近年来，分子生物学与遗传的概念深入到医学的各个领域，其原理已成为医学院校课程的基石。呼吸系统疾病的基因学研究也不断进展，对现代治疗途径和方法产生重大影响：①可解释疾病的致病途径，为临床提供了新的治疗方法；②药物基因组学研究，帮助了解不同遗传变异的个体对不同治疗方法的敏感程度，从而可制订最佳的个体化治疗方案；③遗传筛查有助于确定疾病易感的高危人群，并可能作为对这类人群在幼年即进行干预的指标；④已确定的关键性疾病基因可设计出基因治疗方法。因此，了解基因学相关知识并应用到治疗中对临床工作者来说至关重要。

1953年，DNA结构和功能的发现奠定了分子遗传学的基石，而人类基因组测序工作的完成又大大增加了这块基石的分量。目前，临床医生已经掌握了一系列有助于疾病诊治的分子遗传学工具，其中基因型、基因组学和蛋白质组学尤为有用。基因型是指一个机体内基因组中DNA序列的组成，或者一个机体内23对染色体上的全部DNA序列。基因组学是指基因序列表达为RNA，研究焦点在于：哪些基因得到了表达？蛋白质组学则研究细胞内或机体内蛋白质的表达，以及蛋白质-蛋白质相互作用的网络。

历史上基因组学的研究主要集中在单基因异常的领域，例如由单个基因缺失或突变所引发的疾病。随着基因组学和蛋白质组学新工具的出现，人们已把注意力转向对于复杂疾病特性的遗传易感性的评价。要理解复杂疾病的遗传学基础，首先要对基因序列、基因编码的蛋白质及蛋白质功能进行研究。但是，有一点已日渐明确，即不可能通过推导人类基因组的核苷酸序列或是解开近30 000个编码相应蛋白或调解其他基因功能的基因座来解决复杂的呼吸道疾病。而单个或系列基因的改变如何直接或间接影响某种疾病表型的发生风险，其具体的分子机制还有待于大量的研究来证实。

经典的医学遗传学着重于单个基因或单基因疾病，疾病的原因可追溯到单个基因的丢失或突变。到目前为止，已确定的致病基因有近1 000种。单基因疾病符合经典的孟德尔遗传方式，即常染色体显性、常染色体隐性或性连锁遗传等，如囊性纤维化和α ₁-抗胰蛋白酶缺陷。尽管单基因致病并不常见，但了解其机制有助于理解更为常见的呼吸系统疾病的发病机制。

每个基因都有两个拷贝即等位基因，若两个等位基因相同则该个体称为纯合子；相反，若两个等位基因不相同则称为杂合子。某特定基因座上特定的一对等位基因就代表这些基因的基因型。更广义地来说，基因型就是创造某一表型的所有遗传因素的总合。因此，表型就是由基因型所引起的可见或可测量的特质；也可定义为单基因或整个基因型作用的效果。

两个个体间或一个种群内的所有个体间核苷酸序列的差别形成了遗传变异。突变是指起源于核苷酸序列并可导致其编码的蛋白质结构改变的变异。单基因疾病中已发现了约16 000种突变。突变的形式包括错义突变、无义突变、框移突变、缺失以及插入等。错义突变由一个或多个核苷酸的替代引起的，且这种替代导致编码蛋白质的一级结构发生改变；这类突变通过改变蛋白质的一级结构而改变它的功能。无义突变导致基因中终止密码子提前出现，从而形成截短的基因产物，这会引起蛋白质功能的改变，并会使蛋白产物不稳定。核苷酸的插入或缺失如果增加或减少三位密码子，就会导致产物蛋白质氨基酸的增多或减少。框移突变是指基因密码子的读码框发生错误。典型的框移突变引入框外终止密码子，从而导致蛋白翻译提前终止，产生结构异常的蛋白质。内含子和外显子的突变导致剪切错误，同样会引起蛋白结构的改变和翻译提前终止。最后，基因启动子或增强子的突变可导致蛋白质表达水平的改变或导致基因表达的时间性或空间性发生改变。

单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）是指不改变蛋白质结构的核苷酸替换。SNP是很有用的标记物，可用来在染色体基因座上标记基因。SNP可以是疾病易感性的标志，例如它可以通过对某种疾病的直接影响或是与该疾病的易感性基因座相邻，从而与这种疾病相联系。据估计，人类基因组中存在1 400万个SNP。我们能通过数个公共数据库检索到假定的或是已确定的SNP，如dbSNP即为国家生物科技信息中心数据库。

单倍型是指遗传学区域分组的一系列SNP，在某一特定种群中是整体遗传的。单倍型与疾病之间可能存在真正的联系，也可能仅由于混杂因素的影响而在表面上与疾病相关。如果某一SNP与某种疾病相关，很有可能这种SNP是作为某一单倍性的一部分遗传的，而该单倍性中的其他SNP与这种疾病也有统计学上的相关性。这种等位基因的非随机联系成为连锁不平衡。由于SNP可能只是疾病倾向的标志而非原因，如果要证明因果关系的存在就必须出现基因功能的改变。

国际上正在共同努力来确定300个来自亚洲、非洲、欧洲和美洲的不同背景的个体体内所有22对染色体上全部的SNP，称为国际人类单体型图计划（Haplotype Mapping，HapMap）。其目标是根据来自人类不同种群的DNA样本，建立一个全基因组范围内的SNP集簇地图。HapMap会提供一个SNP路标，从而为疾病的研究提供连锁分析、相关性分析以及SNP伙伴评估。因此，SNP可帮助我们理解疾病的遗传学基础，其中的原因包括：SNP可以是基因功能改变的直接起因；也可以忽略因果关系，将SNP作为疾病的标志；由于它们在整个基因组内高频出现，可在遗传学研究中作为全基因组范围内的标志物。

调查遗传特征的遗传学研究包括两种：连锁分析和相关性研究。连锁分析式调查家系中来自父母双方的两种特性是如何共同遗传给子女的。系列多态性标志物或SNP可用来确定染色体基因座上两个等位基因的位置。编码这两种遗传特征的基因一般是非常靠近的，因此这两种特性或是等位基因就是相互联系的。连锁性是由LOD（对数优势记分法Logoddsscore）评分决定的，或称概率的对数（logarithm of the odds），标记物间相隔一定的距离，分界线是50%的共同遗传概率（不是全部共同遗传）。连锁分析在鉴别或研究孟德尔式的遗传特征时很常用；也可以用等位基因共享的方法来比较近亲的受累个体间等位基因的相似度。

