所谓靶向治疗（targeted therapy），是在细胞分子水平上，利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子生物学上的差异，针对已经明确的致癌位点，采用封闭受体、抑制血管生长、阻断信号通路传导等方法作用于肿瘤细胞特定的靶点，特异性地抑制肿瘤细胞生长，并促进其凋亡，而不影响正常组织细胞的治疗方法。靶向治疗又被称为“生物导弹”。

根据药物的作用靶点和性质，可将分子靶向治疗药物分为小分子药物和单克隆抗体（表3－2）。

针对表皮生长因子受体（EGFR－TKI），如吉非替尼（gefitinib）、厄洛替尼（erlotinib）、埃克替尼（icotinib）；血管表皮生长因子受体（VEGFR），如阿西替尼（axitinib）；Bcr－Abl酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼（imatinib）、尼洛替尼（nilotinib）。

索拉非尼（sorafenib）、舒尼替尼（sunitinib）、拉帕替尼（lapatinib）、帕唑替尼（pazopanib）、瑞戈非尼（regorafenib）、阿法替尼（afatinib）、卡博替尼（cabozantinib）、曲美替尼（trametinib）、达沙替尼（dasatinib）、博舒替尼（bosutinib）、凡德他尼（vandetanib）；

间变淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂，如克唑替尼（crizotinib）；IGFR－1（胰岛素样GFR）激酶抑制剂，如NVP－AEW541；mTOR激酶抑制剂，如坦罗莫司（temsirolimus）；BRAF抑制剂，如达拉菲尼（dabrafenib）、威罗菲尼（vemurafenib）；布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，如依鲁替尼（ibrutinib）。

如曲妥珠单抗（trastuzumab）、帕妥珠单抗（pertuzumab）。

如西妥昔单抗（cetuximab）、 尼妥珠单抗（nimotuzumab）、帕尼单抗（panitumumab）。

如利妥昔单抗（rituximab）、托西莫单抗（tositumomab）、奥法木单抗（ofatumumab）。

如阿伦单抗（alemtuzumab）。

如贝伐单抗（bevacizumab）、雷莫芦单抗（ramucirumab）。

如伊匹单抗（ipilimumab）。

如德尼单抗（denosumab）。

1.诊断明确，具有靶点药物使用指征。

2.根据肿瘤类型及其靶点情况选择合适的靶点药物。

3.治疗前需做药物针对靶点的基因突变检测。

4.治疗前需做药物针对靶点的mRNA表达定量。

5.对于复发或转移患者单药使用致疾病进展或不能耐受。

6.根据患者身体状况及耐受情况，选择合适的剂量强度及给药频度。

7.了解药物的副作用，采取有效措施，最大限度地减少副作用。

8.掌握禁忌证，如对靶点药物活性成分过敏者禁用。

9.若出现耐药，根据患者自身情况改用之前未使用过的化疗方案，或改用其他靶点药，或与其他药物联合使用。

通常是信号传导抑制剂，能够特异性地阻断肿瘤生长、增殖过程中所必需的信号传导通路，从而达到治疗肿瘤的目的。目前临床应用的主要小分子药物如下：

研究表明，多数肿瘤EGFR呈过表达状态，尤其在非小细胞肺癌中，EGFR过表达的癌细胞比例高达80%。吉非替尼作为一种可逆的、选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂，主要用于非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗。因EGFR基因Exon18、19、21突变的患者对该药敏感，Exon20突变者易产生耐药，因此当吉非替尼作为一线用药时需行EGFR基因突变检测，用于二、三线治疗时可不行该检测。同时，吉非替尼对亚洲女性、不吸烟、腺癌或肺泡细胞癌患者疗效较好。值得注意的是，EGFR和K－ras突变在肺癌患者中相互排斥，K－ras突变与TKI制剂耐药有关，故用药前行K－ras突变检测将有助于选择更适合接受吉非替尼的患者。

吉非替尼推荐剂量为250mg口服，1日1次，空腹或与食物同服。当患者出现不能耐受的腹泻或皮肤不良反应时，可短期暂停治疗（最多14天），随后恢复每天250mg的剂量。

吉非替尼治疗期间的不良反应以腹泻、皮疹、瘙痒、皮肤干燥和痤疮为主（发生率20%以上），一般见于服药后的第一个月内，通常呈可逆性。大约8%的患者出现严重的药物不良反应，主要有腹泻、恶心、呕吐、厌食、肝功能异常、鼻出血和血尿、出血性膀胱炎、呼吸困难等，出现上述不良反应时应及时就诊，予洛哌丁胺止泻等对症处理。对于较严重不良反应，如胰腺炎、间质性肺病、角膜脱落、眼部缺血/出血等，则需停药。有报道显示，服用吉非替尼的患者使用华法林时会使国际标准化比值（INR）延长，并发生出血事件，故两者合用时要监测INR。对吉非替尼的活性物质严重过敏者禁用该药。

2002年9月，美国FDA批准厄洛替尼用于治疗2个或2个以上化疗方案失败的局部晚期或转移的非小细胞肺癌。与吉非替尼类似，使用厄洛替尼治疗前需进行EGFR基因突变检测。2005年11月，厄洛替尼联合吉西他滨被FDA批准用于局部晚期无法切除或转移性胰腺癌的一线治疗。

厄洛替尼单药用于非小细胞肺癌的推荐剂量为150mg/d，用于胰腺癌的推荐剂量为100mg/d，至少在进食前1小时或进食后2小时服用，持续用药至疾病进展或不能耐受。

使用厄洛替尼最常见不良反应（＞20%）为皮疹、腹泻、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、恶心、呕吐、感染、眼干、白细胞和血红蛋白下降等。对于皮肤反应，可对症予以抗组胺药、肾上腺皮质激素及抗生素治疗，严重者需减量或暂时停止治疗；对于呼吸困难、咳嗽和发热，应暂停治疗，并行诊断评估，如果确诊是间质性肺病（ILD），则停用厄洛替尼，并给予适当的治疗；若出现腹泻，可用洛哌丁胺控制，严重腹泻，且洛哌丁胺无效或出现脱水的患者，需减量或暂停治疗；眼干、视力下降时，可应用人工泪液或可的松眼药水治疗；用药期间需密切监测血液学变化情况，必要时对症处理。针对上述不良反应的减量处理，厄洛替尼应每次减少50mg。

因厄洛替尼经肝脏代谢和胆道分泌得以清除，故该药应慎用于肝脏功能障碍的患者，且服药前及疗程中应定期监测肝功能。对该药及其成分过敏者禁用，孕妇和哺乳期妇女慎用。

2001年，美国FDA批准伊马替尼用于慢性粒细胞白血病（CML）的治疗，2002年，批准其作为CD117受体阳性或发生恶性转移的晚期胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）一线治疗药物。作为第一个单独使用的靶向药物，伊马替尼在分子靶向治疗上具有里程碑式的意义。研究表明，伊马替尼疗效与c－Kit突变相关，因此使用前需行c－Kit基因突变检测，且对于c－Kit四个外显子Exon9、Exon11、Exon13、Exon17不同的突变，疗效不同，建议根据基因的不同突变位点，调整用药剂量。

伊马替尼常用方案如下：

伊马替尼起始剂量为每次600mg口服，每日1次，用药后如病情继续发展（治疗至少3个月后尚没有获得满意的疗效），且患者无严重不良反应时，可增加至每次400mg，2次/日。若出现血液学不良反应，中性粒细胞计数（ANC）＜0.5×10 ⁹/L或血小板计数（PLT）＜10×10 ⁹/L时，减量至每日400mg。血细胞减少持续2周，则应进一步减量至每日300mg；血细胞减少持续4周，应停止治疗，直到ANC＞1.0× 10 ⁹/L、PLT＞20×10 ⁹/L后，再恢复用药。

开始剂量为每次400mg口服，每日1次，用药后如病情继续发展且患者没有出现严重不良反应时，可增加至每日600mg。当ANC＜1.0×10 ⁹/L、PLT＜50×10 ⁹/L时应停药；只有当ANC＞1.5×10 ⁹/L、PLT＞75×10 ⁹/L后，才能恢复用药，剂量为每日400mg，当ANC或PLT再次降低时，将再次停药，直至ANC 或PLT恢复，重新使用剂量应减至每日300mg。

伊马替尼推荐剂量为400mg或600mg，口服，每日1次。

治疗期间出现的轻中度不良反应，如头痛、头晕、发热、疲劳乏力、恶心、呕吐、腹泻、消化不良、皮肤潮红等均可以耐受。少见的副作用包括水潴留、血尿酸升高及电解质紊乱、心力衰竭、肺水肿、呼吸困难、胃肠出血、腹水、肝功能异常、肾衰竭、各类皮炎及皮疹、败血症、骨髓抑制等。为较好控制不良反应，应定期测量体重，观察呼吸系统症状；对于血细胞情况，应严密检测血常规，第一个月每周1次，第二个月每2周1次，此后根据情况定期检查；同时治疗期间，应严密观察较严重的不良反应。

