有三种方法已被用于评估特定的基因或染色体区域对引发常见型OA所起作用。

即基因内的某些突变可引发严重的表型，而相同基因内的另一些突变只能引发轻度的表型。在OA中研究最深入的基因是Ⅱ型胶原蛋白的COL2A1基因。

对常见型OA中涉及的Ⅱ型胶原蛋白目前通过三条途径进行评估。①一条是针对无综合征表现的OA个体查找COL2A1基因突变。Ritvaniemi及其同事对45位家族性OA患者进行了COL2A1基因的探查，结果仅发现了唯一一例预想的突变现象。该结果提示，在弥散型OA患者群中，COL2A1基因突变的发生率很低，甚至有可能比该研究所见的2%还要低，因为许多受试者具有明显的家族史或累及多个关节。调查者手头并无患者的临床及放射学资料以排除Stickler综合征或合并早发性OA的轻度椎体骺发育不良等系统性COL2A1疾病。②另一种评估COL2A1作用的方法是在关节成形术中借助软骨被覆技术以测算Ⅱ型胶原等位基因的表达。因为减少50%基因表达的COL2A1突变可引发Stickler综合征，Loughlin及其同事设想，既然COL2A1的激发因素可轻度降低COL2A1mRNA的表达，那么发生于其内部的突变就可能引发孤立型OA。从基因内COL2A1编码序列表现为多态性杂合子的27位患者中，抽取3位作为检测样本，结果发现他们的COL2A1编码序列表达并不相同。这提示一对等位基因的表达下调可能引发10%的重度OA。本研究尚未得以完全的证实，所以上述结果尽管饶有趣味，但尚不能称之为结论。在将COL2A1作为一项风险因素进行评估的各种研究中，涉及在共患全身性OA的同胞姊妹中找寻富余等位基因的占1/3。预计同胞姊妹中多数可从他们的父母体内获得仅50%的等位基因。然而，如果发生于COL2A1局部的遗传变异是导致OA的主要风险因素，那么据推测，同时患有OA的两同胞姊妹继承促发OA的COL2A1等位基因的几率往往比预测的更大。Loughlin及其同事们检测了出现早发性非综合征性OA的48对同胞姊妹的COL2A1基因，结果并未发现其共用富余等位基因的证据。这表明在此研究队列中，COL2A1基因并非引发OA的主要因素。然而，正如前文中基因检测得出2%的突变率以及对OA患者软骨行RT-PCR检测得出10%的突变率一样，此次研究对于澄清COL2A1基因是否为引发OA的非决定性因素而言，样本例数仍显太少。本队列中共用富余的等位基因的研究方面，还对软骨中另外两种基因编码的分泌蛋白质-联接蛋白（CRTL1）和软骨基质蛋白（CRTM）也进行了评估。结果显示：两种基因均与OA的罹患风险无实质性联系；其对罹患风险的非决定性作用因样本量过小而未作评估。

对编码椎间盘疾病患者Ⅸ型胶原蛋白α ₂链的基因所做的研究证实，编码序列的变异可能会引发波兰人群中的一部分椎间盘疾病。Gln ³²⁶-Trp或Arg ³²⁶-Trp的变异在157例患者中只有6例，然而，研究者的结论认为，这与疾病的发生具有显著的相关性，其依据在于未能检测到以下两点：一是179个未受累的对照人群中所出现的这种变异现象；二是在遭受本影响的患者亲属体内出现了上述变异与椎间盘疾病的分离现象。上述六例患者中四例的亲属有如是表现，有必要对其家族开展进一步的研究。若能确认在其他人群中亦存在上述现象，或能证实附加的椎间盘疾病促发了其他Ⅸ型胶原的基因突变，那么将进一步支持研究者的论断。