以人群为基础的关联性研究对于不依据明确的孟德尔规律遗传的常见疾病的研究很有用。关联性研究通常采用病例对照的方法，对试验组和对照组进行比较。只有谨慎地选择最合适的对照人群才能得出有效的结论，并从这些研究中推断出基因的功能。如果想要达到足够的效力，病例对照研究就必须拥有足够大的样本量，以达到统计学上的显著意义。在这类研究中，研究者分析候选基因中的已知SNP，采用某一SNP的等位基因作为变量，后者继而与某种疾病或结果的出现或缺席相联系。如果候选基因中的SNP未知，则直接在该研究的一个亚组以及对照人群中将上述基因排序，从而决定哪些SNP在这两个人群中呈现差异表达。接下来在剩余人群中采用以PCR为基础的技术确定SNP。这种方法的局限之处在于候选基因的选择偏倚：在研究中，只有那些已知或人们感兴趣的基因才会经常被选择。因此，通过位点克隆来识别基因的方法经常会把我们引向意想不到的发现。

SNP的基因组扫描是一种新技术，即在高流量平台上同时对几千个SNP进行测定，利用SNP在整个基因组范围内的物理分布，将各个SNP之间的染色体区域与某种疾病相联系。通过这种技术，可将SNP作为疾病的生物标记。

基因组学是通过对基因组的平行测量研究基因的功能，通常使用芯片及连续基因表达分析（SAGE）的技术。芯片在药物研发中的应用正在逐渐扩展。它的用途包括基础研究和靶点探索、生物标记的确定、制药、毒物代谢动力学、靶点选择、预后检测的发展以及疾病亚型的确定。

基本的技术是从正常的或是测试状态的生物学样本中提取出RNA，在RNA复制时掺入荧光标记的核苷酸，或复制后应用荧光染色的标记物。继而将标记的RNA与芯片杂交一段时间，洗脱多余的物质后将芯片放在集光灯下检验。最终的结果是每份生物样本上有4 000～5 000度量的基因表达。由于一个完整的实验可以包含数百个芯片，最终RNA表达的数据大小可能相差很多。

cDNA芯片产生于cDNA文库（500～5 000碱基），方法是将与单个基因或探针相对应的cDNA点样在显微玻片的精确位置上。每个芯片测量两个样本，并提供每种RNA分子的相对测量水平。目标RNA由荧光染色标记，与对照样本一起与cDNA芯片的表面杂交。两个RNA样本竞争性地与每个探针结合。与cDNA序列配对的RNA与显微玻片上的cDNA斑点杂交。荧光标记可由激光激发，因此就能比较荧光探针结合的cDNA半点之间的信号强度。这种比较反映了每种基因表达的RNA量的比例。

寡核苷酸芯片是由代表基因独特部分的合成核苷酸探针（12～80个寡核苷酸）附着于阵列表面而成的。cDNA合成是从实验性的mRNA样本开始的，继而进行试管内转录，从而制造生物素标记的cDNA，后者能与微阵列的靶点结合。以荧光染色标记的卵白素（一种能与生物素紧密结合的蛋白）处理微阵列，再用激光激活。在寡核苷酸芯片内，每个微阵列测量单一的样本，并为每个RNA分子提供绝对的测量水平。检测信号的强度就能反映每个基因的表达水平。

SAGE是一种在转录物直接测序的基础上描述基因表达特征的技术。它主要的优势是能在序列未知的情况下对转录物进行测定和分析，对基因表达水平改变的敏感性高。SAGE分析需要多出近10倍的mRNA，最简单的双样本比较就要对约1.5×10 ⁶个碱基进行测序，因此即使有自动测序仪器，它所要求的工作密集型也要大大超过一些芯片平台，由此也导致RNA的量较小时应用该技术的困难。

数据经由图像处理后获得，而后通过三个步骤进行分析，即标准化、过滤和计算。标准化是针对技术型的因素，例如芯片的制造、染料结合的区别、杂交过程中探针分布失调，从而保证个体阵列之间的比较有意义。数据的过滤是指挑选出那些可能代表有意义发现的数据。过滤的典型标准包括信号质量的评价以及基因表达水平的成倍改变。微阵列分析中的基因表达差异通常定义为相对基因表达水平的1.5～2倍的差异。

决定相似性和非相似性是数据分析的关键组成部分，常用的方法有两种：监控和非监控。监控的方法用于发现样本的组间表达水平有显著差别的基因以及可准确预测样本特征的基因。两种最常用的监控技术为“最邻近方法”和“支持向量机”。使用非监控方法的学者则致力于发现数据组的内部结构或相互关系，而不是要决定怎样能最好的预测正确答案。四种常用的非监控方法包括层级聚类、自组织图、关联网络和主成分分析。在上述计算之后还要进行统计分析，在得出任何数据的面值前必须独立测定RNA表达水平来验证发现的显著性，测定方法包括量化反转录PCR和常规的RNA印迹法（northern blotting）技术。

蛋白质组学的研究对象是基因组所表达的蛋白质。基因组学和蛋白质组学是一串范畴内互补的两个组成部分，起始于DNA，终止于修饰后的蛋白质。蛋白质是人类基因组的最终产物，并最终决定人类的生物学。蛋白质决定生物学的形态和功能，由于经历了剪切、转录过程中基因结构盒的交换、转录后修饰，人体中的蛋白质数量较基因数量要多5～6倍（约200 000）。蛋白质组学研究的目的是理解某一组织或生物体内正常或受干扰情况下全部蛋白质间复杂的相互作用。事实上，人类对蛋白质组学的认识尚处于婴儿期。