肝功能不全、严重心力衰竭、孕妇、哺乳期妇女、骨髓抑制者、病毒或细菌感染患者、胃肠功能紊乱者慎用伊马替尼，对该药过敏者禁用。

2006年1月，美国FDA批准舒尼替尼用于伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠道间质瘤（GIST）及不能手术的晚期肾细胞癌（RCC）。舒尼替尼是靶向作用于VEGFR－1/2/3、c－Kit、PDGFR－α/β、FLT3及RET的新型小分子酪氨酸激酶抑制剂，具有双通道、多靶点的特点，既能抑制癌细胞生长，又可阻断肿瘤生长所需血液和营养物质供给。

舒尼替尼治疗胃肠间质瘤和晚期肾细胞癌的推荐剂量是50mg口服，每日1次，服药4周，停药2周。

应用舒尼替尼时常见的不良反应多为轻中度，主要有疲劳、乏力、食欲减退、腹泻、腹痛、便秘、味觉改变、厌食、恶心、呕吐、黏膜炎/口腔炎、消化不良、高血压、皮疹、手足综合征、皮肤变色、出血等，且在停药后可逆转。对于潜在严重不良反应，如左心室功能障碍、QT间期延长、出血、高血压、静脉血栓事件、甲状腺功能减退、可逆性后脑白质脑病综合征（高血压、头痛、灵敏性下降、精神功能改变、视力丧失），则应停止使用该药。接受该药治疗的患者需常规监测甲状腺功能及心脏情况。对舒尼替尼过敏的患者禁用该药。

索拉非尼用于治疗对标准疗法无效或不能耐受的胃肠道基质肿瘤和转移性肾细胞癌、不能手术的肝细胞癌、黑色素瘤。其作为一种激酶抑制剂，能抑制多种细胞内和细胞表面激酶（KIT、FLT－3、RET、VEGFR－1/2/3和PDGFR），从而抑制肿瘤细胞内信号传导、血管生成，最终促进肿瘤细胞凋亡。研究表明，PDGFR低表达者使用索拉非尼疗效较好，故建议治疗前行PDGFR的mRNA表达水平检测。

索拉非尼推荐剂量为400mg口服，2次/日，至少在进餐前1小时或餐后2小时服用，治疗至患者无临床获益或发生不能耐受的毒性反应。当发生药物不良反应需要暂停治疗或减低剂量时，可减低至400mg每日1次，如需额外减低剂量，则调整至单次400mg剂量，隔日1次。

使用索拉非尼常见不良反应包括皮疹、腹泻、恶心、呕吐、食欲减退、脱发、瘙痒、手足部皮肤反应、高血压和轻度出血等。

在肺鳞癌患者中禁忌索拉非尼与紫杉醇联用。对索拉非尼或药物的非活性成分有严重过敏症状的患者禁用该药。

2007年3月，美国FDA批准拉帕替尼联合卡培他滨治疗ErbB－2过度表达的、既往接受过包括蒽环类、紫杉醇、曲妥珠单抗治疗的晚期或转移性乳腺癌。拉帕替尼是继曲妥珠单抗后的第二个乳腺癌分子靶向药物，该药是一种小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制细胞内EGFR（ErbB－1）和HER－2（ErbB－2）的ATP位点磷酸化，阻断酪氨酸激酶对其下游信号的传递，从而抑制肿瘤细胞活化及增殖。

拉帕替尼可与卡培他滨联用，前者推荐剂量为1250mg，每日1次，第1～21天服用，后者剂量为2000mg/d，分2次服，第1～14天服用。饭前1小时或饭后2小时服用均可，如漏服1剂，第2天不需剂量加倍。

拉帕替尼治疗的耐受性良好，常见的不良反应有恶心、腹泻、口腔炎和消化不良、皮肤干燥、皮疹、背痛、呼吸困难、失眠、肝功能损害及骨髓抑制等。个别患者可出现左心室射血分数（left ventricle ejection fraction，LVEF）下降，间质性肺炎。当患者出现二级（New York Heart Association，NYHA class 2）以上的LVEF下降时，必须停止使用该药，以避免发生心力衰竭，当LVEF回复至正常值，或患者无症状后2周，便可以较低剂量重新用药。值得指出的是，拉帕替尼的心脏毒性是可逆的，不像蒽环类药物的不可逆性及一生最多使用量，拉帕替尼并没有一生最多使用量。

由于拉帕替尼是以肝脏CYP酶系统代谢的药物，因此，在使用其他具有诱导或是抑制CYP酶的药物时，必须注意剂量的调整。中重度肝损害的患者应酌减剂量。孕妇、哺乳期妇女慎用。

2011年8月，由美国FDA批准的用于一线治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因表达异常的晚期或转移性非小细胞肺癌的新型小分子靶点药克唑替尼，为ALK/c－MET小分子抑制剂。在非小细胞肺癌等多种肿瘤中，可见EML4－ALK融合基因，该融合基因通过自身磷酸化活化下游MAPK、PI3K/AKT、JAK/STAT3等通路，从而影响细胞增殖、分化和凋亡。研究表明，ALK基因表达阳性的患者接受克唑替尼治疗疗效较好，故使用该药前需行荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）基因检测。

克唑替尼临床治疗方案为单一用药，250mg，口服，每日2次。若不能耐受，则剂量减低至200mg，口服，每日2次，如需要进一步减量，则为250mg，口服，每日1次。

治疗中最常见的不良反应（≥25%）为视力障碍、恶心、呕吐、腹泻、便秘和水肿。少见的严重不良反应主要是谷丙转氨酶升高和中性粒细胞减少症，危及生命的严重不良反应为严重或致命性肺炎。当出现肝功能异常应暂时停止或减低剂量，抑或永远禁用克唑替尼，若出现致命性肺炎，则应终身禁用该药。对该药过敏者、孕妇禁用克唑替尼。

阿西替尼是第二代靶向药物，于2012年1月被美国FDA批准用于其他系统治疗失败的晚期或转移性肾透明细胞癌患者。阿西替尼是血管表皮生长因子（VEGFR）酪氨酸激酶1、2、3的高选择性抑制剂，在体外研究显示阿西替尼主要竞争性结合到胞内VEGFR的ATP位点，稳定抑制激酶，并抑制VEGF通路的转导。体外对VEGFR1，2，3的半抑制浓度为0.1～0.3nmol/L，比其他如帕唑帕尼、舒尼替尼、索拉菲尼的半抑制浓度低10倍。而且与第一代抑制剂相比，阿西替尼对PDGFRs、B－Raf，c－Kit和Flt－3无明显抑制现象，可以减少相关副反应的发生，提供一个良好的治疗窗。

阿西替尼临床治疗推荐方案为5mg口服，一天两次，服用间隔12小时，空腹或饭后都可服用。此外，阿西替尼是迄今为止唯一推荐在第14天调整剂量的靶向药物，根据未使用降血压药物而血压正常并且无2级以上不良反应者剂量调整为7mg口服，一天两次，第28天同样的标准进行评估，符合条件的患者剂量增加至10mg口服，一天两次。如果需要，阿西替尼的剂量可以减少至3mg，每天两次，如果仍需要减小剂量，推荐2mg，每天两次。阿西替尼以肝脏CYP3A4酶素系统代谢，应避免同时服用潜在可介导或抑制CYP3A4同工酶的药物。

服用阿西替尼的常见不良反应（≥20%）为腹泻、高血压、疲乏、食欲下降、恶心、声嘶、掌跖红肿疼痛综合征、体重下降、呕吐、虚弱、便秘。

帕唑替尼也是第二代靶向药物，美国FDA于2009 年10月批准用于治疗晚期肾癌患者，2012年4月批准用于治疗之前接受过化疗的晚期软组织肉瘤患者。帕唑替尼通过ATP竞争性抑制作用抑制VEGFR－1，VEGFR－2，VEGFR－3相关信号通路的传导，对PDGF－α、PDGF－β、FGFR－1、FGFR－3和c－kit的活性也有相似的抑制效果。

帕唑替尼的推荐剂量为800mg，每日一次，至少在饭前一小时或饭后2小时服用，服用时不可碾碎。帕唑替尼平均血药浓度半衰期为31小时，如果患者同时使用强细胞色素P450（CYP3A4）抑制剂，则帕唑替尼的剂量应减少至400mg，每日一次。如果患者同时伴有中度肝损伤，剂量应减少75%，重度肝损伤者不建议应用帕唑替尼。个体化剂量调整应根据耐受情况以200mg为单位进行调整。帕唑替尼以肝脏CYP3A4酶素系统代谢，而且本身也可抑制多种CYP酶素系统，在应用其他CYP3A4、BCRP、P－gp和OATP1B1作用底物的药物时要格外注意。在与辛伐他丁同时应用时有引起ALT升高的风险，应密切检测。

使用帕唑替尼治疗晚期肾癌常见的不良反应（≥20%）为腹泻血压升高、毛发色泽褪色、恶心、厌食和呕吐；治疗软组织肉瘤常见的不良反应（≥20%）为疲劳、腹泻、恶心、体重下降、血压升高、食欲减退、毛发色泽改变、呕吐、癌痛、味觉异常、头痛、肌肉骨骼痛、肌痛、胃肠道疼痛和呼吸困难。

有可能危及生命的严重不良反应为肝毒性、QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速、心功能不全、出血、动静脉血栓栓塞、血栓性微血管病、胃肠道穿孔和瘘管、可逆性后部白质脑病综合征、高血压、感染和与其他抗肿瘤药物同用时毒性增加。

