卵泡缺乏（原始卵泡的不足、自身免疫性的卵泡加速闭锁）、卵泡功能障碍（例如：由于酶缺乏、自身免疫性疾病、淋巴性卵巢炎、促性腺激素受体抗体、促性腺激素抗体、信号缺陷、基因突变（α抑制素基因）等），以及医源性或特发性因素都可能是发生卵巢早衰的原因（表8-1）。

在POF的大多数病例中都存在卵泡功能障碍或耗竭，但原因不详。年龄超过35岁，以及有POF/POI家族史的女性患这种疾病的风险增加。

POF的诊断可能与多方面病因相关：①特发性因素；②遗传因素；③自身免疫性因素；④医源性因素；⑤感染因素；⑥毒素及环境因素。

下面将对POF/POI的各种原因进行概述。

1.可能导致POF的各种疾病见表8-2。

2.可能与POF相关的基因见表8-3、8-4，图8-1、8-2。

其中特发性原因占65%，家族遗传性原因占20%，还有10%的自身免疫性因素和5% 的X染色体疾病。

Conway进行的一项353例POF英国妇女的研究发现，卵巢早衰的原因：特发性原因（包括自身免疫性疾病）占58%，Turner综合征23%，化疗因素7%，POF家族史4%，手术因素3%，46，XY性腺功能障碍2%，半乳糖血症2%，小骨盆放疗2%。

一组65例无显著异常核型的特发性POF患者在4个月的观察期内近50%的研究对象表现出卵巢活动（雌二醇＞50pg/ml）。仅有16%的研究对象测出体现排卵的孕激素。自身免疫性疾病（来自于POF患者，约20%）中25%有甲状腺功能低下，3%有肾上腺功能不全和2.5%有糖尿病。

有4%～31%的卵巢早衰病例存在家族史。母亲的绝经年龄可以预测女儿的绝经年龄，姐妹的绝经年龄亦可预测患者的绝经年龄。

（1） 伦敦圣托马斯医院双胎研究中心的Harold Snieder及其同事是首先发现双胎（275同卵和异卵353）之间自然绝经年龄的相关性，可以认为是基因的作用。研究发现，关于自然绝经年龄方面同卵双胎比双卵双胎有更密切的相关性。

（2） 初潮与绝经年龄之间无明显相关性

1） 初潮年龄（相关系数）：①单卵双胎0.61，双卵双胎0.18；②单卵双胎0.53，双卵双胎0.33。

2） 绝经年龄（相关系数）：①单卵双胎0.58，双卵双胎0.39；②单卵双胎0.49～0.57，双卵双胎0.31～0.33。

Cramer研究了129名卵巢早衰综合征患者（＜46岁）。研究显示绝经年龄在46岁以下的患者中37.5%存在家族史（母亲、姐姐、姑姑或祖母），对照组中9%存在家族史。在对吸烟、受教育程度、产次和BMI方面校正后的优势比为6.1（3.9～9.4）。

POF的家族性病例表明，遗传差异在POF的发病中起一定作用。

Fassnacht等研究101例POF患者，首次对可能与POF/POI相关的重要基因（DAZL、DBX、FOXL2、InhA、GDF9、USP9X）进行了复杂的分子分析，并探索其发病机制及临床症状。

X染色体疾病：染色体排列的缺失、等臂染色体易位与X染色体-常染色体易位都属于微小缺陷。在X染色体-常染色体易位和缺失的检测中定了的X染色体上POF三个区POF1位点定位于Xq26-q28。POF2位点定位于Xq13-22以及POF3位点（Turner综合征位点）定位于Xp11.2-p22.1。

在这三个位点中发现的基因是可能是与POF/POI发生发展相关的潜在基因（见表8-4）。

1） XO单倍体（Turner氏综合征）：首先，特纳综合征也是一种卵巢功能障碍，并与原发性闭经、身材矮小及其他表型特征相关。闭经由卵泡闭锁引起。其染色体组型为45单体XO。其表型表现源于一个或多个X染色体的基因缺失。组织学检查显示，女性患者卵子的发生停止。卵泡成熟受阻表现为卵泡闭锁。80%的患者是由于父亲X染色体的缺失造成的。X-染色体短臂的基因即PAR-区域的基因数量减少，与矮小身材及其他典型躯体症状的外观表型相关。此外，X染色体长臂缺失与卵巢功能衰竭相关，但他们对躯体异常不产生影响，其卵巢功能不全的严重程度与躯体异常程度无明显相关。虽然大多数患者存在原发性闭经，但她们中有一些可有青春期发育、极少数患者能够受孕。这与女性患者核型为嵌合体相关，和其流行病学发生率为2%～10%。

