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五、 垂体泌乳素瘤的治疗及生殖问题的处理

(一) 垂体泌乳素瘤的治疗目的和方法

1.治疗目的

垂泌乳素瘤治疗目的主要包括:①降低PRL水平及其相关临床症状,包括恢复患者生育功能(性腺功能、不排卵、不孕)、骨质疏松等;②缩小肿瘤体积或使肿瘤消失,减轻局部压迫症状;③保留垂体功能;④预防肿瘤继续增大;⑤提高患者生活质量。

2.治疗方法

垂体瘤需要治疗的适应证有两类:高PRL血症和垂体瘤压迫症状。在确定垂体瘤后,首先要根据患者的具体病情及需求决定是否需要治疗。垂体催乳素大腺瘤及伴有闭经、泌乳、不孕、骨质疏松等高PRL表现的微腺瘤都需要治疗;仅有血催乳素水平增高而无以上表现,可随诊观察。其次是决定治疗方案,选择哪种治疗方法。垂体催乳素腺瘤不论是微腺瘤、大腺瘤还是侵袭性瘤,多巴胺激动剂都是首选的药物,90%以上患者多巴胺激动剂治疗可以达到良好的疗效,无需手术治疗;对于药物疗效欠佳,不能耐受药物不良反应及拒绝接受药物治疗的患者应当选择手术治疗。

(1) 药物治疗:

多巴胺激动剂(DA)是所有类型垂体泌乳素瘤治疗的首选方法,这些药物可以抑制PRL的分泌、缩小肿瘤体积。最常用的药物是麦角类多巴胺激动剂溴隐亭和卡麦角林及非麦角衍生物喹高利特。溴隐亭于35年前开始用于治疗高泌乳素血症,是治疗垂体瘤的第一个药物。溴隐亭可以使60%~80%的微腺瘤患者性腺功能恢复、肿瘤体积缩小,还可使局部压迫症状如头痛减轻,但对大腺瘤的有效率只有50%~70%。由于溴隐亭常常导致恶心、便秘等副作用,因此大约有12%会因此中断治疗。卡麦角林是目前治疗垂体泌乳素瘤更为偏爱的药物选择,起始剂量0.25~0.5mg,每周两次,微腺瘤每周0.5mg即可,大腺瘤需要每周1mg。该药可以使70%~90%的微腺瘤及大腺瘤的患者PRL正常,使肿瘤体积平均缩小72%~92% ,即使是对其他多巴胺激动剂不敏感的患者,卡麦角林仍然有效,而且该药的副作用发生率极低,仅有4%左右的患者因副作用终止治疗。
治疗PRL瘤的首要目的是保留性腺功能和生育,而药物治疗能显著有效地达到这一目的。经过长期有效的DA治疗,微腺瘤经常缩小,有时会消失。如果PRL没有达到正常,替换DA药物可能有效。部分患者DA治疗后即使PRL水平高于正常值的上限,性腺功能也能恢复正常。由于只有5%~10%的微腺瘤进展为更大的腺瘤,不想生育的妇女患有PRL微腺瘤不需要DA治疗。停经的妇女可以接收雌激素治疗,但应该对PRL水平每年进行评价。如果肿瘤扩展出现临床症状,或者PRL水平显著升高,应该复查MRI。

(2) 手术治疗:

对于垂体瘤患者,如果药物治疗无效、不能耐受或对药物不敏感,可选择手术治疗。不到10%的患者由于对DA治疗无反应或者视野缺失无改善需要手术治疗。目前,常采用的手术方式为经鼻蝶窦垂体瘤切除术,手术的成功率与瘤的大小、位置有关,也与术者的经验有很大关系。微腺瘤术后PRL恢复正常比例为85%~90%;而大腺瘤手术后PRL恢复率报道差异很大,为18%~80%。
手术的副作用主要为术后垂体功能低下或肿瘤切除不彻底,垂体大腺瘤的术后副作用发生率高于微腺瘤。另外,在手术后催乳素水平正常的患者长期观察有10%~20%患者会出现复发。
垂体泌乳素瘤囊性化尽管很少,但无论在成人还是孩子中都有存在,其原因可能是肿瘤坏死、放疗、激素治疗、卒中、DA治疗等有关,或由于肿瘤本身多巴胺受体缺乏,因此对药物治疗不敏感。所以,很多学者建议手术作为垂体囊性泌乳素瘤的首选治疗方法,特别是患者伴有视野改变者。有研究表明,50%患者经药物治疗可以获得PRL水平降低、肿瘤缩小等疗效,因此,也有学者认为药物治疗仍然为一线治疗。
垂体瘤手术后均需要进行全面的垂体功能评估。存在垂体功能低下的患者需要给予相应的内分泌激素补充治疗。手术后3个月应行影像学检查,结合内分泌学变化,了解肿瘤切除程度。随后每半年或1年再复查1次。手术后仍有肿瘤残余的患者,需要进一步采用药物或放射治疗。