埃克替尼是我国第一个拥有完全自主知识产权的小分子靶向抗癌新药，是高效特异性EGFR酪氨酸激酶抑制剂，于2011年6月获国家食品药品监督管理局（SFDA）批准上市。埃克替尼单药适用于治疗既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，既往化疗主要是指以铂类为基础的联合化疗。埃克替尼推荐剂量为每次125mg（1片），每天三次。空腹或与食物同时口服，高热量食物可能明显增加药物的吸收。

一项随机、双盲、多中心、头对头（埃克替尼199例vs吉非替尼196例）Ⅲ期临床试验（ICOGEN）结果显示：埃克替尼对NSCLC的疗效不劣于与吉非替尼，主要不良反应为皮疹及腹泻，药物相关副作用明显少于吉非替尼组（121［61%］vs140［70%］，P=0.046）。

埃克替尼与CYP2C19诱导剂（如氨鲁米特）和CYP3A4诱导剂（如奈夫西林、奈韦拉平、苯巴比妥和利福霉素类）；CYP2C9底物（如华法林）和CYP3A4底物（如苯二氮 类、钙通道阻滞剂、那格列奈、麦角碱衍生物等）可能有潜在的相互作用，合用时应注意。

常见不良反应为皮疹、腹泻和氨基转移酶升高，绝大多数为Ⅰ～Ⅱ级，一般见于服药后1～3周内，通常是可逆性的，无需特殊处理，可自行消失。

瑞戈非尼可抑制包括RET，VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3，KIT，PDGFR－α，PDGFR－β，FGFR1，FGFR2，TIE2，DDR2，Trk2A，Eph2A，RAF－1，BRAF，BRAF V600E，SAPK2，PTK5和Abl通路等多种涉及正常细胞功能、病理进程的跨膜和胞内激酶。2012年9月美国FDA批准瑞戈非尼用于既往使用过包含至少一种：氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康、抗VEGF治疗、抗EGFR治疗为基础化疗方案的转移性结直肠癌患者，又于2013年2月批准瑞戈非尼治疗既往使用过伊马替尼和舒尼替尼的局部晚期、不能手术或转移性胃肠道间质瘤患者。

瑞戈非尼的推荐剂量和服用方法为每日160mg（4片），与低脂早餐同时服用，连续口服21天，28天为一个周期。持续治疗至疾病进展或不能耐受毒副作用为止。不应与CYP3A4抑制药（如酮康唑）及诱导药（如利福平）同时使用。常见不良反应为虚弱、乏力、手足综合征、腹泻、食欲不佳、血压升高、口腔溃疡等。严重不良反应（＜1%）有肝功损害、严重出血、皮肤起泡和脱皮、血压严重升高、心脏病发作和肠穿孔。应在使用前和使用两月内每两周、之后每月监控肝功能（ALT、AST、胆红素），如肝功出现异常应根据严重程度及持续时间行间断服药、减量及停药并每周监测肝功情况。具体剂量调整方法为发生以下不良反应时每日剂量减为120mg：第一次出现2级手足皮肤反应；从3级或4级各不良反应恢复后；3级AST/ALT升高。发生以下不良反应时每日计量减为80mg：在改用120mg剂量时仍出现2级手足皮肤反应；从120mg时发生的3级或4级不良反应中恢复后。发生以下不良反应时永久停用瑞戈非尼：每日剂量80mg时仍不能耐受；AST或ALT超过正常上限20倍；AST或ALT超过正常上限3倍且伴随胆红素超过正常上限2倍；剂量降至120mg后AST或ALT仍超过正常上限5倍；发生4级不良反应时，只有在充分权衡利弊时才能继续使用。

使用瑞戈非尼常见的副反应（≥20%）为：乏力、手足皮肤反应、腹泻、食欲下降、血压升高、口腔黏膜炎、发音困难、感染、疼痛、体重下降、腹痛、皮疹、发热和恶心。最为严重的副反应为肝损伤、出血、胃肠穿孔。

阿法替尼可与EGFR（ErbB1），HER2（ErbB2）和HER4（ErbB4）的激酶区域共价结合，并不可逆性抑制酪氨酸自身磷酸化，降低ErbB信号通路的传递。于2013年7月被美国FDA批准用于治疗EGFR19号外显子缺失或21号外显子L858R异位突变的晚期转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗。

阿法替尼推荐剂量为40mg口服每日一次，饭前1小时或饭后2小时使用，持续用至疾病进展或不可耐受。当发生以下药物相关副反应时应停止使用阿法替尼：NCI CTCAE分级3级及以上或2级持续时间大于7天；2级及以上腹泻或应用止泻药物仍然持续性腹泻；2级及以上肾功能障碍；患者不耐受。当这些副反应完全缓解或回到基线水平或降至1级后，可恢复阿法替尼的使用，具体用量推荐为前次发生副反应时的每日剂量减少10mg继续使用。当发生如下副反应时永久终止阿法替尼的使用：出现危及生命的皮肤大疱、水泡或表皮剥脱皮损；确诊的肺间质性疾病；严重药物导致的肝损害；持续性溃疡性角膜炎；严重左心功能不全；在剂量为20mg每天时患者仍出现严重或难以耐受的副反应。

同时使用环孢素A、酮康唑、伊曲康唑、红霉素、维拉帕米、奎尼丁、他克莫司、奈非那韦、利托那韦、胺碘酮等P糖蛋白抑制剂可增加阿法替尼的血药浓度。而同时使用利福平、卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥等P糖蛋白诱导剂时会降低阿法替尼的血药浓度。

常见不良反应（≥20%）为腹泻、皮疹、口腔炎、甲沟炎、皮肤干燥、食欲下降和皮肤瘙痒。严重的不良反应包括腹泻、呕吐、呼吸困难、乏力和低钾血症。可致命的严重不良反应有呼吸道毒性、脓血症和肺炎。

美国FDA于2012年11月批准卡博替尼治疗进展期转移性髓性甲状腺癌。卡博替尼是抑制包括RET、MET和VEGFR 2在内多种酪氨酸激酶的小分子药物。

卡博替尼的推荐剂量为140mg口服，1天1次，不可与食物同时服用，应至少饭前2小时和饭后1小时服用。如出现漏服，且距下次服用时间12小时以内时无需补服。服用同时不可进食或其他抑制细胞色素P450的营养支持类药品，应将胶囊整粒吞服，不可打开胶囊。持续服用至疾病进展或无法耐受。

当发生4级血液学副反应，3级及以上非血液学副反应或不可耐受的2级副反应时应暂缓卡博替尼的使用。当副反应缓解至基线水平或1级时可按以下方案调整剂量：之前每日剂量140mg时，恢复使用时按每日100mg剂量进行调整；之前每日剂量100mg时，恢复使用时按每日60mg进行调整；之前每日剂量60mg时，恢复使用时仍按每日60mg进行调整，如果可耐受，继续服用，如不可耐受则停止服用卡博替尼。发生以下副作用后，永久停止服用卡博替尼：发生内脏穿孔或瘘管形成、严重出血；严重动脉血栓栓塞（心肌梗塞、脑梗）；肾病综合征；恶性高血压、高血压危象、经药物处理仍持续不可控的高血压；下颌骨坏死；可逆性脑后部白质病变综合征。

避免使用如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、耐法唑酮、沙奎那韦、泰利霉素、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、伏立康唑等强效CYP3A4抑制剂，如患者必须同时应用，则需在卡博替尼的剂量基础上每日减少40mg，停止使用CYP3A4抑制剂2～3天后，恢复卡博替尼的使用剂量。避免使用如苯妥英钠、卡马西平、利福平、利福布汀、利福喷汀、苯巴比妥等CYP3A4诱导剂，如患者必须同时应用，则需在卡博替尼的剂量基础上每日增加40mg，每日最大剂量勿超过180mg。停止使用CYP3A4抑制剂2～3天后，可恢复卡博替尼的使用剂量。

卡博替尼的常见不良反应（≥25%）为：腹泻、口腔炎、体重减轻、食欲下降、恶心、乏力、口腔疼痛、毛发色泽改变、味觉障碍、血压增高、腹痛、便秘。常见的实验室检测项目异常（≥25%）为：AST升高、ALT升高、淋巴细胞减少、碱性磷酸酶升高、低钙血症、中性粒细胞减少、血小板减少、低磷血症、高胆红素血症。

美国FDA于2013年5月批准达拉菲尼用于不可切除或转移性BRAF V600E突变的恶性黑色素瘤患者的治疗。不可将达拉菲尼用于BRAF野生型的恶性黑色素瘤患者，因为达拉菲尼对此类患者有促进肿瘤进展的风险。达拉菲尼主要抑制突变的BRAF激酶，对BRAF V600E、BRAF V600K、BRAF V600D的IC50值分别为0.65、0.5和1.84nM。

达拉菲尼的推荐剂量为150mg口服，一天两次，每12小时一次，至少在饭前1小时或饭后2小时服用，需完整吞服，不可打开、压碎或破坏胶囊。连续服用至疾病进展或不可耐受。