针对蛋白质组的分析方法目前还在发展与验证中。但是，任何蛋白质组分析都有五个基本的组成部分：样本采集，蛋白提取，蛋白分离，确定蛋白序列以及与参考数据库比较蛋白序列以进行蛋白鉴定。取样即在获得受检者的知情同意后取得个体的组织活检标本或血样。蛋白提取通常采用化学途径，大多使用甲醇来去除所有的DNA、RNA、糖类以及脂类。提取出的蛋白质必须进行分离以便鉴定，此步骤传统上采用二维凝胶电泳的方法。蛋白质在第一维利用质量分离，在第二维利用等电点或网状电离分离。由于二维电泳的大部分半点上包含多种蛋白质，现在也发展出了其他分离以及鉴定蛋白质的途径，如脂质色层分析法。脂质色层分析法应用固态和液态的介质，利用蛋白质的生化特征（包括分子量、等电位或疏水性）来分离蛋白质。这种方法可连续应用以改善分辨率。还可应用其他类型的色层分析柱来改善敏感性和特异性，例如亲和力色层分析的柱内含有针对特殊功能的抗体已达到预期的分离效果。分离之后就进行蛋白的鉴定，通常使用某种形式的质量光谱测定法。质量光谱测定法是将蛋白质或肽链转化为带电荷的种类，从而能依据它们的质核比进行分离。其中可供选择的离子化途径包括电喷射和机智辅助激光解析电离等。接下来就要确定蛋白质的序列，继而通过与数据库内的已知序列进行比较分析从而明确地识别蛋白质。一旦明确了某一蛋白质组中的蛋白质，就能确定它们的相对丰富程度。最后，对蛋白质组的彻底分析还应包括一些功能的测定，这可以在培养的细胞中或者动物模型中进行。这种方法与功能性基因组分析相似，后者是一种关键的方法，通过识别基因的功能衡量某个基因或突变的重要性。

蛋白质组分析现在受到敏感性、特异性和处理量的限制。但是，该领域及该领域的方法学正在迅速发展。蛋白质组学在心血管疾病中的应用，将对我们理解心血管系统的复杂功能提供很大的帮助。

目前用于确定致病基因的方法包括：功能克隆方法、候选基因克隆方法、位置克隆方法及位置候选基因克隆法。

功能克隆方法（functional cloning）是利用基因的产物蛋白质或RNA推算此相应基因的序列，即基因的确定需依据对其功能的了解。常用的方法主要是利用RNA反转录为cDNA后，对其进行大规模测序或消减杂交，差异显示等了解其序列数据或部分功能，可用于α ₁-抗胰蛋白酶缺陷、链状细胞贫血等疾病。此方法简单，但对于大多数疾病而言，由于我们不知道其异常蛋白或其首类的蛋白，因此可能无效。

当某一有关疾病因果关系的假设存在时应用候选基因克隆（candidate gene approach cloning）方法。一个候选基因就是其基因产物具有一个（一些）功能特征，而这个特征设计可能的疾病因果关系，一个或一组基因则可被挑选作为可能引起疾病的候选者并加以检测，以明确它们是否是疾病基因。

因它们被认为设计了疾病的关键性生理途径，或者由于它们在动物模型中致病。从理想的角度考虑，我们希望候选基因所在的染色体区，在以往的位置克隆方法中曾被证明与该疾病有关。

可在基因组数据库中得到。未曾检测的多态性，需在一定数量的个体中，对该基因进行测序以了解是否存在基因多态性。

在受累和未受累个体间比较每个等位基因频率。假如一个等位基因在受累个体中出现的频率明显高于未受累者，则该等位基因被认为可能与疾病有关。但要认识到，阳性相关结果并非表明该等位基因与疾病存在简单的因果关系。阳性相关可见于下列情况：①该等位基因的确是致病基因，即等位基因变异改变了基因功能并导致疾病；②等位基因并不致病，但与另一个治病基因有连锁不平衡；③由于被研究群体的遗传异质性而造成人为的阳性相关。这种一致性导致受累者和对照者不能完全匹配。

在等位基因相关研究中，如果预测的可信度低，那么当检测大量具有一定数量等位基因的候选基因时，假阳性率就可能较高。因此曾有人建议在等位基因相关研究中用小于0.000 1的 P值界定显著性。

一旦发现一个假定的相关，则需进行传递不平衡检测（transfer unbalance detection，TDT），对父母及受累同胞进行基因分型。原理为：一个为与疾病真正相关的等位基因（A1）和与疾病无关的等位基因（A2）杂合子的父母，向子女传递A1多于A2。TDT将去除人为的相关，但却无法区别那些可能致病的等位基因和真正治病基因有连锁不平衡的等位基因。

必须进行相关试验以了解基因多态性是否具有任何有意义的功能。如果能够表明多态性改变了基因功能，且这种功能改变在某种形式上可能与疾病有关，那么该基因被认为是致病基因。

位置克隆方法（positional cloning）是发现基因的经典遗传学方法，基因是根据它们在遗传图上的位置被确定的，无需预先对疾病的病理生理有所了解。该方法包括两个大致的步骤：第一步是连锁分析，将基因定位在遗传图上一个大致的位置：第二步是精确定位和致病基因的确定。

在遗传分析中最常用的是连锁分析。在遗传过程中，两个基因或遗传标志被一起分配到子代而不发生交换，称为连锁（linkage）。两个基因位点发生交换的可能性大小可用重组系数（θ）来表示。这两个基因被一起分配到子代的可能性大小反映了这两个基因的遗传距离。重组系数越大，基因间的距离越远。基因的遗传距离单位为cM，即用重组系数的百分数来表示。如重组系数的百分数为1%，则距离为1cM。若基因间距离>50cM，则不存在连锁。

连锁分析的前提是确定疾病家系和个体准确的表型。可选用核心家庭（包括子女和他们的父母）、扩展家庭或与外界隔绝/近亲繁殖的群体。在隔绝/近亲繁殖的扩展家系中，遗传分析较为容易，而且建立连锁的可能性较大，但发现的基因可能并不代表那些在一级亲属群体中的致病基因。

连锁分析是在家系中分析遗传标志的遗传，以建立标志与疾病之间的联系，从而将致病基因定位于基因组的一个大致的位置。标志是具有多态性的DNA序列，它在遗传图上的位置是可知的。不同的个体倾向于携带不同的标志变异性（等位基因），并把它传给后代。因此可在一个家系中跟踪一个标志物的遗传。在减数分裂过程中（即一个精子或卵子形成的过程），遗传物质在外源染色体之间随机交换（称为重组），从而分离遗传位点（标志或基因）。两个基因位点越接近，它们通过减数分裂分离的可能性就越小。当两个位点经过多次减数分裂仍恒定一起遗传时，被称为彼此间连锁。当一个疾病同一个特异性的标志等位基因在一个家系中恒定遗传，该标志则与疾病有联系。因而可以推测致病基因位于该标志的附近区域，这也被称为致病基因的定位。它可发现致病基因在遗传图上的位置。目前已可得到分布于基因组中大于5 000的遗传标志。常用的连锁分析有两种类型，即参数和非参数连锁分析。