(3) 放射治疗:

放射治疗在垂体瘤中的地位有限,而且由于其副作用和术后并发症的发生率高而颇受诟病。放疗主要不良反应的高发生率,包括垂体功能低下、视神经损伤、神经系统功能紊乱、增加肿瘤卒中风险和继发性脑肿瘤,治疗PRL腺瘤很少需要外放疗。因此,放疗不作为PRL腺瘤的首选治疗,而仅用来治疗对DA无效的病例、手术未能治愈的病例和罕见的恶性PRL腺瘤。
(二) 垂体泌乳素瘤患者不孕的处理

1.DA治疗恢复排卵

通过DA治疗可使多数垂体泌乳素瘤患者肿瘤缩小、恢复生育功能。研究表明垂体瘤通过溴隐亭治疗后获得妊娠的比例80%~90%,提示溴隐亭是有效恢复垂体瘤生育力的药物。另外,大量的临床观察至今未发现该药对胎儿的不良反应,因此,对于有生育要求的患者推荐孕前应用溴隐亭控制垂体瘤。至于卡麦角林,目前的文献也没有发现对胚胎的致畸作用,因此孕前应用也是安全的,因此,对于溴隐亭不敏感或不耐受的患者可以应用此药控制PRL水平,使患者恢复生育功能而受孕。
但由于存在妊娠后肿瘤增大的可能,所以国际及国内的垂体泌乳素瘤诊疗指南中推荐,垂体泌乳素瘤不孕患者在妊娠前至少用DA治疗一年,或者经药物治疗后使可见的垂体瘤消失,然后妊娠。由于垂体微腺瘤妊娠期增大的机会极小,因此,经治疗怀孕后,停用DA。大腺瘤和巨腺瘤患者妊娠期间肿瘤可能增大,因此,孕前的治疗十分重要,对于DA敏感的患者,连续治疗一年以上,使肿瘤萎缩后妊娠。
此外,垂体瘤手术治疗的患者部分出现肿瘤切除不全,PRL仍然高于正常水平使患者不能回复正常的排卵,对此类患者仍然可以用DA类药物控制PRL水平和肿瘤大小,最终使患者获得妊娠。

2.促排卵

尽管DA治疗或手术治疗后,PRL恢复正常使80%~90%患者恢复排卵,但仍有部分患者不能恢复排卵。另外,还有一部分患者手术或放疗后可能导致低促性腺素激素性闭经导致不孕。对于不同情况可以采取不同的促排卵治疗,帮助患者获得排卵。

(1) CC/hCG排卵:

枸橼酸氯米芬(CC)促排卵的适应证是垂体瘤患者经DA治疗后仍不能恢复排卵的患者,此类患者体内能产生一定水平的雌激素,适应CC促排卵。用药方法是在月经周期3~7天予以CC共五天,50~150mg/天,剂量从50mg开始,如果无效下个月加量为100mg,逐月递增,用药后定期进行B超检测卵泡发育情况,卵泡直径>18mm,注射HCG 5000~10 000IU,促卵泡排出并指导同房。

(2) HMG/FSH/HCG促排卵:

对于由于手术或放疗导致垂体功能低下的患者,由于自身雌激素水平极低,对CC无反应,可以采用促性腺激素刺激卵泡发育。可选用HMG或FSH类药物,人工周期撤退性出血第三天开始用药,剂量从75IU开始,每7天加量,用药期间B超检测卵泡发育,优势卵泡>18mm时注射hCG5000~10 000IU,并指导患者同房。
(三) 垂体微腺瘤患者妊娠期的管理