达菲替尼主要通过CYP2C8和CYP3A4进行代谢，尽量避免使用强效CYP2C8和CYP3A4抑制剂或诱导剂，如不可避免，则需密切观察患者副反应情况。同时，达菲替尼还是CYP3A4和CYP2C9的诱导剂，可降低咪达唑仑、华法林、地塞米松、激素类避孕药的血药浓度，如果必须同时应用，则应监控患者对这些药物是否出现不敏感，对于华法林，则应在开始使用达菲替尼和停止使用达菲替尼时检测华法林的血药浓度。

达拉菲尼的常见不良反应（≥20%）为角质增殖症、头痛、发热、关节痛、新生乳头状瘤、脱发、掌跖红肿疼痛综合征。

美国FDA于2013年5月批准曲美替尼单药治疗BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性恶性黑色素瘤患者。不适用于既往使用过BRAF抑制剂的患者。在2014年1月FDA批准曲美替尼联合达菲替尼用于BRAF V600E或V600K突变的晚期不可切除或转移性恶性黑色素瘤患者的治疗。联合使用可将客观缓解率由单用达菲替尼的54%（95%CI：40，67）提升为76%（95%CI：62，87），反应有效时间由5.6个月（95%CI：5，7）提高到10.5个月（95%CI：7，15）。

曲美替尼是可逆性MEK1、MEK2抑制剂，MEK是ERK通路的上游调节蛋白，可促进细胞增殖，BRAF V600E突变可导致包括MEK1和MEK2在内的BRAF通路激活，曲美替尼在体内和体外可抑制BRAF V600突变阳性的恶性黑色素瘤细胞的生长。曲美替尼和达菲替尼分别作用于RAS/RAF/MEK/ERK通路的两个不同的酪氨酸激酶。双药联合使用对BRAF V600突变阳性的恶性黑色素瘤细胞系的抑制强度更强，并且在动物体内对BRAF V600突变阳性的恶性黑色素瘤细胞系移植瘤的抑制生长时间更长久。

曲美替尼和达菲替尼联合治疗的推荐剂量为曲美替尼2mg口服每日一次，加达拉菲尼150mg口服一天两次，持续服用至疾病进展或不可耐受副反应。两者需至少在饭前1小时或饭后2小时服用，曲美替尼的服用时间点可与达菲替尼服用的早或晚间的任意一次时间点相同。

曲美替尼单药使用推荐剂量为2mg口服，每日一次，至少在饭前1小时或饭后2小时服用。如有漏服，勿在下次服药时间点前12小时以内补服。单用或联用时因副作用调整剂量时按每0.5mg递减，如剂量为1mg时仍无法耐受则永久停药。联用时达菲替尼的剂量调整为第一次减为100mg一天两次，第二次减为75mg一天两次，第三次减为50mg一天两次，如50mg一天两次仍无法耐受则永久停用达菲替尼。

曲美替尼和达菲替尼联合治疗的常见副反应（≥20%）为发热、寒颤、乏力、皮疹、恶心、呕吐、腹泻、腹痛、外周性水肿、咳嗽、头痛、关节痛、夜间盗汗、食欲下降、便秘、肌肉疼痛。联合治疗常见的3、4级不良反应（≥5%）为急性肾衰竭、发热、出血、背痛。联合治疗严重药物相关副反应为出血、静脉血栓栓塞、新发恶性肿瘤、严重发热反应、心肌病、严重皮肤毒性、视网膜色素上皮脱落。单用曲美替尼的常见不良反应（≥20%）为皮疹、腹泻和淋巴水肿。

达沙替尼是BCR－ABL，SRC家族（SRC，LCK，YES，FYN），c－KIT，EPHA2和PDGFR－β激酶抑制剂。美国FDA于2006年批准达沙替尼用于新诊断的成人费城染色体阳性的慢性髓性白血病慢性期患者；对包括伊马替尼在内耐药或不能耐受的成人费城染色体阳性慢性髓性白血病（慢性期、急性加速期、淋巴细胞急变期和髓细胞急变期）；对既往治疗耐药或不能耐受的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病。

达沙替尼的治疗慢性期CML的推荐初始剂量为100mg口服，每日一次；治疗急性加速期、淋巴细胞急变期和髓细胞急变期CML以及Ph+ALL的推荐初始剂量为140mg口服，每日一次。如果患者未达到血液学或细胞学缓解，则慢性期CML患者每日剂量可增加至140mg，急性期CML和Ph+ALL患者每日剂量可增加至180mg。药片应整粒吞服。达沙替尼可在早或晚，空腹或进食中都可服用。达沙替尼一直服用至疾病进展或不能耐受。

CYP3A4抑制剂类药物可增加达沙替尼的血药浓度，应尽量避免同时使用，葡萄柚汁也可增加达沙替尼的血药浓度，应引起注意。如必须同时应用时，应密切监测不良反应并减少达沙替尼的用量。CYP3A4诱导性药物可减少达沙替尼的血药浓度，应尽量避免同时使用，如必需同时应用时，应考虑增加达沙替尼的用量并密切监测患者不良反应情况。抗酸类药物可降低达沙替尼的血药浓度，应尽量避免同时应用，如果必须用，抗酸类药物应在服用达沙替尼之前或之后至少2小时服用。组织胺H2受体拮抗剂与质子泵抑制剂都可降低达沙替尼血药浓度，应考虑使用抗酸类药物代替组织胺H2受体拮抗剂与质子泵抑制剂使用。

治疗新诊断的慢性髓性白血病慢性期患者常见的不良反应（≥10%）为：骨髓抑制、液体潴留、腹泻、头痛、骨骼肌疼痛和皮疹。治疗对既往伊马替尼耐药或不耐受患者的最常见不良反应（≥20%）为：骨髓抑制、液体潴留、腹泻、头痛、呼吸困难、皮疹、乏力、恶心和出血。

尼洛替尼是BCR－ABL激酶抑制剂，于2007年批准用于新诊断的成人费城染色体阳性慢性髓性白血病慢性期患者，既往使用包括伊马替尼在内药物不能耐受或不敏感的费城染色体阳性慢性髓性白血病慢性期和加速期患者。

尼洛替尼治疗新诊断的成人费城染色体阳性慢性髓性白血病慢性期患者的推荐剂量为口服300mg，一天两次；治疗对药物不耐受或不敏感的费城染色体阳性慢性髓性白血病慢性期和加速期患者的推荐剂量为口服400mg。一天两次，整粒吞服，空腹服用，两次服药间隔应大于12小时，服药前2小时以内不可进食，服药1小时之后方可进食。患有低钾血症、低镁血症或长QT间期综合征者是使用尼洛替尼的禁忌证。

避免合用可增加尼洛替尼血药浓度的药物（强效CYP3A4抑制剂）或抗心律失常类药物（如胺碘酮、丙吡胺、普鲁卡因、奎尼丁、索他洛尔等）和其他可能延长QT间期类药物（如氯喹、克拉霉素、氟哌啶醇、美沙酮、莫西沙星、匹莫齐特等）。如果必须应用这些药物应暂时停用尼洛替尼，如无法停用尼洛替尼时，应密切监测患者可能出现的QT间期延长现象。

尼洛替尼的常见不良反应（≥10%）为：皮疹、皮肤瘙痒、头痛、恶心、疲劳、肌肉疼痛、鼻咽炎、便秘、腹泻、腹痛、呕吐、关节痛、发热、上呼吸道感染、背痛、咳嗽、乏力。血液学副反应包括骨髓抑制：血小板减少、中性粒细胞减少、贫血。

博舒替尼是BCR－ABL激酶、Src家族激酶抑制剂，于2012年被美国FDA批准用于治疗对既往治疗耐药或不耐受的成人慢性、加速或急变期费城染色体阳性的慢性髓性白血病患者。

博舒替尼的推荐剂量为500mg与饭同服，每天一次，连续服用至疾病进展或不可耐受。以下情况可考虑剂量增加至600mg：8周内未达到完全血液学反应，12周内未达到完全细胞遗传学反应，500mg时未出现3级及以上副反应。

避免同时使用强效或中效CYP3A抑制剂或诱导剂，质子泵抑制剂可能降低博舒替尼的血药浓度，可考虑使用短效抗酸药代替。

博舒替尼常见不良反应（≥20%）为：腹泻、恶心、血小板减少、呕吐、腹痛、皮疹、贫血、发热和疲乏。

威罗菲尼于2011年被美国FDA批准用于BRAF V600E突变的不可切除或转移的恶性黑色素瘤患者，不用于BRAF野生型患者。威罗菲尼主要抑制包括BRAF V600E在内的BRAF丝氨酸－苏氨酸激酶突变形式的抑制剂。

推荐剂量为960mg口服，一天两次，间隔12小时服用，与食物同时或饭后服用均可，服用时不可粉碎或咀嚼药片。持续治疗至疾病进展或不可耐受。发生以下副作用时永久停用威罗菲尼：4级及以上副反应第一次出现（如果临床评估适合）或第二次出现、QTc间期延长＞500ms或比治疗前增加＞60ms。发生不可耐受的2级或3级不良反应时暂时停用威罗菲尼，当不良反应恢复至0～1级时，按以下方案恢复治疗：第一次出现不可耐受的2级或3级不良反应时采用720mg一天两次剂量；第二次出现不可耐受的2级或3级不良反应或第一次出现4级副反应（如果临床评估适合）时采用480mg一天两次剂量。不可将剂量降低至480mg一天两次以下。

