衰老的生物学机制充满了各种各样的学说和理论，2013年《细胞》( Cell)杂志刊登了一篇关于衰老的详尽综述，该综述通过理顺衰老研究中的重要发现，为未来的研究提供了基础框架。目前哺乳动物衰老研究约有九种分子指标( hallmarks)，包括基因组不稳定( genomic instability)、端粒缩短( telomere attrition)、表观遗传学改变( epigenetic alterations)、蛋白质稳态丧失( loss of proteostasis)、代谢衍生机制紊乱( deregulated nutrient sensing)、线粒体功能障碍( mitochondrial dysfunction)、细胞衰老( cellular senescence)、干细胞耗竭( stem cell exhaustion)、细胞间通讯障碍( altered intercellular communication)。这九种指标有以下三个特征:①在自然衰老情况下，这些指标均发生了明显的变化;②加重这些指标的变化可以加速衰老的进程;③减缓这些指标的变化可以延缓衰老。

根据这九种指标的抗衰老潜力，可以分成三个层次:首要指标(触发因子)、机体对触发因子的应答、最终的功能性缺陷。

( 1)首要衰老指标包括:基因组不稳定、端粒缩短、表观遗传学改变和蛋白内稳态丧失。

( 2)对于上述触发因素，机体会启动校正机制进行应答，而这些机制本身可能产生危害。当细胞中出现太多缺陷时，为了防止癌症，机体会通过细胞老化使其停止分裂。但细胞老化过度，就会造成组织或机体的衰老。此外，这一级的指标还包括:与自由基相关的氧化损伤(线粒体功能障碍)、代谢衍生机制(指热量限制可延长寿命的理论)。这两个指标一直处于衰老领域争论的核心。所有证据都表明延长寿命的秘诀，比使用抗氧化药物或减少食量要复杂得多。虽然大量的自由基可能有害，但它们的存在也会触发保护性的应答。研究人员坚持认为，没有任何遗传学证据能说明，增强机体的抗氧化防御能够延缓衰老。另外，虽然热量限制在动物实验中有效，说明机体可能会因为营养不足而启动保护性机制，但研究人员断言长期过度的营养缺乏，也同样会引起疾病。

( 3)机体在受到一二级指标产生的损伤后，会尽力进行补救，当这种努力失败时，就会形成衰老研究中的第三级指标。例如，组织中的干细胞耗竭，导致无法进行再生。或者细胞间通讯发生故障，引起炎症等问题，而慢性炎症与癌症有关。

衰老研究现在面临的挑战是，理解上述指标之间的关联，并寻找加以控制的方法。例如有研究可以在小鼠体内停止甚至逆转端粒的缩短。可以想象，我们在不久的将来就有望延长寿命。虽然说，通过治疗减少或纠正基因组损伤，仍然是个遥远的目标。但针对代谢调节系统的干预措施，可能更容易。

基因组不稳定性是指，在内因或外因的作用下，随着时间推移而累积的基因缺陷。为了尽量减少基因缺陷，机体进化出一套相当复杂的DNA修复系统来修复受损的DNA。一旦DNA受损，关键基因的表达和转录调控途径也势必受到牵连，最后导致细胞功能障碍，而且这种功能障碍并不因为细胞的凋亡或者衰老而消失。因此，如果DNA损伤特异影响了干细胞的功能，组织器官的稳态维持和自我更新也必然受损。

端粒是染色体末端的保护性结构，严格来说端粒缩短其实也属于一种基因组不稳定。但因端粒缩短在衰老中非常重要，其可以独立出来作为一种首要指标。端粒酶是专门负责复制线性DNA分子末端的一种特殊DNA聚合酶，这对维持DNA分子的完整性和稳定性是至关重要的。可惜的是哺乳动物的绝大多数细胞并不表达端粒酶，因此随着端粒的耗竭，细胞的增殖能力是有限的，并出现复制性衰老。有研究表明通过过表达端粒酶，可以让细胞永生化，并能延缓衰老的出现;但要注意的是，这同样也增加了形成肿瘤的风险。

