导致OA的简单孟德尔遗传疾病很少。即使在加重阶段，特征鲜明遗传综合征所致弥散型OA在该病群体中所占比例亦很低。而且，以童年与青年期的临床及放射学检查为依据，上述大部分孟德尔遗传疾病可于OA症状发作之前得以确诊。正如并发许多常见病的病例一样，缘于孟德尔遗传病因素的OA患者常具有一些特征，区别于其他类型的OA群体，这些特征包括：①低龄期出现症状；②多关节受累，通常对称性发生；③非常见部位的关节受累（如非负重关节肘）；④其家庭成员以及直系亲属（同胞姊妹、孩子、父母）具有类似的表现；⑤在受累关节以外的其他部位出现骨骼疾病的放射学表现，例如脊椎（椎体下平面不规则，扁椎骨）与掌部；⑥提示髋部、肘部或脊椎部出现OA的放射学改变；⑦不匀称的身材或体形的改变。关于孟德尔遗传规律与骨关节炎的认识主要体现在如下几方面。

相似的临床表型可源于不同的基因突变（局部自然发生）。例如，多发性的骺发育不良可有以下几种途径引起：①编码Ⅸ型胶原蛋白的基因至少2/3发生突变（COL9A2位于人类第1号染色体，COL9A3位于人类的第20号染色体）；②软骨某种基质蛋白基因（COMP位于人体第19号染色体）；③还可通过构成其他染色体组的未确定基因。关于局部自然发生的第二个实例是常染色体遗传疾病——Stickler综合征。罹患该病的家族在编码Ⅱ型胶原蛋白（人类第20号染色体上的COL2A1）的基因上未发生功能方面的突变。在其他Stickler综合征家族中，病变由编码Ⅺ型胶原蛋白亚单位的基因发生突变而引起（COL11A1位于人类的第1号染色体上）。另有几个被报道的家族出现Stickler综合征中骨骼、颅面及视听方面的特征，而无视觉方面的表现。在这些家系中出现于Ⅺ型胶原蛋白α ₂亚单位的突变现象已得以确证。在一定数量的不同基因上所发生的明显加剧的突变现象，使得严格意义上的孟德尔疾病表型可能因大量的基因突变而出现不典型的复合型OA。

对上述可能现象也不必感到失望，因为仅在半个世纪以前，绝大多数不均匀的矮身材还被认为是“软骨发育不良”。当前，根据相关的体征和放射学表现、自然病史及组织学或生物学表现，过去统称为软骨发育不良的各种疾病（如：假性软骨发育不良、Schmid干骺端发育不良、Kiest发育不良）很容易被区分为不同的表型。与之类似，Stickler综合征已被划分为不同的亚型，其依据为临床表现，而后者则反映了疾病潜在的遗传基础。例如，表现出Stickler综合征且缺乏眼部症状的患者存在COL11A2突变，这与编码眼中晶状体的基因缺如现象并存。尽管由COL11A2基因突变所致的Stickler综合征患者（具有眼部症状）均可累及眼部，但在slit-lamp实验中，两者可因晶状体的差别而得以区分。而且，表现出较严重听力障碍的Stickler综合征患者倾向于发生COL11A1或COL11A2基因突变而不是COL2A1基因突变。尽管临床表现并不能绝对地区分这三种已知的基因，但其准确率是很高的。对于弥散型OA的鉴别宜于通过细微的临床差别或仅通过组织学、生物化学水平的不同表现，来进一步区分简单孟德尔表型的方法，似乎也适用于弥散型关节炎。Lawrence和Kellgren于数十年前做了类似的工作，他们将临床上受累范围在单关节以上的患者划归为全身性OA。与之类似，Lindberg等人也发现，与单侧髋关节受累者相比，双髋OA首发者的同胞姊妹中OA罹患率更高；然而其膝关节受累的比例并不比对照人群更高。这些资料提示，对OA表型的细致划分可减少将局部自然发生的基因突变与促发OA的常见遗传变异相混淆。

在同一基因上即使发生了不同类型的突变，也会出现完全相同的表现型。例如，在Ⅱ型胶原蛋白的基因（COL2A1位于人类第12号染色体上）内至少有20种不同的突变，均与常染色体决定的疾病Stickler综合征合并出现。上述每一种基因突变均单独发生于不同的家族，但所有的突变都引发了相同的疾病表型。其原因为每一种基因突变都将对基因功能产生相同的网络效应，表现为单纯性的功能不足（即导致正常Ⅱ型胶原蛋白的合成减少）导致相同表型的同一基因突变数目决定于突变效果的发生机制，也正是后者引发了特定的表型。在由COL2A1突变导致的Stickler综合征中，可引发Ⅱ型胶原α1链单纯性功能不全的任何突变（无意义基因材料，框移、基因敲除）都将引发该病。与之相比，在成纤维细胞生长因子（FGFR3位与人类第4号染色体上）内仅有很少的突变而使之引发软骨发育不良。

在同一基因内的多种不同类型的突变可引发同一表型这一现实，再次暗示了搜索常见型OA易感等位基因的可能性。表现相同OA亚型的所有患者不可能具有促发该疾病的相同的遗传变异，即使相同地理区域、相同人种背景的患者群也如此。尽管所有的受累个体可能具有相同的致病基因，但在各受累的个体中该基因内的遗传改变可能各不相同。

同一基因内的不同突变可引发不同的表型。例如，发生于COL2A1的基因突变，除可引发Stickler综合征外，还可引发其他严重程度不等的至少六种疾病，其中既有新生儿致死性的疾病Ⅱ型软骨成长不全，也有合并于早发性OA的轻度椎体骺发育不良。这些不同的表型似乎支持了不同的COL2A1突变对蛋白质功能产生了不同的网络效应。例如，虽然COL2A1内出现的无效突变通过减少Ⅱ型胶原蛋白的合成可引发Stickler综合征，但同一基因出现的缺失突变则可通过合成高度异常的Ⅱ型胶原蛋白分子而引发致死性的软骨发生。Strudwick发育不良、椎体骺发育不良以及椎周组织发育不良等非致死性表型发生的突变现象，即使并发程度很轻的恶化进展，也会导致异常Ⅱ型胶原蛋白的合成。

同一基因的不同突变可导致多种临床疾病，这种观察绝非单一指对Ⅱ型胶原蛋白。发生于Ⅰ型胶原蛋白的基因突变可导致一系列骨发育不全的病变，常染色体主导的过度运动疾病Ehlers-Danlos综合征Ⅶ型亦属此类。影响编码结构蛋白的基因突变并非各种临床表型的唯一决定因素。不同的FGFR3并发于产道致死性发育不良、软骨发育不良、Muenke综合征以及伴发微黑色棘皮病的Crouzon综合征等多种骨骼表现。与之类似，畸形发育不全的高亲和性硫酸盐转运子基因所发生的突变，除可导致畸形发育不全外，还可导致骨发育不全。1A型软骨发生及伴发畸形足与双层髌骨的轻度骺发育不良，对于引发明显有害表型的每一种基因突变而言，在同一基因内部几乎总有可引发细微表型改变的另一突变现象存在。这表明任何基因，这要它与以OA为特征之一的孟德尔遗传疾病并发，那么只要出现适宜的基因突变，就可引发OA。