威罗菲尼常见不良反应（≥30%）为：关节痛、皮疹、脱发、疲乏、光敏反应、恶心、皮肤瘙痒、皮肤乳头状瘤。

凡德他尼是同时作用于EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶等多靶点酪氨酸激酶抑制剂，美国FDA于2011年4月批准凡德他尼用于治疗不可切除局部晚期或转移性有症状或进展期髓性甲状腺癌患者。对于惰性、无症状性或进展缓慢甲状腺癌患者使用前，需评估凡德他尼治疗相关风险。

凡德他尼推荐剂量为300mg口服，每天一次，与食物同时或饭后服用均可，如出现漏服，距下一剂量12小时之内无需补服。出现3级及以上副反应时可按每日200mg、100mg减量。QTcF（Corrected QT interval，Fridericia）＞500ms时暂停服用，待QTcF＜450ms时，从低剂量恢复服用。3级及以上副反应时暂停服用，待副反应缓解或降至1级后从低剂量恢复服用。如副反应重现，待副反应缓解或降至1级后将凡德他尼剂量减至100mg。本药半衰期为19天，包括QT间期延长的副反应不会迅速消失，应加以监测。不推荐用于中度及重度肝损害患者。

凡德他尼常见副反应（＞20%）为腹泻、结肠炎、皮疹、痤疮样皮炎、血压升高、恶心、头痛、上呼吸道感染、食欲下降、腹痛。

依鲁替尼是布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton's tyrosine kinase，BTK）的小分子抑制剂，美国FDA于2014年2月批准依鲁替尼用于既往接受过治疗的慢性淋巴细胞性白血病（CLL）患者，此前于2013年11月批准用于既往接受过治疗套细胞淋巴瘤（MCL）患者。

治疗CLL患者推荐剂量为420mg口服，每日一次，治疗MCL患者的推荐剂量为560mg口服，每日一次。

依鲁替尼主要经细胞色素P450 3A酶进行代谢，尽量避免合用强效及中效CYP3A抑制剂，考虑换用其他对CYP3A抑制性小的药物。不推荐长期合用强效CYP3A抑制剂（如利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、沙奎那韦、博赛泼维、特拉匹韦、奈法唑酮等），短期内应用（≤7天）可考虑暂时停服依鲁替尼。合用中效CYP3A抑制剂（如氟康唑、地瑞纳韦、红霉素、地尔硫 、阿扎那韦、阿瑞匹坦、安普那韦、伊马替尼、克唑替尼、维拉帕米、环丙沙星等）需将依鲁替尼剂量减至140mg。合用强效或中效CYP3A抑制剂是应密切监测依鲁替尼的副反应。同用强效CYP3A诱导剂可降低依鲁替尼血药浓度大约10倍，应尽量避免合用。

治疗CLL常见不良反应（≥20%）为：血小板减少、腹泻、皮肤瘀伤、中性粒细胞减少，贫血，上呼吸道感染，疲劳，骨骼肌疼痛，皮疹，发热，便秘，外周水肿，关节痛，恶心，口腔炎，鼻窦炎，头晕。治疗MCL的常见不良反应（≥20%）为：血小板减少，腹泻，白细胞减少，贫血，乏力，骨骼肌疼痛，外周水肿，上呼吸道感染，恶心，皮肤瘀伤，呼吸困难，便秘，皮疹，腹痛，呕吐和食欲下降。

单克隆抗体是利用抗原抗体特异性结合原理，作用于肿瘤相关抗原，激发或恢复机体抗肿瘤免疫效应，达到治疗肿瘤目的的生物制剂。目前临床应用的单克隆抗体主要有：

1998年，美国FDA批准曲妥珠单抗用于治疗免疫组织化学染色HER－2（+++）或HER－2基因荧光原位杂交FISH（+）的转移性乳腺癌。2010年美国FDA批准曲妥珠单抗用于HER－2过表达的转移胃癌或胃食管连接部腺癌。曲妥珠单抗是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，选择性地作用于HER－2的细胞外部位，使其内化，阻断相应受体酪氨酸激酶信号，抑制肿瘤生长和肿瘤血管生成，增加肿瘤细胞对凋亡信号的敏感性。

曲妥珠单抗可作为单一药物治疗已接受过一个或多个化疗方案的转移性乳腺癌，也可与紫杉类药物合用治疗未接受过化疗的转移性乳腺癌。其疗效与HER－2表达强度相关，在接受曲妥珠单抗联合多西紫杉醇治疗的转移性乳腺癌患者中，HER－2（+++）者有效率63%，FISF（+）者有效率64%，而HER－2（++）者有效率仅14%。由于免疫组织化学HER－2（+++）者几乎100%存在HER－2基因FISH（+），HER－2（++）患者部分存在基因扩增，因此HER－2（++）的患者若迫切需要接受曲妥珠单抗治疗，可考虑采用FISH分析基因扩增。HER－2（－）患者尚未观察到曲妥珠单抗治疗的获益。因此，治疗前需行HER－2的mRNA表达水平检测，以更好地指导临床合理用药。

曲妥珠单抗可作为单一药物或与其他化疗药联合应用。转移性乳腺癌治疗方案：每周疗法的初次负荷剂量为4mg/kg，90分钟内静脉输注，之后的维持剂量为2mg/（kg•w），共52周，如初次负荷量可耐受，则此剂量可于30分钟内输完。3周疗法的首剂为8mg/kg，以后为6mg/（kg•3w），共52周。转移性胃癌的治疗方案为曲妥珠单抗初始剂量8mg/kg 90分钟静脉输注，后6mg/（kg•3w），30～90分钟输注，治疗直至疾病进展。在输注曲妥珠单抗时不宜静推或静脉冲入。

使用曲妥珠单抗治疗转移性乳腺癌患者常见不良反应有腹痛、乏力、寒战、发热等感冒样症状；咳嗽增多、呼吸困难、鼻出血、肺部疾病；血管扩张；厌食、便秘、腹泻、消化不良、胃肠胀气、恶心和呕吐；瘙痒、皮疹；血管性水肿；焦虑、抑郁、眩晕、失眠、感觉异常、嗜睡等。对此，在输液前半小时肌注盐酸异丙嗪（非那根）或苯海拉明能有效地预防输液反应，必要时予以止吐；对于用药后的数小时甚至1周内可能出现呼吸困难、明显低血压、超敏反应、血管性水肿、急性呼吸窘迫综合征，应立即停药，并予以吸氧、肾上腺素、皮质类固醇、苯海拉明、支气管扩张剂等治疗。少见心功能受损，大多数患者有症状，但经治疗后可恢复。转移性乳腺癌患者接受曲妥珠单抗联合化疗治疗后，脑转移发生率有升高趋势，常在治疗2年后发生。治疗转移性胃癌时最常见不良反应（≥10%）有中性粒细胞减少、腹泻、疲劳、贫血、口炎、体重减轻、上呼吸道感染、发热、血小板减少、黏膜炎症、鼻咽炎和味觉障碍等。

对于老年、心肺功能异常、肝肾功能不全、曾用或者正在使用蒽环类药物、环磷酰胺或进行胸部放疗、对其他鼠源性和人源性单克隆抗体过敏的患者、孕妇和哺乳期妇女慎用曲妥珠单抗。对曲妥珠单抗或其成分过敏者禁用。

2012年6月美国FDA批准帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和多西他赛作为既往未接受过抗HER2治疗或化疗的HER－2阳性转移性乳腺癌患者的一线治疗方案。用于HER－2阳性、局部晚期、炎性或早期乳腺癌（病灶直径大于2cm或结节阳性）患者的新辅助治疗方案。帕妥珠单抗是一种人源化单克隆抗体，是第一个被称作“HER二聚化抑制剂”的单克隆抗体，不仅阻断HER－2，还能阻断其他HER家族成员，包括EGFR、HER3和HER4，其可补充曲妥珠单抗的HER2抑制作用。因此，治疗前需行HER－2的mRNA表达水平检测，免疫组织化学染色HER－2（+++）或HER－2基因荧光原位杂交FISH扩增比值≥2.0的乳腺癌患者方选择该药。

一项随机、双盲的Ⅲ期临床试验招募808例HER2阳性转移或局部复发、无法切除的乳腺癌患者，分为标准化疗（曲妥珠单抗+多西他赛）+安慰剂对照组，标准化疗+帕妥珠单抗治疗组。该项临床试验使用双重HER2阻断剂曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，使得转移或局部复发、无法切除的乳腺癌患者中位无进展生存期（median progression free survival，mPFS）延长6.1个月，标准化疗对照组mPFS为12.4个月，标准化疗+帕妥珠单抗治疗组mPFS为18.5个月。同时，疾病进展或死亡风险降低38%。