2） XXX三体：报告研究显示47 XXX、三体X和POF之间的存在相关性。Goswami等的报告显示，三体X女性患者POF/POI的发生率为3.8%。

3） 嵌合体染色体：研究显示45X/46XX，46XX/47XXX嵌合体和POF发病之间存在关联。因此，染色体核型的表达应该是专一的。约13%～50%的POF患者存在可疑染色体核型。若发现Y染色体部分存在，为防止性腺胚细胞瘤的发生应行双侧卵巢切除术。

4） 脆性X综合征（Xq27.3 PO1-位点）：脆性X综合征表现为X染色体异常所致智力障碍，是精神发育迟缓在世界范围内最常见的原因之一，约在1%左右。其显著的表型变异体现为中重度精神发育迟滞（女性患者智商通常在70～90以下）、自闭症、学习障碍和特征性躯体功能（例如特征性面容）。疾病的严重程度随着年龄的增长而恶化。2001年，Mallolas等研究表明FMRI突变与POF早绝经相关，FMRI突变是引起脆性X综合征的临床表现与疾病发展的原因。事实上，在20世纪90年代中期，Conway等就对FMR1突变和POF发病之间的关系提出怀疑，并首次出版。

以下列出POF和脆性X综合征相关的发病率（图8-3）。

5） 前突变：研究结果报道不一，发生率为6%～24%（家族性病例6%～12%，散发病例3%）、12%、16%、24%几个水平不等；据报道在卵巢早衰综合征中前突变脆性X综合征的散发发生率为0～3.3%，家族性发生率为6.7%～16%。

6） 完全突变为14%：X染色体上POF-1位点的Xq27.3上的脆性X综合征1基因的表达检测不到。启动子内有一组富含CG的片段（CpF岛）。其中包含的重复CGG的数量是可变的。这些重复CGG的数量多在29～30个左右。FMR 1突变通常是脆性X综合征发生发展及男性智力低下的最常见的原因。这些患者的该基因启动子区含有100个CGG重复片段。此结构异常导致启动子完全甲基化，随之基因失活。如果CGG片段重复次数减至45以下，则患者的精神症状不明显。CGG片段重复次数＞54的患者成为前突变的载体。在这种情况下，该重复序列导致遗传日益不稳定（预期），以致在某些后代中出现完全突变。在女性脆性X综合征-1基因前突变携带者患者中16%～20%发生POF/POI。其他可能与前突变相关的临床综合征有震颤-共济失调综合征和轻度神经认知功能障碍。

研究报道其他卵泡发育受损的疾病与不同的FMR1基因存在相关性。

Gleicher等人首次报道了在女性患者卵巢储备功能与年龄相关，与一般人群相比，这类患者FMR1基因有更少或更多CGG重复序列。在2012年，Shamilova等人的一项对78名POF女性患者的横断面研究显示，其FMR 1等位基因中CGG序列重复次数（＜28、＜28～36、＞36）和X染色体失活、抗卵巢抗体和性激素相关。结果表明，显著的卵巢抗体与一个异常的CGG重复序列相关。此外，在不同严重程度的不同成熟期，对卵泡颗粒细胞中的FMR1基因和FMRP蛋白进行测定，从而发现其对卵泡发育可能产生的影响。

据Heitz等人估计，FMR1前突变携带者妇女生育完全突变患儿的平均风险约为35%。这种风险随着CGG序列重复次数的增加而升高。因此，在该等位基因的CGG序列重复次数低于70时，这种风险约20%，在重复次数＞80次时该风险将超过80%。

因此，在上述数据摘要存在的情况下，需要通知POF患者其FMR1基因前突变的可能性，并在诊断过程为他们进行核型分析。相关检验简便有效。即使绝大多数患者存在不育的问题，但一旦妊娠，必须告知其存在生育“完全突变”患儿的潜在风险。因此，在个别已证实FMR1基因突变的患者受孕时，原发不孕的生殖医学和产前诊断都应应用。

有趣的是，FMR1突变携带者双胎妊娠风险增加。虽然是在正常的生殖阶段自发发生，目前还不清楚是否由原发性神经内分泌功能失调或卵泡成熟障碍所导致。

7） BMP 15基因突变 （Xp11.2 POF3-位点）：BMP 15基因定位于POF-3位点Xp11.2。BMP 15在颗粒细胞表达并诱导卵丘的形成。曾在两姐妹的基因中发现BMP 15突变杂合子。