OA风险因素的另一方法为，在OA群体队列中进行等位基因的关联研究。其理论基础有赖于以下两种假设中至少有一种是成立的；一种假设认为，明显不相关的个体若都存在OA的风险因素，那么实际原因是他们具有相同的远代祖先，并且因为遗传关系而继承了促发疾病的同一等位基因。若果真如此，决定疾病的基因所发生的遗传变异与疾病表型发生联系的频度，将高于它与非疾病表型发生的联系。在源于一个共同祖先的紧密交联的标记物遗传方面，一个广为人知的关于等位基因联系的实例是伴发血色素沉着的HLAA3等位基因。这种联系已在数个人群队列中得以证实。HLAA3等位基因非血色素沉着症的病因，但其物理位置接近于病变界定基因HFE1。设想在HFE1内部主要的血色素沉着症基因突变起源于某个含有HLAA3等位基因的染色体，因此绝大多数继承了HFE1突变的个体也同时继承了HLAA3等位基因。关于骨骼疾病中等位基因联系的实例之一是常染色体隐性遗传疾病——畸形发育不良。现推测，芬兰的绝大多数本病患者源于一个共同的祖先，而且，由人类的五号染色体的长臂上检测到了作为遗传标记物的等位基因间明显的关联现象。这有力地促进了疾病决定基因DTDST的最终克隆。

等位基因导致病变是第二种假设，据此可展开探讨等位基因联系的研究。即使等位基因单独地出现于某个人群的几位远祖体内，它也将与疾病的表型存在联系，因为它是本病的起因。在此背景下，Alzheimer病与Apoe4等位基因之间的联系值得关注。上述现象已在数个人群队列中得以证实，并且清晰地表明E4等位基因在Alzheimer病的发病机制中发挥着直接的作用，而不是仅与另一种致病基因紧密连锁。最令人惊奇的是，E4等位基因在人群中很常见（16%的ApoE等位基因位于E4中）。普通型多形性基因可促发Alzheimer病复杂表型的能力表明，同样有可能存在能够促发OA等其他复杂表型的常见型多形性基因。另一个与复杂表型相关联的普通型等位基因变异的实例是，血栓形成倾向患者发生的因子Ⅴ突变。这种普通的变异出现于欧洲世系5%的个体中，通过在凝血级联反应中影响C蛋白激活因子Ⅴ的能力而促发血栓形成倾向。在β-球蛋白基因上导致Glu6-Val残基转变的镰刀形红细胞病所发生的基因突变则是又一实例，它已数次单独出现于亚撒哈拉人群中，但在受累个体中常与表型相关联，因为它是疾病的起因。与之类似，FGFR3基因内的Arg ⁴⁵⁴-Pro突变与软骨发育不良表型之间存在着明显的等位基因联系，95%以上的患者因此致病。然而，因为将近80%的软骨发育不良患者是因新的Arg ⁴⁵⁴-Pro基因突变而发病，而不是从共同的祖先体内继承其基因突变而致病。所以，没有证据支持在受累个体被测试的FGFR3基因邻近部位存在其他的等位基因变异。总而言之，在如下两种情况下等位基因的关联性最有价值：一是所研究的等位基因构成发病机制，二是所研究的等位基因在物理位置上接近于真正的构成发病机制的基因，后者由源于同一祖先的大部分受累个体遗传而来。

目前，支持候选基因上的普通型遗传变异与弥散型OA之间关联作用的证据很少。在OA人群中，已对许多不同的基因进行了等位基因关联作用的检测，受检对象包括Ⅱ型胶原蛋白、软骨连接蛋白、维生素D受体、雌激素受体、胰岛素样生长因子1等编码基因。尽管在P值小于0.05的前提下，显示出了上述关联作用，但这些应用复合检验（Bonferroni校正）的研究均无法消除Ⅰ类错误的可能性；这对减少犯Ⅰ类错误的几率是很重要的。如果在OA等位基因关联作用的研究中检测了20个基因，单纯因为几率的关系，其中将有一个基因的P值等于或小于0.05。同样，若在20个组的OA患者的群体中检测一个单独的基因，完全有可能仅因为几率的关系而使其中一组与候选基因发生关联的P值小于0.05。因而，要减少此类假阳性错误，通常须根据所研究的基因或OA患者的数目按比例地降低设定为“有显著性意义”的P值。截至目前，上述这些关联性在其他的患者群体中尚未得以证实。这有可能是因为样本组的搜集和检测方面受到限制，或者上述的每一种关联作用都是因为源于Ⅰ类错误的假阳性结果所致。

