织损害，最终均可导致肾小管及肾小球衰竭。患者出现严重贫血、恶心、呕吐、食欲缺乏、多尿、夜尿等慢性尿毒症综合征。
（二）实验室诊断及鉴别诊断 1.总蛋白测定 【参考区间】
65～85g/L。
【临床意义】
约95%患者出现高球蛋白血症，血清总蛋白质超过正常。
【评价】
由于血红蛋白跟双缩脲产物在540nm均有较强吸收峰，溶血导致红细胞裂解后释放的血红蛋白使最终反映的吸光度增加，从而引起总蛋白结果偏高。
2.白蛋白、球蛋白比值 【参考区间】
白蛋白40～55g/L；白蛋白/球蛋白比值（1.2～2.4）：1。
【临床意义】
约95%患者出现高球蛋白血症，球蛋白增多，白蛋白正常或减少，白蛋白、球蛋白比例倒置。
【评价】
白蛋白的测定中，溶血时血红蛋白在100g/L时对结果无影响；黄疸血清至15mg/dl胆红素浓度对结果无影响；脂血血清对测定结果有一定影响，随血清的浑浊程度增加而增加。
3.血磷测定 【参考区间】
0.85～1.51mmol/L。
【临床意义】
血磷主要由肾排出，故肾功能正常时血磷正常。多发性骨髓瘤患者晚期尤其是肾功能不全的患者，血磷可显著升高。
【评价】
在磷的测定中，标本溶血使血细胞内磷酸酯水解导致无机磷增加。
4.血钙测定 【参考区间】
1.10～1.34mmol/L。
【临床意义】
慢性肾衰竭、肾移植或血液透析患者等，多会出现血钙降低。
【评价】
测定血钙最好用血清，优点为不掺入抗凝剂，减少蛋白的污染。pH改变对血钙影响较大，故采到的血标本尽可能防止CO 2逸出，避免pH增加。
5.血红蛋白测定 【参考区间】
成年男性：120～160g/L。
成年女性：110～150g/L。
【临床意义】
血红蛋白（hemoglobin，Hb）是红细胞的主要成分。各种贫血、白血病、产后、失血后等会出现血红蛋白减低。真性红细胞增多症、代偿性红细胞增多症会出现血红蛋白升高。
【评价】
一般情况下血红蛋白测定的临床意义与红细胞计数相似，但判断贫血程度优于红细胞计数。
6.本周蛋白检测
由多余轻链所构成，分子量小，可通过肾小球膜而从尿中排出。
【参考区间】
阴性。
【临床意义】
50%～80%的骨髓瘤患者尿常规检查可呈阳性。
【评价】
疾病初期时本周蛋白检出率不高。
7.异常球蛋白测定
免疫球蛋白测定能够确定异常Ig的种类和含量，如IgG、IgA、IgM、IgD、IgE及轻链κ或λ型。其中免疫球蛋白电泳示球蛋白区呈窄底高峰的单株Ig（即M蛋白）。
【参考区间】
阴性。
【临床意义】
按M成分的不同，可将多发性骨髓瘤患者分为下列各型：IgG型占50%～60%；IgA型占20%～25%；本周蛋白或轻链型占20%；IgD型占1.5%，常伴有λ轻链；IgE型和IgM型十分罕见，分别仅占0.5%和<0.1%。
【评价】
约有1%的患者血清中不能分离出M蛋白，称为非分泌型骨髓瘤。少数患者血清中存在冷球蛋白，该蛋白在4℃低温自行沉淀，但在37℃重新溶解。
8.肾功能异常
（1）血肌酐检测详见本章第一节。
（2）肾清除率试验详见本章第一节。
（3）尿白蛋白肌酐比详见本章第一节。
（4）血半胱氨酸蛋白酶抑制剂C检测详见本章第一节。
9.鉴别诊断
由于多发性骨髓瘤有肾脏损害，因此在诊断时需与某些肾脏疾病相鉴别，如肾小球肾炎、肾盂肾炎、慢性肾功能不全，血清蛋白电泳、骨髓涂片改变及骨X线检查或核素显像可资鉴别。
（三）检验路径 1.以病程及症状体征为出发点的检验路径——就诊路径
多发性骨髓瘤能侵犯全身各组织，临床症状多样化，主要以贫血、骨骼损害和肾病变为主（表3-4）。
表3-4 骨髓瘤相关器官或组织损害
2.明确临床诊断的检验路径——确诊路径
多发性骨髓瘤肾损害患者尿量减少，并会出现蛋白尿、血尿，严重情况时发生肾功能不全。多发性骨髓瘤具体诊断标准如下：
（1）骨髓中浆细胞>15%，并有异常浆细胞（骨髓瘤细胞）或组织活检证实为浆细胞瘤。
（2）血清中出现大量单克隆免疫球蛋白：IgG>35g/L，IgA>20g/L，IgD>2.0g/L，IgE>2.0g/L，IgM>15g/L或尿中单克隆免疫球蛋白轻链（本周蛋白）>1.0g/24h。少数病例可出现双克隆或三克隆性。
（3）无其他原因的溶骨性病变或广泛性骨质疏松（图3-4）。
图3-4 多发性骨髓瘤肾损害临床路径
3.疗效评估及预后评价的检验路径——监测项目的选择与应用路径
英国血液学标准委员会指南建议如果血红蛋白<100g/L，可考虑促红细胞生成素治疗，必要时输红细胞。
纠正和去除加重肾功能进展的诱发因素。肾的支持治疗包括充分水化，减少尿酸形成和促进尿酸排泄，处理高钙血症，每日补液2 000～3 000ml，保持尿量>1 500ml/d。血β 2微球蛋白的检测可用于判断疗效及预后。
由于多发性骨髓瘤患者的免疫力降低，感染是早期死亡的主要原因，应及时发现感染征象并尽早抗感染治疗。
（段 楠 李海霞）