表观遗传学改变是指环境和生活经历对我们产生的影响。表观遗传学包括DNA甲基化、组蛋白翻译后修饰和染色体改建。例如组蛋白H4K16的乙酰化、H4K20与H3K4的三甲基化增加; H3K9的甲基化、H3K27的三甲基化减少均与衰老密切相关。表观遗传学的修饰主要被一些关键酶控制着，如: DNA甲基转移酶、组蛋白乙酰化酶和去乙酰化酶、组蛋白甲基化酶与去甲基化酶等。衰老研究的明星分子Sirtuin家族就是一种NAD依赖的去乙酰化酶，研究人员通过对酵母、果蝇和线虫的实验证明Sir2是一个延长寿命的关键基因。

蛋白内稳态对于维持细胞的正常生理功能也是至关重要的，如果无法及时清除缺陷型的蛋白，就会导致蛋白内稳态的丧失，引发衰老相关疾病。例如在阿尔茨海默症中，无法清除的蛋白形成斑块，导致神经元死亡。细胞依靠一类名为热激蛋白的家族充当分子伴侣来维持蛋白的功能和稳态，过表达分子伴侣的果蝇和线虫均长寿，而热激蛋白突变的小鼠则表现出明显的早衰症状。

能量代谢对衰老的影响主要是通过GH-IGF-1信号途径来实现的，另外mTOR、AMPK和Sirtuins信号均能调控机体的能量代谢。现有研究表明合成代谢途径加速衰老，而减弱能量代谢信号能够延长寿命。2009年，研究人员发现小分子化合物雷帕霉素( rapamycin)能使小鼠的最大寿限延长12%，而且一些年老体弱的小鼠被用药后，平均存活期竟然也延长了三分之一。科学家们进一步研究发现，雷帕霉素的作用靶点mTOR蛋白能够感知营养物的变化:当食物缺乏时，mTOR蛋白的活性降低，蛋白质合成减少，细胞分裂受限。这一作用机制似乎模仿了通过能量限制来延长寿命的方式。

当机体与细胞出现衰老时，往往伴随着线粒体上的电子呼吸传递链产生ATP减少。线粒体功能对衰老进程具有十分重要的影响，线粒体功能障碍能加速衰老，但现在还不清楚是否能通过改善线粒体功能来延长寿命。造成衰老的线粒体功能障碍主要表现在三个方面: ROS、线粒体完整性与生物发生、线粒体毒物兴奋效应。ROS对衰老的作用目前还不完全清楚，但ROS过高对线粒体的功能肯定是有害的。线粒体的完整性与生物发生与关键基因PGC-1密切相关。线粒体毒物效应是近几年才发现与衰老相关，研究表明适度的呼吸受损是利于长寿的。

Hayflick最早在人成纤维细胞传代培养过程中观察到细胞衰老，现在我们知道这是因为端粒缩短造成的复制性细胞衰老，而且还存在其他导致细胞衰老的信号途径。例如INK4/ARF位点的损伤能诱发细胞衰老，p16INK4A/Rb与p19ARF/p53信号通路是导致细胞衰老的两条关键信号通路。

机体衰老后组织器官的再生能力明显下降，具体表现在:干细胞的分化能力受限、干细胞的增殖与细胞周期受限、维持干细胞功能的微环境改变。研究表明通过干细胞移植的方法能明显延长衰老个体的寿命。

机体衰老时，炎症反应的增加削弱了机体神经激素信号、肾上腺素信号和胰岛素信号的作用。NF-κB信号途径是炎症反应的关键信号通路，通过抑制该信号通路能阻止多种不同早衰小鼠模型的衰老症状出现。有意思的是，长期服用抗炎药物譬如阿司匹林( aspirin)可能增加小鼠的寿命。