8） 其他的X染色体候补基因：XPNPEP2（Xq25-POF1-位点）、DIAPH2（Xq21.33-POF2-位点）、USP9X（Xp11.4-POF3-位点）、ZFX（Xp22.2-p21.3-POF3-位点）都属于其他X-染色体基因，他们分布在其他的POF关键性位点。多种研究显示这些基因的特定突变与POF相关。

是一种常染色体隐性遗传性疾病。GALT-编码基因定位于染色体9p13。它编码表达的半乳糖-1-磷酸-尿苷酰转移酶，是半乳糖代谢的关键酶。一旦发生突变，将出现毒性半乳糖蓄积，并导致肝细胞、视觉、肾脏及神经的损伤。这种毒性影响还将导致POF患者卵巢功能障碍。

BPES是常染色体显性遗传的眼/眼睑位置改变。到目前为止有两种类型。一种是眼睑改变伴随POF。由染色体3q22-24上的FOXL2（forkhead box L2）基因突变所致。这个基因是转码forkhead-蛋白的FOX（forkhead box）基因的成员之一。FOX蛋白作为细胞增殖分化的重要角色—转录因子，在胚胎发生过程中起重要作用。

念珠菌病-外胚层营养不良APECED。

AIRE基因（自身免疫调节）突变位于染色体21q22.3，并产生非常罕见的常染色体隐性遗传，系统的广义的临床表现。其特点是，一个合并广泛的念珠菌病和外胚层营养不良的自身免疫性疾病（APECED）。此外，还存在性腺功能低下症和卵巢功能不全。

多种酶的先天性缺陷都有可能使雌激素合成障碍。虽然这些患者的原始卵泡数量正常，她们仍然出现POF症状。除了闭经，青春期后多出现高FSH水平和较低的雌激素水平。由于外周雌激素对促性腺激素常规负反馈抑制的缺乏，导致卵泡过度生长并增加卵巢扭转与衰竭的风险。类固醇激素合成急性调节酶（StAR）、CYP 17以及芳香化酶可能对原发闭经和卵巢早衰的发生其主要作用。

FSH和LH是卵泡发育的重要调节激素。他们对卵泡的成熟、早窦状卵泡的募集和最后排卵都非常重要。定位于染色体2p21-p16的FSHR（FSH-受体）和LHCGR（黄体生成素/绒毛膜促性腺激素受体）基因在患该病时不进行编码。这些基因的突变与闭经和高促性腺激素性腺功能减退相关。另外，雌激素受体α（ESR-1）的和L-异门冬氨酰-O-甲基转移酶（PCMTI）基因的多态性可能导致特发性POF。

1） KAL（Kallmann综合征）：DAX-1（X-染色体）遗传性肾上腺发育不全，是由于垂体分泌促性腺激素障碍和促性腺激素释放激素缺乏引起。

2） FSH-β链突变：FSH-受体基因突变2p迄今为止，6种不同的受体基因突变（566c-t）得到了验证。

3） LH-受体基因突变2 p。

4） α抑制素基因突变2q（Shelling 2000）。

5） 抑制素基因突变。

抑制素是一种激素，包括α和β两个亚类。它由卵泡的卵泡颗粒细胞产生，受FSH分泌的负反馈调节。α抑制素基因（INHA）定位于染色体2q33。迄今已知有3种不同的INHA多态性基因型，并与诊断POF/POI相关（=16C＞T，124A＞G和769G＞A多态性基因型）。由于这些多态性基因型最终不能被转载，导致了更多的患者卵巢功能不全，这种影响可能还将持续。

三种重要的多腺性自身免疫性疾病见表8-5。

POF患者中60%可能发生Ⅰ型自身免疫性多腺体综合征（APS）（甲状旁腺功能减退、肾上腺功能减退及慢性皮肤黏膜念珠菌病）。

然而与Ⅱ型APS（肾上腺皮质功能不全，胰岛素依赖型糖尿病及甲状腺功能减退）相关的POF患者仅有10%。

POF的发生通常与自身免疫性疾病相关联。4%～30%POF的致病因素，是自身免疫性疾病。这可能由免疫系统“感知”缺失造成，但确切机制仍有待阐明。对T细胞的CD8亚群测定表明，其可能成为POF患者免疫系统的潜在指标（表8-6，图8-4）、（彩图8-5，见文末彩插）。