帕妥珠单抗的初始用量为840mg，60分钟内静脉输注，之后每3周给药420mg，30～60分钟内静脉输注。当与曲妥珠单抗联用时，曲妥珠单抗的初始剂量应为8mg/kg，90分钟内静脉输注，之后每3周给药6mg/kg，30～90分钟内静脉输注。帕妥珠单抗仅溶于250ml 0.9%氯化钠注射液，不能溶于5%葡萄糖注射液。在使用帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和多西他赛时，建议多西他赛在帕妥珠单抗和曲妥珠单抗之后序贯输注，多西他赛初始剂量为75mg/m ²静脉输注，如果患者耐受良好，剂量可逐步增至100mg/m ²，每3周给药1次。

对于转移性乳腺癌使用帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和多西他赛时最常见（＞30%）的不良反应有腹泻、脱发、中性粒细胞减少、恶心、疲乏、皮疹和外周感觉神经病。当作为乳腺癌新辅助治疗时，在联合曲妥珠单抗和多西他赛时最常见（＞30%）的不良反应有脱发、腹泻、恶心、中性粒细胞减少；在联合曲妥珠单抗和多西他赛治疗3周期，随后FEC方案（氟尿嘧啶、表柔比星、环磷酰胺）治疗3周期时的最常见（＞30%）的不良反应有疲乏、脱发、腹泻、恶心、呕吐、中性粒细胞减少；联合多西他赛、卡铂和曲妥珠单抗时最常见（＞30%）的不良反应有疲乏、脱发、腹泻、恶心、呕吐、中性粒细胞减少、血小板减少、贫血。帕妥珠单抗治疗时，出现少见的左心功能衰竭时，应注意选择最佳剂量并监测左室射血分数；出现严重输注相关不良反应时，应减慢输注速度或停止输注，并监测相关症状和体征；出现严重过敏反应时，应立即停止输注，并给予适当处理，同时严密监测相关症状和体征；孕妇和哺乳期妇女慎用帕妥珠单抗。

西妥昔单抗是针对EGFR受体胞外区的嵌合型小鼠单克隆抗体，可特异性地与正常和肿瘤细胞的表皮生长因子受体EGFR相结合，竞争性抑制EGFR与其配体结合，阻断其磷酸化作用，进而阻断细胞内信号传导，同时降低与受体相关联激酶的活性，从而抑制肿瘤细胞增殖，诱导细胞凋亡，抑制内皮细胞增生和新生血管形成，抑制癌细胞侵袭、转移。

西妥昔单抗适用于多种肿瘤：

（1）用于结直肠癌：与伊立替康合用于伊立替康联合化疗无效的患者；单独使用，用于不能耐受伊立替康的患者。研究表明K－ras野生型者使用该药疗效较好，故治疗前需做K－ras基因突变检测。此外，研究表明B－raf突变者使用该药治疗无效，EGFR高表达者对该药敏感。

（2）多种标准化疗药物的联合方案对晚期非小细胞肺癌具有潜在疗效。

（3）联合放疗治疗局部晚期头颈部鳞癌或单药治疗铂类药物失败的转移性头颈部鳞癌。

西妥昔单抗可由输液泵或注射器泵输入体内，与伊立替康联合应用或单独应用的推荐剂量为首次负荷剂量400mg/m ²，120分钟静滴；每周维持剂量为250mg/m ²，超过60分钟静滴。用药前须予以抗组胺药，以预防过敏。

西妥昔单抗与伊立替康联合治疗或单独使用的不良反应主要为痤疮样皮疹、虚弱、腹泻、恶心、腹痛、呕吐，但单独治疗时的发生率较联合治疗时低。严重不良反应有：输液反应、皮肤毒性、间质性肺疾病、发热、败血症、肾衰、肺栓塞、脱水等。出现的轻微不良反应予对症治疗即可，较严重不良反应则需停药。

使用西妥昔单抗时应注意，该药儿童应用的安全性和疗效未知，暂不适用于儿童。由于西妥昔单抗半衰期长达114小时，故哺乳期妇女停用利妥昔单抗60天后方可哺乳，但孕妇不适用西妥昔单抗。对西妥昔单抗过敏的患者禁用。

作为FDA批准第一个应用于临床的单抗，即针对CD20抗原的人鼠嵌合型单克隆抗体利妥昔单抗，通过与B淋巴细胞上的CD20结合，引发B细胞溶解。利妥昔单抗主要适用于CD20 ⁺的低度恶性复发或化疗抵抗性B淋巴细胞型非霍奇金淋巴瘤的患者。对进展期慢性淋巴细胞白血病（CLL）、CD20阳性弥漫性大细胞型淋巴瘤（DLCL）、套细胞型淋巴瘤（MCL）、免疫母细胞型淋巴瘤（IMC）和小淋巴细胞型淋巴瘤（SLL）也有一定疗效。利妥昔单抗与CHOP方案无交叉耐药，毒性不叠加，故可联合应用于老年人弥漫性大细胞型B细胞型非霍奇金淋巴瘤。对于之前使用利妥昔单抗治疗后复发的患者，再用利妥昔单抗治疗仍有效。

利妥昔单抗成人单一治疗时，推荐剂量为375mg/m ²，静脉滴注，每周1次，共4周。首次滴注速度为50mg/h，随后可每30分钟增加50mg/h，最大可达400mg/h。如果发生过敏反应或与输液有关的反应，应暂时减慢或停止滴注。如患者的症状改善，则可将滴注速度提高一倍。随后的滴注速度开始可为100mg/h，每30分钟增加100mg/h，最大可达400mg/h。配制好的输注液不应静脉推注或快速滴注。

使用利妥昔单抗的不良反应主要有输液部位疼痛、全身不适、骨关节肌肉痛、咳嗽、呼吸道疾病、阻塞性细支气管炎、腹胀、腹泻、消化不良、血压异常、心律失常、高血糖、外周水肿、LDH增高、低血钙、淋巴结病、凝血障碍、头昏、焦虑、感觉异常、疱疹、结膜炎、味觉障碍等。少见严重不良反应为致命的中毒性表皮坏死松解症（莱尔综合征）。对于最常见的流感样综合征，可能与B细胞崩解有关，治疗结束后可消失。对于严重不良反应，可能与肿瘤体积较大有关。基于上述不良反应，在使用该药前应监测血常规、血糖、肝肾功能、血压及心功能等；滴注前30～60分钟可给予解热镇痛药和抗过敏药（如盐酸苯海拉明）以减轻输液反应；同时，因该药引起高血压，故如患者同时服用降压药物，两药应间隔12小时。

对利妥昔单抗以及对该药任何组分过敏的患者、哺乳期妇女和儿童患者禁用，有药物过敏史、循环血中恶性细胞比例增高、有心肺疾患者、中性粒细胞和血小板减少的患者应慎用。

托西莫单抗用于治疗表达CD20抗原的复发性或难治性低分化滤泡状或非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者，包括对利妥西单抗无应答或化疗后复发的NHL患者。托西莫单抗是一种抗CD20抗原的IgG2aλ单克隆抗体，能与CD20抗原特异结合，该抗原是前B淋巴细胞表达的跨膜磷蛋白，在发育成熟的正常B淋巴细胞和恶性B淋巴细胞中高表达，在90%以上的B细胞NHL上也表达，因此，托西莫单抗通过识别表达CD20抗原的NHL细胞，诱导细胞凋亡，通过补体依赖细胞毒性（CDC）、抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）促进肿瘤细胞死亡。再者通过放射性 ¹³¹I以托西莫单抗为载体，与NHL癌变的B淋巴细胞表面特有蛋白CD20结合，通过放射线 ¹³¹I杀死癌细胞。

托西莫单抗治疗分两个独立阶段，剂量测定阶段为7～14天，随后为治疗阶段。

测定阶段：先给予未标记的托西莫单抗450mg，溶于0.9%氯化钠注射液50ml，静滴60分钟以上；继以 ¹³¹I－托西莫单抗（托西莫单抗35mg， ¹³¹I 5.0mCi），溶于0.9%氯化钠注射液30ml，静滴20分钟以上。以监测患者对 ¹³¹I－托西莫单抗的最适剂量。对若出现轻、中度输注毒性，滴速降低50%，若出现严重毒性应停药。在严重输注毒性完全缓解后，滴速可恢复至原滴速的50%。

治疗阶段：先给予未标记的托西莫单抗450mg，溶于0.9%氯化钠注射液50ml，静滴60分钟以上；然后给予患者最适剂量的 ¹³¹I－托西莫单抗35mg。血小板≥150 000/mm ³时推荐 ¹³¹I 75cGy，托西莫单抗35mg静滴20分钟以上；血小板100 000/mm ³～150 000/mm ³之间时推荐 ¹³¹I 65cGy，托西莫单抗35mg静滴20分钟以上。若出现轻、中度毒性，滴速降低50%，若出现严重毒性应停药。在严重输注毒性完全缓解后，滴速可恢复至原滴速的50%。

在放射和治疗剂量前24小时需给予甲状腺保护剂，饱和碘化钾溶液口服，每次4滴，每日3次；卢戈碘溶液口服，每次20滴，每日3次，或碘化钾片每日130mg，持续 ¹³¹I－托西莫单抗治疗后2周，以防止甲状腺摄取 ¹³¹I。同时，托西莫单抗治疗前30分钟给予对乙酰氨基酚650mg口服，苯海拉明50mg口服。