为经典的分析方法，通常不加限定地称为“连锁分析”。它需要首先提出一个遗传模式（即参数）。两对（以上）等位基因以某一重组率连锁时，产生所观察到的家庭与不存在连锁情况下产生该家庭的概率之比的对数，称为LOD记分（lods）。取不同的充足率θ，得到一系列lods，对应最大lods的θ值即为该座位的最大似然估计值。lods的遗传学意义可以理解为：某一重组率是存在连锁的概率与由机会造成非独立分离的比值的对数。当lods>1时，有可能存在连锁；若lods>3，则肯定连锁；若lods<-2，则可以否定连锁。运用对数优势计分法（log adds score，lods法）进行连锁分析可将多个家系的资料合并处理，还可以得到多态性位点和与其存在连锁的基因之间的遗传距离。在参数连锁分析中，一个主要的问题就是需要提出一个遗传模式，而且结果也依赖于这个模式。如果遗传模式估计错误，就会导致整个分析结果的错误。由于复杂性状疾病，如哮喘的遗传模式是不清楚的，因此很难使用参数连锁分析。

非参数连锁分析或等位基因共享法不依赖于假定的遗传模式，因而更适用于复杂性状疾病的遗传分析。受累同胞配对分析（affected sib-pair，ASP）是常用的等位基因共享方法（allele-sharing method）。ASP是通过比较配子之间是否非随机地“共享”某一位点上相同的等位基因，推测出疾病的易感基因是否与该位点连锁。ASP法最大的优点在于它不需要了解疾病的遗传方式、基因频率以及外显率。因此得到错误连锁的可能性较小，但它不能给出遗传距离。

ASP法对复杂形状疾病的连锁分析已显示出极大的潜力，但有时也存在取样困难，因而设计出受累家系成员法（affected pedigree member，APM）。APM与ASP法不同，它不进行亲代的等位基因分型，也不考虑子代的基因是否来自同一亲代，仅检测某一家系中患病个体间（不必是同胞）的标志等位基因的相似性。从理论上讲，即使使用高度多态的遗传标志，APM法的效率仍比ASP低。目前，同胞（或亲属）配对方法可以采用兄弟、姐妹、祖孙、叔侄甚至堂兄弟之间的配对资料，适用范围较宽。

位置候选基因克隆法（positional candidate gene cloning）实际上是位置克隆战略与其他几种克隆手段的交叉和结合。在所有的这些方法中，位置候选基因克隆法被认为是最有发展前途的克隆策略。它通过连锁图谱和连锁分析先将致病基因定位于染色体上一适当狭窄的区域，再对该区域中分布的基因位点进行一一筛选和确认，从而找到与遗传病相关的基因。随着EST战略（expressed sequence tag）的提出和发展，功能克隆的效率大大提高，越来越多的cDNA被克隆和定位，逐步缩小定位范围、进行染色体步移和测序的单纯位置克隆法渐渐被位置候选基因克隆法取代。

总之，基因定位到确切致病基因仍有大量工作要做。基因定位可将基因限定在2～5兆碱基对（Mb）的区域内，即使是精确定位，分辨率亦小于1Mb。如果每Mb碱基内估计含20～50个基因，那么定位区域内可含数百个基因。若要确定一个致病基因，就需明确基因存在于该区域内，确定分析哪个或哪些基因的突变，检测基因突变，证明突变改变了基因功能，而且该改变了的基因功能与疾病的表型有关。

支气管哮喘是一种气道慢性炎症性疾病，是危害全球公共健康的常见疾病。目前认为哮喘是环境因素和遗传因素相互作用而形成的多基因遗传病，遗传度占48%～79%。近年来，随着全基因组关联研究的推广，国内外学者对哮喘遗传学进行了大量的研究，确定了数百个哮喘易感基因。

微丝蛋白（filaggrin，FLG）基因定位于染色体1q21，其编码的FLG蛋白是一个关键的表皮蛋白，在形成皮肤屏障时起重要作用。FLG蛋白在表皮和口腔鼻黏膜上表达，支气管黏膜上不表达。 FLG最初被确定为寻常鱼鳞病的候选基因，其3号外显子的2个突变（RS01X，2282del4）通过阻止蛋白质翻译而使FLG蛋白功能缺失。Palmer等研究发现， FLG有两种突变之一的个体也患有特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）或哮喘，随后在三个独立人群中检测了这两种突变，结果发现这两种无义突变与AD或AD合并哮喘高度相关，而与单纯患哮喘无关。来自德国的490个家系的独立人群研究也证实了上述结论。一项多中心的队列研究发现，在患有湿疹和对食物过敏的德国儿童中， FLG的三种突变（R501X，2282del4，R2447X）预测哮喘发生的特异性为100%（95%置信区间：65.5%～100%），并且这些儿童直到青春期肺功能仍明显下降。这一结论在英国的一项病例对照研究得到验证。

FcER1定位于染色体1q23，主要表达于肥大细胞、嗜碱性粒细胞、树突状细胞、朗格汉斯细胞和巨噬细胞表面。 FcER1介导IgE依赖的肥大细胞和嗜碱性粒细胞活化是过敏反应的第一步。研究发现， FcER1基因E237G多态性位点与气道高反应性密切相关，携带237G者较237E者更易发生气道高反应。 FcER1C-109T等位基因与编码FcER1β链的 MS4A2基因启动子活性增高有关，C-109T SNP使肥大细胞 MS4A2基因表达增加，导致气道促炎症反应介质释放增多；C-109T TT纯合子基因型与过敏性哮喘患者血浆总IgE水平升高有关。文献报道 FcER1基因SNP与其他基因SNP之间也存在协同作用。

几丁质酶3类1（chitinase 3-like 1，CHI3L1）基因定位于染色体1q32.1，编码几丁质酶3样蛋白1（YKL-40）。YKL-40是糖基水解酶18家族的成员，在生理条件下可由巨噬细胞、中性粒细胞、软骨细胞、血管平滑肌细胞分泌，在许多炎症相关性疾病和多种恶性肿瘤中高水平表达。研究发现，严重哮喘患者血清和肺组织中YKL40水平明显升高，且升高程度与哮喘严重度及肺功能下降度呈正相关。 CHI3L1基因启动子区的一个SNP（-131C→G）与YKL-40水平升高、哮喘发生、气道高反应性和肺功能下降相关。病例对照研究显示，此SNP也可用来预测哮喘的发病和出生队列中从出生到5岁的血清YKL-40水平。因此， CHI3L1可能是哮喘、支气管高反应性和肺功能受限的易感基因，血清YKL40水平升高可作为哮喘的一个生物学标志物。