要开展并解释OA中等位基因关联作用的研究是富有挑战意味的。可能有许多不同的基因位点，对OA的发病起到独立的促进作用。因为一个基因位点仅在某个特定的OA患者群体中引发患病风险，所以要对它进行证实需征集众多的患者或对照群体。即使引发弥散型OA患病风险的主要位点均出现于单独的一个基因上，那么在不同的人群中，此基因内部也可能出现不同的突变现象。因而，要证实OA与某一特定等位基因之间的关联作用，很重要的一点就是以源于共同祖先的OA患者群体为研究对象。

OA发病风险的第三种遗传变异方法是在成对受累的同胞姊妹或其他亲属中进行染色体组范围内的搜寻。这种搜寻的前提是，在表现出本病的上述群体中，对等位基因的遗传比率比纯粹的随机现象要高。相反，对未表现出本病的同胞姊妹而言，致病等位基因的遗传比率通常要低于纯粹的随机现象。在成对受累的同胞姊妹中进行染色体组搜寻，已被成功地应用于标绘其他复杂疾病在染色体内的致病区域，这些病种包括胰岛素依赖型糖尿病、克罗恩病及Alzheimer病。尽管当前这些标绘研究很少能确定真正意义上的致病变异因素，但是，当变异对疾病的促发作用较强（即相对风险系数高）时，它将成为一种行之有效的研究方法。目前，对OA致病等位基因染色体组的搜寻研究已开展了三项，尚无一项对染色体内的易感部位做出明确标绘。Chapman及其同事在某项研究中调查了近500对受累的同胞姊妹，他们都因原发性OA而施行了关节置换术。其资料分析表明，在髋关节受累的女性患者中，潜在的OA易感部位可能出现于染色体11q13内。其后对上述群体根据性别和受累关节部位所做的分析研究表明，其他潜在的致病基因位于第4、6及16号染色体上。不幸的是，这些基因位点内没有任何一项可在P值小于0.05的前提下排除零假设，因而，每个可疑位点均须再次选取样本予以证实。Leppavuori及其同事通过对来自芬兰人群的一个小样本队列中成对发生结节性OA的同胞姊妹的研究，为人类的第2号染色体绘标了潜在的发病易感部位。同样，这些标绘的资料基于客观的分析研究，但仍需在其他的样本队列中得以单独的证实。有趣的是，Wright及其同事在先前在对美国的50对同胞姊妹样本队列所做的研究已表明，29号染色体包含结节性OA的易感部位。然而，在2号染色体中Leppavuori及Wright预言包含结节性OA易感基因的部位与2q并无交叠。Stankovich等人的研究结果亦支持2q染色体与OA发病之间不存在必然的联系。

随着等位基因关联作用研究的开展，有多项理由支持基因组范围的搜寻并未在弥散型OA的易感基因方面找到令人信服的证据。其中最重要的是，在受累的同胞姊妹对中，同时罹患OA的相对风险系数很低。关于Stecher关节赫伯登结节的研究发现，在先证者的同胞姊妹中相对风险仅为3.0。Chitnavis关于关节置换的研究也类似地发现，在先证者的同胞姊妹中发病风险仅增加了2倍。胰岛素依赖型糖尿病在患者同胞姊妹中的相对风险系数为普通人群的20倍，而关于克罗恩病的上述相对风险为10倍，与之相比，关于OA的相应数值显得很小，这提示要证实相对风险仅增大2倍的基因变异，也需要搜寻大的患者样本（可能要1000对同胞姊妹）。目前的基因组范围扫描尚不能确定疾病易感部位的另一项理由可能是，在全部的OA患者群体中可能有不止一个的易感等位基因。上述两点是可以预期的，因为一方面在发生突变时可导致OA的基因很多，另一方面，在人群中关节受累有多种类型。因而也有可能，每种遗传变异都对增加2倍的相对风险单独发挥作用。如果是这样，那么确定每一种遗传作用因子所需的同胞姊妹患者将增至10 000甚至100 000对。在确定易感基因的研究中可减少样本例数的一种方法是将患者进行分层处理，这样做既可增大其相对风险，也可增大很少的几个基因位点位促发OA易感几率的可能性。可将患者依照多种标准进行分层处理，其中包括人种、地域世系、性别、环境因素（体重、职业）、受累关节部位以及病情进展的程度。从直觉而言，导致弥散型髋关节OA的罹患风险的基因似乎不同于导致手关节OA的那些基因。与之类似，影响疾病发作的基因可能也不同于那些影响病情进展的基因。通过采用类似的分层技术（如发作年龄、对称性、肿瘤类型），在对另一种复杂疾病——肿瘤所作遗传促发作用研究中已取得了实质性的进展。