使用托西莫单抗常见不良反应有骨髓抑制、血小板减少、中性粒细胞减少、感染、出血、瘙痒、皮疹、输注相关不良反应，其中包括发热、寒战、出汗、恶心、低血压、呼吸短促和呼吸困难。给予托西莫单抗后可能会增加患甲状腺功能低下的风险。值得指出的是，托西莫单抗具有诱发高敏反应及第二肿瘤（骨髓增生异常综合征或急性白血病）的风险，治疗过程中应严密监测患者体征及血象改变。本品禁用于孕妇或对该药疗法中任一成分过敏的患者。

2001年5月美国FDA批准阿伦珠单抗用于治疗对烷化剂和氟达拉滨耐药的进展期B细胞慢性淋巴细胞白血病（B－CLL）。阿伦珠单抗是抗CD52人源化单克隆抗体，CD52表达于所有T细胞、B细胞、NK细胞、多数单核巨噬细胞、部分粒细胞表面，在正常T、B淋巴细胞和恶性淋巴细胞呈高表达，却不表达于红细胞和造血干细胞，因此，阿伦珠单抗主要靶向恶性淋巴细胞和非恶性淋巴细胞表面的CD52抗原，而不靶向那些能够分化更新的正常造血干细胞，这种活性被称为造血细胞的选择性，即对正常的血液成分如中性粒细胞、红细胞和血小板的前体没有影响。

阿伦珠单抗起始剂量为3mg/d，静脉输注持续2小时，如患者可以耐受，剂量可增加至10mg/d，如还可以耐受，加量至30mg，隔日用药，每周3次，持续12周（建议每次剂量不超过30mg，或者每周累积剂量不超过90mg）。使用100mL 0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液配制。

常见的不良反应有输液相关副作用，包括寒颤、发热、恶心、呕吐、低血压、皮疹、乏力、荨麻疹、呼吸困难、支气管痉挛、瘙痒、头痛、腹泻；为减轻或避免输液相关不良反应，静脉输液30分钟前予以苯海拉明50mg和对乙酰氨基酚650mg预防和减轻输液反应。如果出现严重输液反应，予以氢化可的松200mg。并严密监测患者体征。全身副作用有发热、乏力、疼痛、衰弱、水肿、脓血症、巨细胞病毒（CMV）、单纯疱疹、念珠菌病、曲霉病和毛霉菌病等机会性感染，若出现严重感染，需停用该药；血液学毒性包括全血细胞减少、骨髓再生不良、贫血、血小板减少症、中性粒细胞减少症、淋巴细胞减少和紫癜；循环系统不良反应包括低血压、高血压、心律失常；中枢和外周神经系统毒性包括头痛眩晕、颤抖；消化系统毒性包括食欲不振、呕吐、腹泻、胃炎、溃疡性口腔炎、黏膜炎、腹痛、消化不良、便秘；肌肉骨骼毒性包括肌痛、骨痛、背痛、胸痛；呼吸系统毒性包括呼吸困难、咳嗽、支气管炎、肺炎、咽炎、鼻炎、支气管痉挛。用药前检测血常规、肝肾功能、血压、心电图、免疫功能，治疗过程中也需定时监测。

在活动性系统性感染患者、潜在的免疫缺陷患者或已知的I型过敏反应患者、对阿伦单抗或其他任何成分过敏的患者禁用该药。

2009年美国FDA批准奥法木单抗用于对标准药物阿伦单抗或氟达拉滨治疗无效的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者。2014年4月奥法木单抗获FDA批准，作为一线疗法，联合苯丁酸氮芥，用于既往未接受治疗且不适合氟达拉滨疗法的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的治疗。奥法木单抗是一种创新的全人源化单克隆抗体，靶向于B细胞表面CD20分子的一个抗原表位，该表位包含了CD20分子胞外大环和小环结构，促使细胞溶解，特异诱导CD20细胞凋亡，从而专一性地杀灭B淋巴瘤细胞，而对其他正常组织无不良影响。

奥法木单抗推荐剂量首次剂量300mg，1周后给予2000mg，每周1次，共输注7次，4周后，每4周给药2000mg，共输注4次，共计12次给药，静脉输注，不能静脉注射。

输注奥法木单抗常引起输液反应，多发生在首次或第2次给药，包括面红、高血压、低血压、晕厥、心肌梗死、心绞痛、心肌缺血、背痛、腹痛、荨麻疹。严重输液反应有支气管痉挛、呼吸困难、喉头水肿、肺水肿、血管性水肿。发生任何严重输液反应均应停药。建议每次输注奥法木单抗前30～120分钟，预先口服对乙酰氨基酚1000mg，口服或静脉给予抗组胺药（西替利嗪10mg）和静脉注射皮质激素（泼尼松龙100mg）减少输液反应。第1次、第2次、第9次用药不应减少泼尼松龙的剂量。如果第1～2次给药时，未出现3级以上输液反应，则第3～8次给药时可逐渐减少泼尼松龙的剂量，如果直到第9次用药时，仍未出现3级以上输液反应，则第10～12次给药，可给予50～100mg泼尼松龙。

需要注意的是，奥法木单抗可导致长期（≥1周）的严重的中性粒细胞减少和血小板减少，故治疗期间需常规检测全血细胞计数和血小板计数，对出现3～4级血细胞减少的患者要增加监测频率；奥法木单抗可导致进行性多灶性白质脑病（PML），对于新发PML的患者或神经系统症状和体征发生改变的患者要及时停用奥法单抗；此外，使用奥法单抗前需评估患者乙型肝炎病毒感染风险，监测乙肝病毒携带者在治疗中和治疗后6～12个月是否有乙肝活动迹象；奥法单抗治疗可导致肠梗阻，若治疗中怀疑肠梗阻需停药并进一步诊断评估。

输注奥法木单抗治疗其他常见不良反应（≥10%）还包括中性粒细胞减少、血小板减少、发热、咳嗽、腹泻、贫血、乏力、呼吸困难、皮疹、呕吐、支气管炎、肺炎及上呼吸道感染。其中感染（包括肺炎和败血症）是导致中断用药最常见的不良反应。妊娠和哺乳期妇女慎用奥法木单抗。

2004年，获美国FDA批准的首个抑制肿瘤血管生成药物贝伐单抗，是重组的人源化单克隆抗体，通过结合VEGF并防止其与内皮细胞表面的受体（Flt－1和KDR）结合，从而抑制内皮细胞增殖和新生血管形成。贝伐单抗适用于联合以5－FU为基础的化疗方案一线治疗转移性结直肠癌、非小细胞肺癌、肾癌、脑癌、宫颈癌、卵巢癌。研究表明，VEGFR表达水平高者对该药疗效较好，故建议治疗前行VEGFR的mRNA表达水平检测。

贝伐单抗2周重复方案为5mg/kg静脉滴注，3周重复方案时为7.5mg/kg静脉滴注，首次使用应在化疗后，静脉滴注持续90分钟以上。之后可在化疗前或化疗后使用，且如果第一次滴注耐受良好，第二次滴注可为60分钟以上，如果60分钟也耐受良好，以后的滴注可控制在30分钟以上。该药不能与葡萄糖溶液混合输注，且该药应用前30分钟应给予抗组胺药（如苯海拉明）。在重大手术后28天内，不应使用贝伐单抗治疗，开始该药治疗前，手术切口应完全愈合。

使用贝伐单抗常见不良反应为无力、疼痛、腹痛、头痛、高血压、腹泻、恶心、呕吐、食欲缺乏、口腔炎、便秘、上呼吸道感染、鼻出血、呼吸困难、剥脱性皮炎、蛋白尿。严重不良反应为胃肠穿孔、伤口难以愈合、出血、高血压危象、肾病综合征、充血性心力衰竭。由于贝伐单抗抑制内皮细胞增殖和新生血管形成，故对于胃肠穿孔、伤口裂开、严重出血、肾病综合征、高血压危象的患者禁止使用，对于使用该药出现上述严重不良反应时应永久性停用该药。对贝伐单抗或其产品的任一组分过敏的患者禁用该药。

2011年3月，由美国FDA批准的人细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte antigen 4，CTLA－4）单克隆抗体伊匹木单抗，用于治疗不可切除的或转移性晚期黑色素瘤。伊匹木单抗可与CTLA－4结合，阻断其与配体CD80/CD86的结合，特异性阻断CTLA－4抑制信号通路，从而增强T细胞活化与增殖，提高T细胞介导的抗肿瘤反应。

伊匹木单抗治疗晚期黑色素瘤的推荐剂量为：3mg/kg静脉滴注（超过90分钟），每3 周1次，共4次。如果在4次给药期间病情恶化，也建议尽量完成4次给药。每次给药前，需行肝功能和甲状腺功能检测，同时在治疗过程中密切监测患者的免疫相关不良反应。