视蛋白3（ OPN3）基因定位于染色体1q43，是鸟嘌呤核苷酸结合蛋白耦联受体超家族成员之一。它在人的肺、胎盘、脾、巨噬细胞、细支气管上皮细胞、前T细胞和树突状细胞中高水平表达，人的视网膜中也有明显表达。研究发现，哮喘患者的肺组织中OPN3 mRNA的表达量是非哮喘患者的2.5倍； OPN3基因的SNP位点rs614251和HCV605574与丹麦人和国际哮喘遗传网络人群的哮喘发病相关，rs614251和HCVl292455位点与气道高反应性相关。 OPN3能够调节Jurkat细胞的IL-2分泌，推测 OPN3可能参与哮喘发病机制中Th ₀细胞向Th ₁、Th ₂细胞的分化。

I型肌醇多聚磷酸4磷酸酶（inositol polyphosphate 4 phosphatase type I，INPP4A）基因定位于染色体2q11.2，是一种镁离子非依赖性磷酸酶，在人类脑组织、血小板、巨核细胞和Jurkat细胞中表达。它通过调节细胞内3，4-二磷酸磷脂酰肌醇的水平参与负性调节磷脂酰肌醇3信号通路。磷脂酰肌醇3信号通路能激活血小板，从而释放炎性介质和生长因子，与哮喘的病理生理过程密切相关。Sharma等研究发现， INPP4A基因SNP（+110832A/G，Thr/Ala）可影响血小板中INPP4A蛋白的稳定性，与哮喘的发病密切相关（ P＝0.000 6），此关联在另一项包括288个哮喘患者和293个对照人群的临床研究中获得证实（ P＝0.04）。

双肽酶10（ DPP10）基因定位于染色体2q14，属于丝氨酸蛋白酶家族成员之一，其底物包含IPIO、嗜酸性粒细胞趋化因子、RANTES等致炎性细胞因子，提示 DPP10可能对哮喘气道的炎症反应进行调节。DPP10的同系物可影响中枢神经系统神经元树突上的钾离子通道的功能，表明DPP10可能在中枢水平对气道平滑肌的肌紧张性进行调节。研究发现，中国汉族人群 DPP10基因的SNP位点rsl0208402与血清IgE水平（ P＝0.000 3）、外周血嗜酸性粒细胞百分比（ P＝0.002 3）相关，位点rs1430090与肺功能的1秒用力呼气容积（FEV ₁）相关（ P＝0.048）。墨西哥人的 DPP10基因中有5个SNP位点（rs980317，rs7421482，rs980316，rs949577，rs12469474）与儿童哮喘的易感性高度相关，但尚未进行重复验证。

细胞毒性T细胞相关4（cytotoxicT lymphocyte-associated 4，CTLA4）基因位于染色体2q32-q33，此区域在IgE调节和T细胞活化中扮演重要角色。 CTLA4基因外显子区+49 A/G和3′非翻译区的SNP已被证实与血清总IgE水平显著相关（ P分别为0.000 5和0.006）。 CTLA4基因的另一个SNP 1147C/T与气道高反应性（ P＝0.008）和哮喘的发生（ P＝0.012）显著相关，但与过敏无关。

基因组5号染色体长臂是许多过敏或免疫机制相关性细胞因子的编码区，这些细胞因子在哮喘炎症的触发和持续过程中起到重要作用，不同程度地参与哮喘的发病机制，其多态性与哮喘遗传易感性密切关联。5q 3区1带至3区3带（5q31-33）区域内含有多个与哮喘发病相关的候选基因，控制着免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）E的表达。Postma等发现这些候选基因包括白细胞介素族（IL-3、IL-4、IL-5、IL-9、IL-12、IL-13）、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、成纤维细胞生长因子、其他集落刺激因子、I型淋巴细胞特异的糖皮质激素受体（GRL）、白三烯C ₄（LTC ₄）合酶以及β ₂-肾上腺素受体基因（ ADRB2）等，因此5q31-33又被称为“细胞因子基因簇”（cytokinegene cluster），是IgE调节基因的热点研究区域。

β ₂-肾上腺素能受体（ ADRB2）基因编码β ₂AR，在5号染色体长臂上包含2011个碱基对（5q31-32）。β ₂-肾上腺素受体功能低下可能是哮喘的重要发病机制之一。ADRB2的多态性不仅改变β ₂-肾上腺素受体功能，对于哮喘的发生、严重程度、治疗效果亦起着重要的作用。在ADRB2的10个已鉴别的功能性SNP中，目前已着手研究的三个编码多态性位于16位（rs1042713）、27位（rs1042714）和164位（rs1800888）。这些SNPs导致精氨酸替代甘氨酸（Arg16→Gly），谷氨酰胺替代谷氨酸（Gln27→Glu），苏氨酸替代异亮氨酸（Thr164→Ile）。Arg16→Gly和Gln27→Glu多态性在亚洲人中出现频繁，Thr164→Ile多态性较少见，仅见于欧美人群。研究发现，变异型哮喘患者 ADRB2基因第16位氨基酸上甘氨酸（Gly）出现频率比精氨酸（Arg）高；需持续口服激素才能控制症状的哮喘患者中有75%在第16位氨基酸上出现甘氨酸而非精氨酸的纯合子个体，表明此种变异与哮喘的严重性之间可能存在相关性，尤其与夜间哮喘联系更紧密。 ADRB2多态性还与药物疗效相关。第16位携带甘氨酸等位基因型（Arg/Gly和Gly/Gly）的哮喘儿童对β ₂-受体激动剂的反应明显低下；携带Ary16Gly27纯合子单倍体的患者和Arg16Gln27/Gly16Glu27杂合子对支气管扩张剂疗效最好。

