在遗传所致的基因组不稳定基础上，胚胎干细胞发生基因突变。突变细胞在机体随机漫游，可能有四种结局：突变基因修复逆转为正常细胞；被机体免疫系统识别后清除；保持稳定状态（或不分裂）；累积突变形成肿瘤起始细胞。越来越多的证据显示，人体内的多能干细胞和胚胎干细胞可能在分化过程中转化为肿瘤细胞；正常干细胞在异常的环境因素下可能扮作肿瘤起始细胞而促进肿瘤发生。胚胎时的每个细胞包含同样的遗传信息，但某些细胞可分化为心肌细胞，另一些细胞分化为脑细胞，说明了环境因素对细胞分化的影响。这类机制不过是被肿瘤细胞所利用了。

肿瘤起始细胞（cells of origin）的研究是探索肿瘤发生的起始阶段和理解肿瘤生物学的关键。通过研究肿瘤起始细胞，可能找出机体中“披着羊皮的狼”。然而，肿瘤起始细胞的概念本身也较模糊。在文献中，类似的概念有肿瘤前期细胞（progenitor cells）、祖细胞（progenitor cells）、癌前干细胞（pre－cancerous stem cells）、肿瘤干细胞（cancer stem cells，CSCs）和肿瘤启动细胞（tumor initiating cells）等，它们是同一肿瘤起始细胞或者起始细胞的不同阶段？我们目前很难区分上述肿瘤起始细胞的差异，或者也许就是同一细胞的不同阶段。我们推测，胚胎干细胞发生突变形成了肿瘤前期细胞。累积突变的肿瘤前期细胞自我更新分裂后分化为祖细胞并构成了肿瘤。进一步分化的祖细胞拥有自我更新能力就成为了CSCs。这个模型与大多数肿瘤的克隆起源相容。肿瘤起始细胞可能存在于外周血、淋巴结或骨髓中，因此肿瘤的起源可能是全身而非局部。