卵巢早衰的临床症状与自身免疫性甲状腺炎相关，所以通过测定TSH，游离T4和游离T3以及抗甲状腺过氧化物酶抗体和抗甲状腺球蛋白抗体可协助诊断。

有一些研究，认为在（不同组）POF患者中存在抗卵巢抗体，但由于其偶发性，还未明确该抗体在POF诊断中的相关性。直到现在，也未证实抗体与疾病的严重程度相关，所以为得到一致预测，将使用不同的方法对卵巢抗体进行检测。同时，研究认为卵泡颗粒细胞和其他类固醇激素合成细胞可能是该抗体的靶细胞。

对215例POF研究发现，有11%的组织学提示为卵巢炎，这种卵巢炎以巨噬细胞、自然杀伤细胞和一些B淋巴细胞浸润为主要特征（见图8-5）。

此外，据报道在诊断POF时，淋巴性卵巢炎的发生和自身免疫性多腺体功能不全（Ⅰ型APS）之间存在相关性。后者是一种罕见的常染色体隐性遗传性疾病，在儿童时期即出现多器官特异性抗细胞内关键酶抗体，约60%此类患者出现原发性闭经。

约10%的女性M.艾迪森病患者患有卵巢早衰。因此，在抗卵巢抗体阳性的情况下，应进一步测定抗肾上腺抗体和抗21-羟化酶抗体，以便尽早发现潜在的肾上腺皮质功能不全。此外，抗体检测阳性及肾上腺功能不全的患者应进行ACTH刺激试验。反过来，首次诊断M.艾迪森病时，建议对患者卵巢功能是否存在生育力过早衰竭的潜在风险，进行一个妇科内分泌方面的跨学科评估。不幸的是，目前尚没有随机对照临床研究来评估糖皮质激素补充治疗在卵巢功能不全的临床过程的积极影响。

可导致恶性贫血、重症肌无力，而相比一般女性来说，在卵巢早衰患者中更容易发现这些抗体。

皮质激素疗法：研究发现POF患者皮质激素治疗有效Forges（2004）（表8-7）。许多学者对糖皮质激素治疗的不良事件感到恐惧（例如与骨质疏松骨坏死和库欣综合征相似的临床症状）。然而，一些研究发现该治疗似乎有效，需要大量、进一步的研究。

在过去几年中，医源性POF的发生率不断增加，对于放、化疗治疗成功的患者，除了药物的类型和剂量、放疗的部位和剂量等预测因素外，患者年龄是继发卵巢功能不全的最大威胁（表8-8、8-9）。

肿瘤治疗中的医源性卵巢功能不全的风险（见表8-8、8-9）。

1） 青春期后（RR 2.32）；

2） 霍奇金淋巴瘤患者（RR 3.25）；

3） 放化疗联合治疗术后患者及膈下放疗面积（RR 8.56～9.6）；

4） 骨髓移植及白消安治疗后的女性患者，几乎100%发生卵巢功能不全。

（注：其他肿瘤疾病患者也应注意，地中海贫血也是影响生育力的因素）

烷基化抗肿瘤剂对POF的发病有很大的潜在作用，这是由于改变了DNA的碱基对及链接，并影响了单链DNA组分的形成，因此，这些药物对如卵母细胞一样在“休息”的细胞以及处在细胞分裂过程中的细胞都存在破坏影响。但是，POF并不完全由于化疗药物对卵母细胞凋亡的直接影响。同时，卵巢从未受损的卵泡池募集新卵母细胞的可能性的减少增加患病的概率，年龄越轻的女性将有更大的影响。大部分患者会使用不同的药物进行组合治疗。因此，为向患者充分告知风险，对每一种成分潜在的卵巢毒性进行评估非常重要。在治疗初期检测AMH（抗米勒管激素）对于分别评估药物毒性有帮助，在放疗过程中卵巢功能的耐受极限约为2Gy。

可能导致卵巢早衰的细胞毒性药物见表8-8。

表8-8中列举了可能导致POF的肿瘤疾病。在这方面，因年轻女性有生育要求，所以进行肿瘤治疗前（前提：有治愈的机会）可进行卵巢组织的保存（生育力保护），这使肿瘤患者恢复生育能力成为可能。

对系统治疗期间使用促性腺激素释放激素类似物来保护卵巢的方法尚存在争议。但伴或不伴卵巢刺激促排卵的卵巢组织冻存可为不育患者提供卵母细胞。这些操作应标准化，例如可加入fertiprotekt网络（www.fertiprotekt.de）。

文献中最经常讨论的是POF和流行性腮腺炎的相关性，而这种影响短暂且在某些情况下卵巢功能可逆。

众多因素中，吸烟是增加POF发生和发展的风险因素。