白细胞介素13（interleukin 13，IL-13）和白细胞介素4（IL-4）能促进B细胞活化，对IgE合成以及哮喘气道炎症的发生、发展起重要作用。IL-13是Th ₂细胞产生的细胞因子，能够促进变应原诱导支气管高反应、损伤上皮细胞、使杯状细胞增生和嗜酸性粒细胞增多，既可加重影响哮喘发作，又可干扰哮喘的治疗效果。研究发现， IL-13基因多态性位点-1111C>T和+2043G>A均与总IgE升高、哮喘和AD等变态反应的相关表型相关；+2044GA（rs20541）位点与哮喘患者的嗜酸性粒细胞增多及总IgE的升高有关；-1112CT（rs1800925）位点与重度哮喘呈负相关，但对于吸入激素治疗的患儿却增加了重度哮喘的发生风险。在气道疾病中，IL-13+2044（rs20541）的稀有等位基因A与病毒感染后迟发而非早期的喘息有关。Kabesch等研究表明， IL-4基因的SNP在哮喘的发生及血清总IgE调节方面起着重要作用，IL-13与IL-4基因多态性具有协同效应，在儿童哮喘中发挥重要的作用。

磷酸二酯酶4D（ PDE4D）基因定位于染色体5q12。PDE4D蛋白是一类特异性水解环磷酸腺苷（cAMP）的磷酸二酯酶，含有多种异构体，其最主要的作用是水解第二信使cAMP，在细胞信号传导中起重要作用。目前有1篇关于 PDE4D的SNP位点rsl588265、rsl544791与哮喘明显相关的报道，并在白种人和西班牙人群中得到了验证。

另外，欧洲和美国的一些研究发现，环境中的烟草烟雾诱发哮喘的能力与遗传基因的改变可能存在相关。5q等染色体可能含有与烟草烟雾暴露有关的基因，当某些解毒酶基因缺陷导致有害物质代谢减少时，就可能出现肺部炎症和肺屏障功能的减弱，使致敏原渗透，继而诱发哮喘启动。

许多研究表明6号染色体的MHC（主要组织相容性复合体）区域与哮喘相关表型密切相关，可能是促进变应性疾病发生的主要位点。

人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）DRB1位于6p21.31，其等位基因有383个，是HLAⅡ类基因中多态性最丰富的区域。研究发现， HLA-DR2等位基因DRB1∗1501和DRB1∗1503对肺部变态反应性炎症起主要作用，DRB1∗1502可介导一种非过敏性Th1样反应。因此，对囊性纤维化和哮喘患者进行HLA-DR分型，将有助于疾病的诊断。

非经典的 MHC基因也可通过非变应性途径参与哮喘的发病过程，其中炎性细胞因子及其受体调控的多样性是免疫调控适应性的一项重要机制。哮喘患者气道中可见致炎性细胞因子肿瘤坏死因子TNF-a和淋巴毒素a明显升高，其编码基因均位于6号染色体，细胞因子间相互诱生，从而激发炎性介质的级联反应。TNF复合体的多态性与TNF表达变异及哮喘发作相关。

IL-17基因位于染色体6p上，与哮喘表型相关联，也是哮喘候选易感基因之一。我国研究报道，IL-17 G152A的多态性位点rs2275913是中国西南地区儿童变应性哮喘发病的危险因素，其中AA（腺嘌呤纯合子）基因型与哮喘患儿血清总IgE升高以及肺功能异常有关。

特应症与特殊染色体区的连锁关系最早是由牛津大学Cookson等发现的。首先，他们对7个特应症家系采用17个遗传标志进行基因分型，发现特应症与11号染色体长臂1区3带（11q13）上的标志D11S97有很强的连锁；然后他们在60个核心家系中获得验证，并将图位（map position）限定在D11S97的着丝点区以及两个同源基因CD ₂₀（B细胞标志）和IgE高亲和力受体β亚单位（Fc位Ⅰ-c）附近。

编码Fc位Ⅰ-c的基因被认为是特应症的候选基因。Fc基因Ⅰ由α、β和γ链组成，其中β链编码基因位于11q。FcqRⅠ-c在肥大细胞、嗜碱性粒细胞和单核细胞上表达，交联的IgE通过特异性抗原与Fc特异Ⅰ-c结合，导致肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒，从而在变态反应中起关键性作用。通过对Fc位Ⅰ-c编码基因的序列进行测定，发现该基因在6号外显子中有2个氨基酸即181位上的亮氨酸（Leu181）和183位上的亮氨酸（Leu183）的替换，经母系遗传后，子代对特应症高度易感。在7号外显子中可发现另一种氨基酸替换，即237位上的甘氨酸的替换，同样与哮喘相关，但无母系遗传的优势。

对非洲裔美国人的研究发现，编码前列腺素D（2）受体的 CRTH2基因位于染色体11q，与哮喘发生密切关联，表明 CRTH2基因可能是哮喘研究的一个强有力的候选基因。另外， CC16基因也是11q13上变应性哮喘的候选基因，它与β亚基的高亲和力IgE受体以及Clara细胞的衍生验证分子密切相关。

12q上已发现诸多哮喘候选基因，包括γ-干扰素（ IFN-γ）、肥大细胞生长因子1（ MGF-1）、胰岛素样生长因子1（ IGF-1）、一氧化氮合成酶结构式（ NOS1）基因和涉及人类白细胞抗原的核因子Y（ NFYB）基因、白三烯A4水解酶（ LTA4H）、信号转录和转录激活因子6（ STAT6）、整联蛋白B7（ ITGB7）、维生素D受体（ VDR）等。IFN-G促进Th ₁淋巴细胞的分化，并通过抑制Th ₂淋巴细胞分化而抑制IL-4产生；IGF-1可促进B和T淋巴细胞的分化；MGF则在成熟肥大细胞浸润过程起着重要作用；它们均与哮喘的发生相关。

维生素D受体（vitamin D receptor，VDR）基因定位于12q13-26，经连锁分析证实是一个重要的哮喘易感位点。VDR是一种配体依赖的核转录因子，在维持钙磷代谢、调解细胞增殖分化等方面起着重要作用，还可以通过调解T细胞的发育进而影响细胞因子分泌。目前发现，在 VDR基因的5个多态位点中，仅有ApaΙ位点与中国汉族人群哮喘具有显著相关性。

