许多种药物制剂注射到动物关节腔内后引起的病理改变与人类OA的病理改变很相似。用4%的木瓜蛋白酶（papain）0.3ml在实验的第1、4、7天注射到兔髋关节内，可导致稳定的退行性关节炎改变。在注射6小时后，股骨头关节软骨开始变软，镜下可见有轻度的原纤维变性，细胞核淡染；注射24小时后，肉眼可见关节软骨表面改变，镜下改变更明显。软骨基质中蛋白多糖染色减少，小裂隙产生。负重区关节软骨表面糜烂、腐蚀，软骨细胞坏死，软骨下骨硬化，伴有滑膜炎和关节囊增厚。6周后即可在X线片上辨认出OA改变。有实验表明，在木瓜蛋白酶诱发的大鼠关节病早期，超声（ultrasound）能增强软骨的修复，在病变后期能阻止病变进一步恶化。有研究报道，在木瓜蛋白酶诱发的兔OA模型中，给予高分子量透明质酸能阻止硫酸化氨基葡聚糖从关节软骨中丢失。将0.5%～1%的胶原酶注射到成年Anglo-Nabia羊的颞下颌关节腔内，1周后出现关节软骨原纤维形成，蛋白多糖丢失；1个月时骨赘形成，滑膜呈慢性炎症；2个月时关节软骨耗损明显，软骨细胞成簇排列；3个月时软骨下骨硬化，骨质有破坏。关节内注射胶原酶可以直接使软骨胶原纤维断裂，使关节囊和韧带退化而引起关节不稳定。对关节内注射细菌胶原酶的C57BI ₁₀小鼠研究后表明，关节不稳定程度与关节软骨损伤量和骨赘的大小间相互关联。在小鼠、大鼠和兔等的关节内注射木瓜蛋白酶、胰蛋白酶、透明质酸酶和胶原酶等蛋白水解酶可以建立起使软骨细胞外基质有选择的降解的OA动物模型。但是，由于这些酶激发的急性炎症反应也促使了关节软骨的破坏，所以这些模型，特别是关节内注射木瓜蛋白酶或胰蛋白酶的模型中的关节软骨退变机制明显地偏离了正常人类OA发生的机制。

有研究发现，每天给予兔膝关节内注射生理盐水，2～3天后可看到关节软骨内蛋白多糖的聚合体减少。每天注射10%盐水于兔膝关节内，5天后可引起滑膜增生，关节软骨肥大，2个月后骨赘形成。

虽然绝经后妇女接受雌激素替代治疗可以减少OA的发病率和OA的X线进展，但是每天0.3mg/kg雌激素给小鼠和兔膝关节腔内注射后，可以诱发出与人膝OA相似的关节软骨的退行性病变。有研究发现，在雌二醇诱发的兔膝OA中，股骨端软骨内的雌激素受体水平上调了，而胫骨端关节软骨内的雌激素受体水平没有上调。皮质类固醇是已知的对人的关节软骨的代谢有损害的药物。当高剂量的皮质类固醇注射到小鼠或兔的关节内时，一般可引起实验性关节病。然而有研究报道，在碘醋酸盐诱导的豚鼠OA模型中，氟羟泼尼松龙可以减少关节软骨内原纤维形成和骨赘形成，而把它注射到该种动物的关节内时，并没有发现它对关节软骨有有害的作用。鲑降钙素合并甲基泼尼松龙兔肌内注射可以改善由这种皮质类固醇诱发的关节软骨的结构破坏。

将碘醋酸钠（一种细胞糖酵解抑制剂）注射到母鸡、小鼠、豚鼠、大鼠、兔和马的关节内，可以诱发其发生OA样关节软骨改变，主要表现为以番红O（safranin O）染色缺失（表明蛋白多糖丢失）为特征的软骨损伤。这种模型已被用来证明，用扫描声学显微镜和超声波检查可以发现大鼠关节的软骨损伤，而且这种损伤可用某些抗风湿药物改善，豚鼠软骨的损伤可通过锻炼来改善。豚鼠关节内注射二氨基乙酸铜Ⅱ可使其发展成非炎性进行性关节退变模型。这一模型已被用于研究某些抗类风湿药物的疗效。D-青霉胺对该模型的软骨有不一致的保护作用，泼尼松龙可加剧关节的损伤，硫代苹果酸钠虽然有软骨保护作用，但是会使动物的体重减轻。

在兔的膝关节内注射同种异体关节软骨微颗粒，在马的关节内注射自体关节软骨微粒，都可以导致关节软骨退变。这些免疫源性颗粒与滑膜巨噬细胞的相互作用被认为是滑膜炎和随后发生OA改变的原因。在兔和小鼠的关节内注射白介素-1或者转化生长因子-β也可以诱使其关节成为关节软骨退变模型。由于白介素-1激发的软骨的代谢是通过基质金属蛋白酶来调节的，所以白介素-1诱导的OA模型已被用于确定某一蛋白酶抑制剂是否具有抗OA作用。

关节内注射角叉菜胶和酵母多糖也可以引起关节组织的退行性改变，但同时也引起了早期急性滑膜炎，因此这种模型更像是炎性关节疾病而不是OA。