人类的COL2A1基因包含54个外显子，其中第12号染色体的长臂上有一个长度大于30kb的片段。蛋白结构核心部位的三联螺旋结构由6～48号外显子编码，N-末端肽链由1～6号外显子编码，C-末端肽链由49～54号外显子编码。

决定基因片段长度多态性的限制性核酸长度内切酶Ⅲ作用于COL2A1基因的中心区附近，它可作为对早发性OA的基因连锁现象测算LOD评分的标记物。对第一个受累家族成员的基因组DNA进行克隆和定序表明该病的基因型具有如下特征，即在COL2A1基因的31号外显子上C（胞嘧啶）取代了T（胸腺嘧啶），其结果是在Ⅱ型胶原蛋白的三联螺旋结构区域中第519号氨基酸位置上由半胱氨酸取代了精氨酸。在施行全髋置换术的受累家族成员的AC中发现了含有半胱氨酸的Ⅱ型胶原蛋白。对限制性胶原蛋白分解片段进行高度均衡液态色谱法分析表明，发生突变的Ⅱ型胶原蛋白含有全部胶原蛋白中25%的α链。这提示发生突变的α链的合成不同于普通的状态，更有可能的是，发生突变的胶原蛋白较易于罹患结缔组织病。第二个受累家族成员施行了全髋置换术，对其软骨成分进行的信使RNA（mRNA）分析显示，发生突变的等位基因得以持续地表达，甚至到了病程的后期也是如此。

通过对威斯康新州、缅因州、新西兰以及冰岛等地OA家族的基因序列进行研究，已经获得了关于上述突变现象的某些新发现。对于发生这种基因突变的患者，其临床特征已得到广泛的研究；这包括负重关节和非负重关节的早发性OA以及不同程度的脊柱发育不良。发生这种突变的儿童除有脊柱发育不良外，无其他的放射学异常表现，因此，前者就构成了早期诊断的临床线索之一。对处于青春期的患者，扁椎骨症、终板紊乱症以及Schmor1结节常被误诊为Schenermann病。轻度的外周性发育不良往往见于髋关节，累及远端掌骨的局部病变以掌骨头的变宽和变平为特征。明显的外周性发育不良较为少见，其病变的主要方面是基质的异常。在22岁以上发生这种基因突变的患者中，疾病的外显率是100%。

目前的研究尚不能确定，发生从精氨酸 ⁵¹⁹到半胱氨酸突变的家族是均有复合性基因突变呢，还是这些家族均源于一个共同的祖先。对发生这种突变的COL2A1基因连锁失衡现象分析表明，在接受测试的4个家族中，分别来自密歇根州和新西兰的2个可能源于共同的祖先，因为发现他们与非常稀有的COL2A1等位基因均有特定的关联。进一步的研究证实，与这种稀有等位基因关联的突变现象也出现于冰岛的某个家族。这意味着密歇根州、新西兰和冰岛的3个家族具有共同的祖先。新西兰的家族是爱尔兰人的后裔，密歇根州的家族源于比利时血统，而绝大部分冰岛人的祖先是凯尔特人。据罗马帝国征服Gual时的古代文献记载，西北欧（包括比利时、大不列颠和爱尔兰）的土著居民都有共同的凯尔特血统。上述基因突变很可能起源于千年以前的某个古老的凯尔特家族，随着该家族的后裔迁往爱尔兰、冰岛等北欧各国，又从这里扩散到世界各地。