白细胞介素4受体（ IL-4R）基因定位于染色体16p12.1-11.2，编码IL-4受体α链，是IL-4A、IL-13基因受体的共同组成部分。 IL-4R基因的六个SNP位点（899-2C>A，1199A>C，1242G>T，1291T>C，1299T>C，1507T>C）与哮喘发病密切相关，其中E375A和Q551R两个位点与严重的哮喘恶化、肺功能降低、肥大细胞增多和IgE水平升高有关；IL-4RA I50V与Q551R的相互作用与哮喘表型显著相关。 IL-4R基因与 IL-13基因SNP位点之间的联合研究非常多见。IL-13 R130Q与IL-4RA I50V对血浆总IgE水平具有明显的协同作用； IL-13基因的一个SNP位点（A-646G，rs2069743）和 IL-4RA基因的两个SNP位点（A4679G，rs1805010与C22656T，rs1805015）对基线及使用支气管扩张剂后的肺功能均有影响，其中IL-13 A-646G和IL-4RA A4679G两位点对基线肺功能具有协同作用。IL-4RA S478P与IL-13-1111启动子多态性交互作用，可提高个体对哮喘的易感性。

血清类黏蛋白1样蛋白3（orosomueoid 1-like protein 3，ORMDL3）基因属于新的基因家族（ ORMDL1， ORMDL2和 ORMDL3）的一个成员，定位于染色体17q12-21，编码位于内质网膜的跨膜蛋白，序列保守性很强，是目前发现的与哮喘关联证据最为充分的基因。 ORMDL3基因在成人胰腺、肝中表达水平较高，在肺和胎盘中表达水平较低；在胎儿的肺、肝、肾、脾和胸腺中表达水平较高，在大脑、心脏和骨骼肌中表达水平较低。

Moffatt通过全基因组关联研究，绘制出SNPs与儿童哮喘患病的关系图谱，发现在17q21上存在多个与儿童哮喘强烈、重复相关的标记（ P<10 ^-12）。通过采用家系研究和病例对照研究，在994例儿童哮喘患者和1 243个非哮喘儿童中检测了超过31.7万个SNP位点。经独立重复验证，在2 320例德国儿童中（ P＝0.000 3）和3 301例英国儿童中（ P＝0.000 5）同样发现17q21基因座标记与儿童哮喘有较强相关性。随后Moffatt又检测了EB病毒转化的哮喘患者淋巴母细胞株的全基因转录丰度，发现 ORMDL3的RNA表达水平与17q21座位的几个SNP标志物呈显著正相关，表明遗传变异所调控的 ORMDL3基因的表达水平决定儿童哮喘易感性。Bouzigon发现17q21座位的SNP标志物rs9303277（ P＝3.1×10 ^-6）和rs8069176（ P＝5.8×10 ^-6）能够增加早发型哮喘（发病年龄<4岁）的发病风险，并且当环境中有烟草暴露时这种危险度会进一步增加。Tavendale研究证实在苏格兰人中，rs7216389位点（C/T）能够调控ORMDL3的表达，且与儿童哮喘发生的危险度密切相关（ P＝1.73×10 ^-12）。

肌球蛋白轻链激酶（myosin light chain kinase，MYLK）基因定位于3q21。MYLK是一种可以调节平滑肌收缩和气道高反应的多功能蛋白。Gao L等研究发现，MYLK的单核苷酸多态性与哮喘发生和总IgE之间存在显著性关联，其中平滑肌上的一个启动子SNP（rs936170）关联性最强，携带rs936170的单倍型可显著降低哮喘在美国黑人中的发病风险。外周血单核细胞RNA表达研究发现，携带rs936170的哮喘患者的MYLK表达水平显著下降。

解整合素-金属蛋白酶33（A disintegrin and metalloprotein-33，ADAM33）基因定位于染色体20p13，属于ADAM家族成员之一。ADAM33 mRNA主要表达于间质细胞起源的肺成纤维细胞和平滑肌细胞，在支气管上皮细胞、T细胞或其他免疫细胞中较少表达。研究证实，IL-4和IL-13能够显著上调人成纤维细胞中ADAM33 mRNA的表达。在卵蛋白诱导的小鼠哮喘模型中，ADAM33 mRNA的表达明显增加，并表现出明显的上皮下纤维化、黏液过度分泌以及Th ₂型细胞因子占优势的气道炎症，表明ADAM33与气道重塑有关。Reijmefink等研究发现， ADAM33基因（rs511898A、rs528557C、rs2280090A）能够增加哮喘和气道高反应性发生的可能，rs528557位点与肺功能下降有关，此结果已在日本哮喘儿童和澳大利亚人群中获得重复验证。deFaria等研究则发现 ADAM33基因S2多态性与重症哮喘发生无关。

囊性纤维化（cystic fibrosis，CF）是白种人中最常见的致死性常染色体隐性遗传病，其发病率在西欧、北欧及北美人群中较高，约占活产婴儿的1/2 500，但亚洲人的发病率较低，约为1/10万。在过去的几十年中，虽然CF患者的寿命已经大大延长，但至今为止尚未发现安全而又有效的治疗方法。CF是由囊性纤维化跨膜传导调节因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）基因的单一基因突变所致，在正常白种人中其突变携带者频率为2%～4%，发病率为0.2%。近年来，人们对CFTR的结构功能、突变形式、临床表现以及CFTR相关的基因治疗进行了大量研究。

CF基因位于人类第7号染色体长臂3区1-2带（7q3-7q32），全长250kb，共有27个外显子和26个内含子。cDNA长6 129bp，编码一条1 480个氨基酸的肽链即CFTR。CFTR是一种跨膜糖蛋白，分子质量为170kb，是ATP结合盒（ATP binding cassette，ABC）转运蛋白超家族的成员。其结构中有两个重复的氨基酸基序，各由6个镶嵌在细胞膜内的疏水环组成的跨膜转移区（TMDs）和1个亲水的ATP结合点折叠区（NBFs）组成，每个跨膜转移区含有6个跨膜的袢（loop），以及2个核苷酸结合区（nucleotide binding domains，NBDs）。每个NBD都含有共有序列Walker A和B，参与和ATP的相互作用。12个疏水片段形成的微孔构成CFTR的离子通道，两个基序之间有一个调节CFTR生理功能的R区，该区是由CF基因外显子编码的区域，含有蛋白激酶A（PKA）和蛋白激酶C（PKC）共有的磷酸化位点以及许多荷电的氨基酸。当该区被蛋白激酶磷酸化时，可以激活CFTR氯离子通道，ATP与CFTR-NBDs相互作用是对激活通道进行门控的关键步骤。CFTR在受累器官的上皮细胞表面构成Cl ^-通道，当发生基因突变时，上皮细胞Cl ^-和水的分泌减少；同时Na ⁺的回吸收增加，造成细胞内高渗环境，使外分泌腺脱水，黏性增大。因此， CFTR基因突变主要影响外分泌腺功能，如呼吸道和肺、胰腺、汗腺、生殖腺等。1999年Wagner等报道已发现700多种CF突变基因，不同的突变类型对CFTR功能的影响不同，或影响其表达，或影响其加工等。其中最常见的一种突变为△F508，即在exon 10上有3个碱基对的缺失，导致CFTR糖蛋白508号位置上的苯丙氨酸缺失，这种突变主要影响CFTR的加工过程。其他还包括32种常见的CF突变基因，目前已作为CF突变基因筛选的常规项目。这32项检测可以覆盖90%以上的北欧高加索人。2002年Genzyme Genetics公司将 CFTR突变基因的筛选增加到87个，有利于发现一些较为罕见的 CFTR突变基因，但对亚裔人群仍少有覆盖。

