关于EV71病毒感染重症患儿多，病情进展迅速，易发生中枢神经系统感染，导致致死性肺出血和肺水肿的机制尚未完全明确，主要涉及以下几种学说。

EV71感染可出现不同程度的临床反应，有的患者表现出无症状反应，有的却可出现致命性症状，同种亚型的病毒会因宿主和地区分布的差异而产生不同的临床表现。宿主免疫反应可能是疾病严重程度的决定因素。

人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）基因是一种免疫相关的基因，具有病毒易感性，在体内的功能主要是将抗原呈递至免疫系统。有研究将感染EV71病毒的手足口病患儿与正常儿童的基因分型进行对照研究，发现HLA-A33宿主基因与病毒的易感性最相关，HLA-A2基因与肺水肿的发生最相关 ^［5］。他们推测异常的基因数量可能引起机体抗病毒的免疫反应过度激活。

有研究表明，HLA-G表达水平的改变在病毒相关发病机制中具有重要的作用。Zheng等 ^［6］的研究发现，患有神经源性肺水肿病人中，单核细胞中的HLA-G表达水平和血浆中的sHLAG水平出现显著上升，暗示HLA-G和sHLA-G与感染EV71的神经源性肺水肿患者相关。

Pang等 ^［7］考察了Toll样受体3（Toll-like receptor 3，TLR3）（rs3775291）、维甲酸诱导基因I（retinoic acid-inducible gene I，RIG-I）（rs10813831）和黑色素瘤分化相关基因5（melanoma differentiation-associated gene 5，MDA5）（rs1990760）3种模式识别受体基因多态性与EV71感染严重程度的关系。通过二进制逻辑回归分析显示，MDA5（rs1990760）基因多态性在EV71重症患者与无症状对照组间存在显著性差异，说明MDA5与EV71感染严重程度密切相关，意味着MDA5基因多态性与EV71重度感染风险存在相关性。

运动神经元通路被认为是EV71病毒传播到中枢神经系统的重要通路。EV71 VP1衣壳蛋白与宿主鸟氨酸脱羧酶、锚蛋白基因陷阱（GTAR）等蛋白结合，引起中枢神经系统并发症。中枢神经系统并发症是EV71感染引发死亡的主要原因，症状主要包括大量的神经元变性，中枢神经系统炎症和肺充血。尸检发现EV71感染引起的中枢神经系统并发症的主要病变部位在脊髓、脑干、齿状核、下丘脑。这些病变组织病理检查发现炎症主要包括嗜神经现象、血管周围套袖、局灶性水肿、巨噬细胞及小胶质弥漫或结节状增生等 ^［8］。EV71感染引发的中枢神经系统受累与神经系统后遗症、神经发育的延缓和认知能力的降低有关。在沙鼠腹腔接种EV71后，可在脊髓、脑干和骨骼肌观察到神经元变性、神经元损伤和噬神经细胞现象等组织病理学变化，并伴随着坏死性肌炎和脾萎缩等症状 ^［9］。

EV71传播途径主要与密切接触有关，可通过呼吸道飞沫传播，也可以手或物品为媒介，经口-消化道传播 ^［10］。Yan等 ^［11］在EV71感染患者的肠黏膜、胃内容物、粪便中分离出EV71病毒。EV71感染患儿肠系膜淋巴结肿大，病理检查发现小肠及结肠淋巴组织增生。有人提出由于EV71主要经消化道传播，大量病毒先到达消化道，淋巴细胞可能是其靶细胞之一，病毒在局部黏膜和淋巴组织内增殖，通过淋巴道或血液循环到达相应器官。EV71是否通过淋巴道感染中枢神经系统，尚有待进一步研究。EV71感染后产生的IgG抗体能透过血-脑脊液屏障与宿主的脑组织发生交叉免疫，导致中枢神经系统并发症 ^{［12，13］}。

目前已有很多体外研究表明细胞凋亡可能引起这些被感染细胞死亡 ^［14］，且发现半胱天冬酶9（caspase-9）激活和清除介导的线粒体凋亡及细胞蛋白周期依赖性蛋白激酶5（cyclindependent kinase 5，CDK5）与被感染的神经细胞的凋亡有一定的关系。EV71可利用不同的旁路信号诱导被感染宿主细胞发生自噬；通过不同信号分子诱导神经元细胞中环加氧酶2表达，有利于病毒的复制和释放。此外，一项研究表明 ^［15］，Ca ^{2 +}激活中性蛋白酶在EV71诱导的HeLa细胞凋亡过程中可介导半胱天冬酶非依赖途径。亚细胞分离分析和共聚焦成像表明，在EV71感染过程中，凋亡诱导因子（apoptosis-inducing factor，AIF），一种半胱天冬酶非依赖途径的主要介导者，可从线粒体转移到细胞核，并同时伴有细胞色素C的释放和线粒体膜电位的快速下降。凋亡诱导因子敲除数据显示出对细胞凋亡可产生保护性效应，并且该保护性效应可在加入pan-半胱天冬酶抑制剂后获得加强。通过药理抑制剂和敲除路径研究发现，Ca ^{2 +}依赖的半胱天冬酶亚型1和2，在改变凋亡诱导因子行为方面起着至关重要的作用。通过Ca ^{2 +}在感染细胞中的动态学分析，发现线粒体中的Ca ^{2 +}水平提升。该研究表明通过Ca ^{2 +}流出方式引起的钙蛋白酶激活在EV71感染细胞中对AIF介导的，半胱天冬酶非依赖的凋亡路径起着重要作用。