上述系列研究中分析的其他2个家族分别来自威斯康新州和缅因州，他们的祖先分别是挪威人和英国人。两者都有与2种较稀有的单倍型基因相关联的突变现象，而且不同于前文中冰岛、比利时及爱尔兰发病家族的单倍型基因。多样性的减数分裂重组现象与基因突变非常类似，它有可能引发一种假说产生，其内容包括推测被调查的5个家族源于一个共同的祖先。

COL2A1基因的另一种突变现象最早发现于居住在美国南部西海岸智鲁岛的一个家族。同样是在11号外显子中C取代T，并导致在Ⅱ型胶原蛋白三联体螺旋结构域中第75号氨基酸的位置上Arg ⁵¹⁹被Cys取代。其临床特征也类似于前一种基因突变，表现为进展性的、累及部位广泛的OA，其发病背景为以自主方式遗传的、迟发的SED。我们已经报道了另外2个发生从Arg ⁷⁵到Cys基因突变的家族。

第三种COL2A1基因的突变现象也已经被描述过。它发生于上述三联螺旋结构的第789号氨基酸位置上，描述这种现象时提及的2个家族明显地毫不相关。它与上述2种基因突变主要的表现型区别在于，与之相关的发育不良征象在新生儿得以证实。因此，考虑它属于一种先天性的表现，而不是SED的迟发型。

上述三种基因突变均涉及在编码精氨酸的DNA基因组某个位置上，由C替代了T。目前尚不了解2种氨基酸的替换如何导致了软骨功能的退变。从蛋白质构成的角度而言，Ⅰ型和Ⅱ型胶原蛋白的螺旋结构之间没有半胱氨酸存在。如果有半胱氨酸的存在，那就可能在不同的α链之间形成二硫键，而后者可能源于正常的结构或蛋白质之间的相互作用。有一些证据表明，这种二硫键结构实际上是形成了的。另一种可能的情况是，以精氨酸形式丧失的正电荷使得Ⅱ型胶原蛋白胶原原纤维与其他基质成分之间不能正常地相互作用。有必要提及的是，现已证实在活体内包括Ⅸ型胶原蛋白、纤维结合素在内的基质成分与Ⅱ型胶原蛋白有着密切的联系。导致氨基酸替代现象并与发生OA和SED相关的所有基因点突变，都涉及甘氨酸的X-Y重复基因序列中固有的甘氨酸替代现象。在甘氨酸中的特定位置上，含氢的侧链均朝向胶原蛋白螺旋结构的中轴。这样便于和其他α链之间形成密切的联系，也便于依次形成三联螺旋状的胶原纤维分子结构。因此，对胶原纤维三联螺旋结构中各链的紧密排列而言，每隔2个氨基酸位置出现1次甘氨酸的替代现象是必需的。更长的氨基酸侧链的替换将严重破坏相互关联的结构，进而影响其功能的完整性。到目前为止，所有关于甘氨酸的基因突变在发病家族中尚无雷同现象。在多个发病家族中都出现了精氨酸被半胱氨酸替代的现象，而甘氨酸的基因突变则明显地缺乏这种特点，这提示我们精氨酸的密码子可能更易于发生突变，这或许将成为一个基因研究的“热点”。与COL2A1基因突变相关联的OA改变已见于Stickler综合征。这种疾病以常染色体决定子的形式遗传，相对较为常见（在新生儿中发病率为1/10 000）。人们已经见到早期累及全身的OA，与之相关的眼部症状非常突出。早年发病的全身累及性OA往往被诊断为关节疾患，实际上，后者仅是轻度发育不良的局部表现。与此相关的异常表现还包括面部残缺和神经性耳聋。