伊匹木单抗治疗过程中产生的毒不良反应主要表现为胃肠道反应、肝毒性、神经及内分泌毒性和皮肤反应等。胃肠道毒性多属轻度不良反应，主要表现为腹痛、腹泻、大便次数改变，一般持续5～7天自愈，若未缓解，可予洛哌丁胺治疗。治疗所致的轻中度不良反应，如转氨酶轻度升高（AST或ALT＞5倍但＜8倍正常值上限）、总胆红素轻度升高（＞3倍但＜5倍正常值上限），中度皮疹，运动或感觉神经病变、内分泌病等可通过暂时停用该药而得以控制。若上述症状加重，出现血便、胃肠道出血/穿孔，AST或ALT＞8倍正常值上限、总胆红素＞5倍正常值上限，威胁生命的皮疹（stevens－Johnson syndrome，中毒性表皮坏死松解症）或严重需治疗的广泛皮肤瘙痒症、肾炎、肺炎等，则需永久性停用伊匹木单抗，并立即予以大剂量糖皮质激素静脉滴注［2mg/（kg•d）］，当症状控制后，方可缓慢减量（减量持续时间＞1个月）。

因伊匹木单抗是通过激活机体免疫应答，提高T细胞功能，发挥抗肿瘤活性，故患有自身免疫性疾病或正接受免疫抑制剂治疗的患者避免使用，妊娠或哺乳期妇女慎用，对该药或其活性成分过敏者禁用。

2006年9月美国FDA批准帕尼单抗单药用于治疗氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康化疗失败后进展的转移性结直肠癌。帕尼单抗是第一个完全人源化单克隆抗体，其靶向作用于表皮生长因子受体（EGFR）。因转移性结直肠癌试验的回顾性分析显示KRAS的12或13位点存在突变的肿瘤患者未显示治疗效益，因此，存在KRAS 12或13位点突变的患者不建议使用帕尼单抗。

帕尼单抗单药治疗时推荐每14天给予6mg/kg，60分钟内（＜1000mg）或90分钟内（＞1000mg）静脉输注。使用0.9%氯化钠注射液配制至总体积100ml，高于1000mg剂量时应配制至150ml，最终浓度不超过10mg/ml。帕尼单抗必须通过输液泵给予。

有报道接近1%的患者输注过程中发生严重输注反应，表现为过敏反应、支气管痉挛和低血压，故在输注过程中，应严密观察输注反应。当出现轻－中度输注反应时，应减慢输注反应速率50%，出现严重输注反应时，应停止输注。若使用帕尼单抗后出现皮肤毒性，对于3级或更高级别皮肤毒性或不能耐受的皮肤毒性，如果皮肤毒性在1个月内未改善至≤2级，则应永远终止使用帕尼单抗；如皮肤学毒性改善至≤2级，以及使用不超过两剂的帕尼单抗后症状改善者，可以维持原剂量的50%进行治疗。如毒性复发，则永远终止使用帕尼单抗，如毒性不复发，帕尼单抗的剂量可以按原剂量的25%逐渐增量至推荐剂量6mg/kg。并监视是否出现严重皮肤毒性并发感染或感染后遗症，同时限制阳光暴露。

因帕尼单抗与化疗联用会增加毒性反应，因此，帕尼单抗不适合与化疗联用。发生间质性肺疾病、肺炎或肺浸润的患者需终止帕尼单抗的使用。帕尼单抗治疗期间会出现电解质耗竭，因此在治疗期间和治疗结束后均需严密监测电解质改变，并给予适当治疗。治疗期间若发生急性或恶化角膜炎需中断或终止帕尼单抗的使用。

使用帕尼单抗单药治疗时89%的患者发生皮肤毒性（红斑、痤疮样皮炎、瘙痒、表皮剥脱、皮疹和裂纹），其中12%的患者发生严重（NCI－CTC 3级或更高）皮肤毒性，其他常见不良反应（≥20%）有甲沟炎、低镁血症、疲乏、腹痛、腹泻和便秘。使用帕尼单抗最严重不良事件是肺纤维化、肺栓塞、严重皮肤学毒性并发感染后遗症和败血症死亡、输注反应、腹痛、低镁血症、腹痛、呕吐和便秘。出现输注反应、严重皮肤毒性、甲沟炎和肺纤维化不良反应时应终止使用帕尼单抗。妊娠和哺乳期妇女慎用帕尼单抗。

2014年4月FDA批准雷莫芦单抗作为单药用于氟尿嘧啶或含铂化疗后病情恶化的晚期胃癌或胃－食管连接处腺癌患者的治疗。雷莫芦单抗是一种全人源化IgG1单克隆抗体，靶向血管内皮生长因子（VEGF）受体2的细胞外域，阻断受体和血管内皮生长因子配体（VEGF－A、－C、－D）的相互作用，抑制受体激活，防止新生血管形成，阻断肿瘤的血液供应，从而达到抑制肿瘤生长和转移的治疗效果。

雷莫芦单抗推荐剂量为8mg/kg，每2周输注1次，使用输液泵输注持续60分钟，使用至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。每次输注之前，所有患者需静脉给予组织胺H1拮抗剂（盐酸苯海拉明），对曾经受1或2级输注反应的患者，每次用药前需给予地塞米松和对乙酰氨基酚。若出现1或2级输注相关反应，则输注速率减低50%，若出现3或4级输注相关反应，则永远终止使用该药。

雷莫芦单抗治疗期间出现严重高血压，需中断雷莫芦单抗治疗，并给予对症处理，若治疗不能改善高血压症状，则永远终止使用该药；使用雷莫芦单抗会出现蛋白尿，若尿蛋白量≥2g/24h，则中断治疗，至尿蛋白量＜2g/24h后以6mg/kg为起始剂量，每2周输注一次，若再次发生尿蛋白量≥2g/24h，则中断治疗，直到尿蛋白量恢复至＜2g/24h后以5mg/kg为起始剂量，每2周输注一次。但是若出现尿蛋白量＞3g/24h或肾病综合征则应永远终止使用该药。治疗期间可能出现严重动脉血栓事件、高血压、胃肠道穿孔、3或4级出血、可逆性后部白质脑病综合征，出现严重上述反应时应停止使用该药。因雷莫芦单抗是抗血管生成药，故手术前不给予该药治疗，直至伤口完全愈合才能使用该药。

治疗过程中可能出现输注相关反应，包括寒战、背痛、胸闷、胸痛、畏寒、潮红、呼吸困难、喘鸣、缺氧和感觉异常，严重输注相关反应有支气管痉挛、室上性心动过速和低血压，输注期间严密监视体征和症状。使用雷莫芦单抗主要不良反应有高血压、腹泻、头痛、低钠血症、贫血、肠梗阻。妊娠和哺乳期妇女禁用雷莫芦单抗。

2010年11月美国FDA批准德尼单抗用于实体瘤骨转移患者中骨骼相关事件的预防，但不适用于多发性骨髓瘤患者引起的骨骼相关事件；用于治疗不适合手术切除的成人或骨发育成熟的青少年的骨巨细胞瘤患者。德尼单抗是一种RANK配体（RANKL）抑制剂，与RANKL结合，抑制破骨细胞的形成、功能和生存。同样，骨巨细胞瘤由表达RANKL的基质细胞构成，且破骨细胞样巨细胞表达RANK受体，通过该受体信号通路导致骨质溶解及肿瘤生长。德尼单抗通过阻止RANKL与破骨细胞及破骨细胞样巨细胞表面的RANK受体结合，从而抑制骨质溶解和肿瘤生长。

对于实体瘤骨转移患者，德尼单抗推荐剂量为120mg每4周1次，经上臂、上大腿或腹部皮下注射；对于骨巨细胞瘤患者，德尼单抗推荐剂量为120mg每4周1次，同时在首次治疗第一个月的第8和15天给予120mg，经上臂、上大腿或腹部皮下注射。值得注意的是，在接受德尼单抗的患者中可能发生严重低钙血症，故在开始使用德尼单抗前需纠正已存在的低钙血症，必要时可给予钙和维生素D进行预防和治疗低钙血症，并严密监测钙水平。在接受德尼单抗治疗的患者中可能发生颚骨坏死，故在开始德尼单抗治疗前进行口腔检查，监视症状，治疗期间避免侵害性牙科手术。

对于实体瘤骨转移患者使用德尼单抗最常见不良反应（≥25%）有疲劳/虚弱、低磷酸盐血症、恶心；骨巨细胞瘤患者使用德尼单抗最常见不良反应（≥10%）有关节痛、头痛、恶心、背痛、疲乏和剧痛。最常见严重不良反应是呼吸困难，导致停药的常见不良反应是骨坏死和低钙血症。对于肾功能受损患者，肌酐清除率低于30ml/min或接受透析患者是低钙血症高发人群，使用该药治疗过程中适当补充钙和维生素D。妊娠和哺乳期妇女慎用德尼单抗。

随着靶向治疗药物的不断发展，各种新型靶点药物不断问世，极大提高了肿瘤治疗的临床获益率，使广大科研人员、临床工作者看到了肿瘤治疗的无限前景。但是，由于肿瘤发生发展机制复杂多变及继发性耐药等严重问题，肿瘤分子靶向治疗面临严峻挑战。全面了解肿瘤相关基因及其蛋白产物的功能，克服肿瘤靶点药物耐药，以及发现新型、有效的多靶点药物是治疗的关键。随着后基因时代的到来，在人类30 000个左右的基因中，有相当数量的基因与肿瘤的发生发展密切相关，这将成为肿瘤分子靶向治疗发展的源泉。此外，如何克服肿瘤靶点药物耐药，以及发现新型、有效的多靶点药物是靶向治疗的关键，肿瘤生物靶向治疗的发展任重道远。