CF基因具有高度多态性，迄今为止，已报道有1 000多种突变形式和700多种良性变异形式（SNPs为主），涵盖了包括外显子、内含子和启动子等在内的整个 CF基因。根据这些突变的分子机制将其分为五类：第一类突变是无义突变，由于一个碱基的改变得到新的终止密码子，产生不稳定的mRNA，或是从核糖体中释放出经过删节的、缩短的肽段；第二类突变导致CFTR的合成和折叠受损，不能被正常运输至顶膜处，而在内质网中发生降解；第三类突变破坏CFTR的调节区，使CFFR的磷酸化和ATP结合不能正常进行；第四类突变导致氯离子转运降低；第五类突变影响RNA剪接，产生正常或异常的转录子，这些转录子在不同患者以及同一患者的不同器官所呈现的水平不尽相同，外显子遗漏（exon skipping）和外显子增加（exon inclusion）的剪接因子可促进基因选择性剪切，提高正确拼接的转录子水平。

超过70%的CF患者都含有基因突变△F508，属于第二类突变，可导致CFTR蛋白第508位上的苯丙氨酸残基缺失。虽然突变体仅有细微的构象变化，但能被“质控系统”识别并将其滞留在内质网，以致突变的CFTR降解。正常的CFTR位于气道、消化道和生殖道上皮细胞的顶部质膜中，而突变的CFTR不能运输至细胞顶膜，使得细胞功能受限而不能正常分泌氯离子。CF基因型（genotype）和临床表型之间存在一定的相互性。一项包括293例CF患者的研究显示，3种基因型中：①纯合子△F508（△F508/△F508）：99%的患者有胰腺功能不全；②杂合子△F508（△F508/其他）：72%的患者有胰腺功能不全；③其他（其他/其他）：只有36%的患者有胰腺功能不全。纯合子伴有所有胰腺功能不全者均可早期出现严重的临床表现，如严重肺部疾病、体重下降、汗液中Cl ^-增加；杂合子且胰腺功能正常者，则病情较轻，肺功能较好，营养状态正常，汗液中Cl ^-增加不明显，患者存活时间较长。由此可见，纯合子△F508基因型患者的临床表现较重，而其他突变型患者临床症状较轻。其他突变基因与临床表现的关系尚不甚明确。

纠正CFTR突变体是囊性纤维化颇有前景的治疗方法。野生型CFTR抑制剂建立的CF模型研究发现，MPB-07可改正第508位Phe缺失的CFTR基因（△F508-CFTR），调节CF的铜绿假单胞菌感染所致炎性反应。Wellhauser等将通过高通量筛选获得的喹唑啉化合物VRT-532导入具有△F508-CFTR突变的仓鼠细胞中，发现VRT-532可纠正△F508-CFTR蛋白的错误折叠并帮其运输到细胞表面，同时还能调节ATP酶的活性，改变CFTR的构象以使其正常开放。VRT-532对第551位Gly残基突变为Asp残基的 CFTR基因（G551D-CFTR）也有同样作用。

CFTR基因的破译以及某些突变型和表型间连锁关系的确立推动了基因治疗的开展，即把合成的正常 CFTR基因拷贝导入患者不正常的细胞内使之发挥正常功能。然而基因治疗面临很多棘手的问题，例如：选择合适的靶细胞，获得基因转移的持久性以及整合的稳定性，如何避免发生机体免疫反应和激活已经转移的基因等。近年来基因治疗有了较大的进展。临床试验显示，多次肺部给予携带野生型 CFTR基因的腺相关病毒（adeno-associated virus）载体不会引起免疫反应；携带野生型 CFTR基因的纳米载体首次应用于CF患者的鼻部，安全性好，并可以部分纠正鼻上皮细胞的氯离子转运缺陷。目前携带 CFTR基因的慢病毒载体及其他新病毒和非病毒类载体也正在研究开发过程中。相信在不久的将来，基因治疗将作为一种新的治疗模式广泛应用于临床。

原发性纤毛运动障碍（primary ciliary dyskinesia，PCD）是一组以气道纤毛功能障碍为共同特征的呼吸系统疾病。纤毛功能障碍是由于纤毛一系列遗传结构缺陷所致，可导致反复和慢性的肺部感染；但目前尚无证据表明，感染中的纤毛功能障碍是由反复肺部感染所致。

PCD在白种人中的发病率为1/20 000，是白种儿童常见的遗传性气道疾病，居第三位，仅次于囊性纤维化（CF）和遗传性免疫缺陷症。此外，日本也有发病的报道。PCD的遗传模式尚未确定。有人在约旦一家庭的4个同胞兄弟中发现纤毛运动障碍和脑积水、智力低下之间存在某种关联，推测PCD的基因突变可影响肺的清除功能和脑脊液的流动。

DNAH5是一种位于染色体5P上的动力蛋白重链基因。纤毛的内臂动力蛋白重链基因十分重要，虽然不能导致纤毛严重的结构异常，却能降低纤毛的摆动频率；而且在实验鼠的精子从子宫到输卵管的运动中起着关键作用。研究发现，PCD患者存在 DNAH5的基因突变。此外，正常内脏的旋转取决于发育早期具有纤毛的肠细胞的运动，纤毛不动可导致随机旋转；已在实验鼠中发现动力蛋白臂缺陷导致了左右不对称器官的随机分布，但尚未获得人群研究的证实。

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