接受测试的Stickler综合征发病家族中，大多数存在COL2A1基因突变现象，结果在其中一条等位基因上提前出现了终止密码子。这将导致该基因中α链的功能丧失一半，因而它被描述为Ⅱ型胶原蛋白的不完整单倍型。在检测这种疾病的新进展方面，有人报道了快速鉴定新生儿基因型的方法，该方法的依据是不同基因型对应不同的病变程度，为更好地治疗提供了支持。而且，Williams及其合作者们最近证实了一种mRNA接合部位的突变现象引发了某个基因框架的变动，导致提前出现了终止密码子和不完整型单倍体。关于这项研究更有趣的一点是，接受测试的对象都是Stickler所谓的“起源性”家族，后者均发生了COL2A1基因终止密码子的突变；其中，第一个家族还表现出听力的丧失和关节疾患，其Ⅱ型胶原蛋白的α2链上存在一处基因突变，而第二个家族的基因突变存在于同型胶原蛋白的α1链上，其相应的临床表现为眼部症状。

表5-2所列为已得到证实的基因突变，其中OA为基因表现型的特征之一。可以看到，这里描述了所有与COL2A1基因相关的表现型，包括某些伴发的发育不良现象。与Ⅱ型胶原蛋白基因突变相关联的矮身材与遗忘症等表现型已被略去。在William和Jimenez的一篇综述中，可以找到关于COL2A1基因突变的更完整的列表，其中包括了先天性的发育异常。这篇综述出版以后，该基因中的另外2种突变现象又见诸报道，它们均与先天性发育不良相关联。

目前尚未发现只引发OA而无软骨发育不良的特定的基因突变。然而，有几篇报道已将与发育不良无关的OA与几个不同的染色体部位相联系。Vikkula及其合作者们在2个芬兰家族中证实了OA与Ⅱ型胶原蛋白之间的联系，其LOD评分大于3分。软骨发育不良和其他某些潜在的解剖学异常一般无放射学改变，而表现出症状的家族主要累及膝关节、髋关节和手部关节。对COL2A1基因中54个外显子的研究未显示出任何的氨基酸替代现象。通过生成的蛋白质产物找不到对应的异常基因，这意味着基因缺陷发生在非编码区，可能在某个内含子中，也可能在某段调控序列中。Loughlin及其合作者们发现了COL2A1中一条稀有的多态性基因的不同表达，后者在全身广泛累及且无发育不良征象的OA患者中更为常见。因为没有检测到编码蛋白质的DNA基因突变，提示突变可能发生在调控区。

在COL2A1基因中突变发生的位置与表现型的严重程度之间无明显的关系。COL2A1基因与骨组织发生的不完整性相关。关于这种基因的突变已形成了如下的假说，即突变部位越靠近编码肽链C-末端的密码子，则引发的病变越严重。这一理论似乎并不适合于Ⅱ型胶原蛋白，可能部分地由于Ⅱ型胶原蛋白是同质三联体，而Ⅰ型胶原蛋白是异质三联体，后者由2个独立的基因和2个相似而不相同的α链编码。

多项研究已显示，骨关节炎与除COL2A1以外某些特定的基因位点相关联。在荷兰进行的一项人群调查表明，维生素D受体的单倍型基因与膝部OA的高发病风险相关，在男性和女性均如此。他们的结论是与这个单倍型基因相关的，其临床症状是骨质疏松，而不是关节腔狭窄，并且发病率增高了2.27倍。这意味着AC退变的放射学征象与这种单倍型基因无关。几乎是与上述调查同时，报道了一项关于英国妇女维生素D受体基因型的研究被报道。该研究仅应用了唯一的一种多态性标记物（Taq1 RFLP），得出的结论是符合下列条件的妇女，其罹患膝部OA的风险增大3倍，即基因型中含有1个或2个等位基因，而且其中的限制性位点缺如。研究者们记述了非常有趣的发现，编码维生素D受体的基因片段，非常接近在12q染色体上编码Ⅱ型胶原蛋白的基因片段。进一步需要做的研究是确定上述两者是同一个片段，还是编码维生素D受体的基因片段与邻近的病变基因发生了连锁失衡现象。

某些特定的条件似乎促发了“家族激变”，如果要确定这一现象是否具有遗传学基础，那么，对双生子的研究就是一种有效的方法。最近，Spector及其合作者们通过将同卵双生子与异卵双生子进行对比，发现前者的手部和膝部OA在放射学显影方面有着更大的相关性。他们的结论认为手部和膝部OA受遗传学影响的程度波动于39%～65%。在英国跨地区进行的一项针对全髋或全膝关节置换者的研究表明，与配偶相比，同胞兄弟之间进行这种手术的可能性更大，这显示出了遗传的影响。

