大多数人类肿瘤起源于一个单独细胞遗传和表观变化的累积。一旦最初的变化发生，肿瘤启动并经过一系列累积变化最终发展为侵袭性表型。新的研究结果证实人类肿瘤的单中心起源，证据之一是看作增生的癌前损伤是单克隆的。大部分胃癌的不同区域都有相同的等位基因失活，支持单克隆起源。所有实体瘤细胞都具有一个相同的染色体异常也支持肿瘤的单中心发生。

也有学者支持肿瘤的多中心发生。按照达尔文自然选择理论，肿瘤启动后便克隆进化，经过两次或多次累积变化后形成亚克隆。这种进化过程产生新的或多克隆，导致肿瘤治疗的失败。Thiery等认为EMT使细胞获得向远处器官迁移和保持干细胞特征的能力，并分化为多细胞类型。

或许肿瘤的进化就是克隆进化和随机突变的交替更迭。肿瘤的克隆进化有四种途径：①肿瘤发生发展的整个过程都是单克隆，表现为单一核型；②初始为单克隆，继之累积突变导致克隆分散（clonal divergence）形成多克隆；③肿瘤起源于多克隆，在选择过程中因克隆会聚（clonal convergence）最终为单克隆；④肿瘤起源于多克隆。