1.垂体微腺瘤患者妊娠的处理 (1) 减少胎儿的药物暴露:

溴隐亭可以穿透胎盘,因此如果用药,早在孕4周胎儿就暴露于药物,而此时正是胎儿器官分化的关键期。但在超过6000例的临床观察研究中,并未见应用溴隐亭使用者出现胎儿畸形率增加;一项长期随访观察孕期溴隐亭暴露的儿童到9岁,其发育异常的比例与对照组无差异,这提示溴隐亭孕期应用对胎儿是安全的。有限的文献提示垂体瘤患者用卡麦角林治疗受孕者也未出现胚胎的毒性反应。一项研究观察了卡麦角林治疗的垂体瘤患者85例,其中80例怀孕,在孕5周终止药物治疗,新生儿都很健康,母亲也未见异常,提示卡麦角林对胎儿和孕妇无毒性。但在有限的资料报道中,奎利高力显示出对胎儿安全的风险,因此孕期不建议给患者用该药。为了减少胎儿的药物暴露,国际内分泌协会及中华医学会妇科内分泌学组推荐,垂体微腺瘤患者一旦发现怀孕,应立即终止DA的应用。因为垂体微腺瘤肿瘤增大的风险较小,垂体微腺瘤的患者在明确妊娠后应停用DA治疗。

(2) 妊娠期间垂体瘤的检测及处理:

正常人妊娠后泌乳素水平可以升高10~20倍左右,由于妊娠期间测定PRL对诊断垂体瘤是否复发或增大临床意义不大,因此,不建议反复复查PRL;但妊娠期间新出现的头痛、视野变化意味着肿瘤增大的可能,应立即安排MRI诊断,如需增强扫描建议用不含钆的造影剂,确诊后用溴隐亭治疗,一般l周内改善缓解,若不能及时缓解症状建议手术治疗。CT在妊娠期间不建议用于垂体泌乳素瘤的诊断。妊娠期间肿瘤再次增大者给予溴隐亭仍能抑制肿瘤生长,但整个孕期须持续用药直至分娩。

(3) 哺乳:

没有证据支持哺乳会刺激肿瘤生长,对于有哺乳意愿的妇女,除非妊娠诱导的肿瘤生长需要治疗,一般要到患者想结束哺乳时再使用DA。如果患者选择哺乳,应进行MRI扫描确定产后4~6周肿瘤大小与基线相比无明显变化。孕前应用DA控制垂体瘤的患者如果产后不愿哺乳,可重新开始DA治疗。

2.垂体大腺瘤患者妊娠的处理

由于垂体大腺瘤在妊娠期出现异常结局几率较高,另外,孕前治疗与不治疗相比前者的孕期不良事件发生率显著降低,因此,大腺瘤患者在妊娠前需先要进行治疗。治疗主要采用有效的DA使肿瘤萎缩,DA敏感的患者,可以在孕期持续应用药物,直至产后,但要告知患者该药抑制泌乳。对于那些药物不敏感或药物不能使肿瘤缩小的患者,建议进行孕前手术或放疗。尽管手术理论上可以降低妊娠期间肿瘤增大的风险,但仍有术后妊娠肿瘤增大的病例报道,因此大部分专家坚持整个妊娠过程应用DA治疗。
综合垂体大腺瘤的特点,对垂体大腺瘤较小且位置不邻近视交叉,建议孕前采用DA使肿瘤萎缩,发现妊娠停止用药,孕期2个月一次视野检查,并要求患者出现视力异常和头痛及时就诊。对于垂体瘤较大且临近视交叉的患者,建议孕前进行有效治疗,肿瘤萎缩后方允许怀孕,整个孕期持续应用DA治疗并定期随访。大多数垂体大腺瘤对DA敏感,可随着DA的使用逐渐萎缩,用药3个月达到最大程度的萎缩。尽管如此,这种患者还必须密切观察视力指标,必要时进行MRI扫描以防有些患者存在DA抵抗。当肿瘤对药物不敏感时建议手术治疗。妊娠期的垂体手术比较困难,可能增加母亲和胎儿的病死率,如母亲的失血、垂体功能低下、不全流产等,手术使胎儿在早孕期丢失增加1.5倍,中孕期增加5倍。术后患者仍需继续服用DA药物,预防肿瘤再次复发。

(张炜)