Felson及其合作者们近期检测了手部和膝部OA患者和他们的成年子女，并结合局部的放射学征象做出了评价。他们已经证实，在考虑了有意义的遗传及环境因素之后，受试者的遗传方式恰好与孟德尔的隐性特征遗传规律相符合。

Wright等人通过对发生结节性OA的双生子进行研究发现，在2号染色体长臂上的2个位点之间有着重要的联系。在所有2种标记物的邻近部位，与OA相关联的待定基因（可能影响软骨结构或代谢）包括COL5A2（Ⅴ型胶原蛋白的α2链）、COL6A3（Ⅵ型胶原蛋白的α3链）、FN1（纤维结合素）和IL8R（白细胞介素-8受体）。尽管Ⅱ型胶原蛋白、软骨基质蛋白以及连结蛋白的基因连锁假说具有一定的遗传学证据，但利用双生子现象对原发性累及全身的OA进行研究的结论与之相左。

Baldwin及其合作者们的研究表明，焦磷酸钙沉积病（软骨钙质沉着症、假性痛风）与相关联的OA在8q染色体上存在相应基因的连锁现象。现已证实，其他发生软骨钙质沉着症的家族基因源于5p染色体上某部位的基因表现型，因而，AC上焦磷酸钙结晶沉着现象很可能源于多种途径。

自主性疾病、假性软骨发育不全和多发性骨骺发育不良与软骨的低聚体基质蛋白存在基因连锁现象。栓状椎骨症发病家族成员软骨基质中的蛋白质含量决定于软骨细胞的基因表达，后者很可能在软骨-基质的接合上发挥一定的作用，该处的基因突变预期将导致与早发性OA相关联的发育不良。

多发性的骨骺发育不良可表现为多种形式，其区别在于各型的诊断成立时患者的年龄不同。Briggs及其合作者们证实了决定MED表型的基因与1号染色体上的某个部位发生基因连锁，该部位存在有编码9型胶原蛋白α2链的基因。Muragakl等人在另外一个家族中证实了COL9A2上既存在基因连锁，也存在基因缺陷。这些发现强有力地证实了，在全部的软骨基质成分中，虽然胶原蛋白所占比例很少，但它发挥着连结、固着的作用。已知具有MED表现型的其他家族缺乏COMP或COL9A2基因连锁现象，因而有理由相信，发现导致该表现型的其他基因位点将为期不远。

既然软骨基质中存在无数种蛋白质-蛋白质、蛋白质-蛋白聚糖以及蛋白质-细胞之间的相互作用，那么，将所有引发OA的基因突变都归结于单个基因的异常，也是不现实的。可能的机制为OA的易感性由多基因决定，实际上，环境因素的作用也是不可忽视的。在基因研究中，识别特定的基因表现型是最重要的。人群中退变性的关节疾患广泛存在，它和家族群发现象通常都被划归为“OA”的表现型。

在过去十年中遗传学研究工具的改进与遗传学资源的拓展已使得我们能够确定引发伴有骨骼病变的OA的基因数目。目前，我们已清楚地认识到这些疾病的临床特征及其对简单孟德尔遗传规律（显性及隐性）的遵循。在下一个十年中，将问世的研究手段可能会大大提高我们研究某些复杂骨科疾病的能力，例如对弥散型OA，其表型可能更具体，发挥作用的基因数目多而且遗传的模式不明。一旦这些研究工具齐备了，那么对病变基因的搜寻将决定于大量的符合理论要求及适宜分层处理的患者、同胞姊妹对儿及发病家族的征集，因为他们可提供用于遗传分析的样本。对于弥散型OA相关的遗传变异的证实，将使人们更好地理解关节病变进展与局部内环境状况，还将对证实为OA高发风险的人群改进临床处理措施，也会改善对每一位OA受累个体的治疗。