EV71可通过与人清道夫B类受体2型（SCARB2）或者P选择素糖蛋白配体1（PSGL-1）等受体结合感染宿主细胞 ^［16-18］。

SCARB2在不同组织中无处不在地表达，尤其表达于胃肠道的黏膜上皮细胞和腺导管。EV71进入宿主细胞时，需要与SCARB2受体结合，从而引起网格蛋白与动力蛋白依赖的细胞内吞作用，这提示了EV71可能通过受体介导的方式入侵胃肠道细胞。因此，在胃肠道（尤其是上皮细胞的细胞腔表面）广泛分布的进入受体支持了胃肠道作为EV71感染的最初位点的观点。SCARB2作为EV71病毒的进入受体，在EV71感染的起始过程中占了主导作用 ^［19］。Jiao等 ^［20］的研究显示，多种器官和组织中高表达SCARB2或许是全身性EV71感染的基础。

PSGL-1主要表达于造血细胞，由于在白细胞黏附到内皮细胞过程中所起的重要作用而被大量研究。之前对PSGL-1的研究主要局限在白细胞、淋巴结的树突细胞中。最近的研究显示，PSGL-1也在组织细胞中表达，例如巨噬细胞/小神经胶质细胞、中性粒细胞、血管内皮细胞、脂肪组织和脑组织 ^［21］。Jiao等 ^［20］研究显示，PSGL-1在不同的组织细胞中表达，包括口腔和食管固有层细胞，胃肠道黏膜肌层，大脑神经细胞和神经胶质细胞，以及肺泡中的黏膜下腺体巨噬细胞和肺泡壁细胞（PSGL-1在部分组织细胞中的表达见图3-2）。此外，还观察到PSGL-1存在于黏膜固有层的巨噬细胞中。因此，认为EV71病毒可能通过位于口腔或者食管的PSGL-1而被吸收，由粪-口途径传播，利用白细胞/巨噬细胞中的PSGL-1在人体内散布。

研究发现，手足口病患者中SCARB2和PSGL-1这两种受体的分布与手足口病的病理损伤部位存在相关性 ^［20］。胃肠道中丰富的进入受体表明了粪-口途径可能是EV71入侵和传播的主要位点。Yamayoshi等 ^［22］比较了SCARB2和PSGL-1作为受体在EV71感染过程中的作用。研究发现，这两种受体在病毒黏附、内吞和脱壳过程中能力不同。SCARB2囊括了这3种能力，但PSGL-1不具有启动EV71脱壳的能力。因此，PSGL-1单独不能有效提高EV71在小鼠体内的感染能力 ^［23］。同时，Yamayoshi等的研究还发现SCARB2转基因表达可有效引起小鼠体内的神经系统疾病。Jiao等 ^［20］研究表明，胃肠道的黏膜和腺上皮细胞中，SCARB2出现高表达，而PSGL-1低表达，表明SCARB2可能在EV71引起胃肠道病理变化中起了重要作用。

EV71感染机体后主要通过两种途径进入中枢神经系统，通过血源途径透过血-脑脊液屏障和逆行的神经轴突进入中枢神经系统。小鼠实验显示，EV71病毒主要通过逆行的神经轴突进入中枢神经系统，而血源途径只是一个次要的传输途径 ^［24］，并且常常能在胸髓、颈髓、脑干等处检测EV71 VP1抗原，而脑脊液中却很少有EV71存在，因此神经轴突传输途径更有说服力。EV71重症病例主要表现为中枢神经系统和呼吸系统的严重受累，尸检病理学检查发现中枢神经系统病变主要有脑、脊髓炎，脑、脊髓膜炎和脑水肿，病变主要见于丘脑、中脑、脑桥、延髓、小脑齿状核和脊髓等部位；呼吸系统病变主要为肺水肿和肺出血伴少量中性粒细胞浸润，无弥漫性肺泡损伤改变。脑干的损伤一直被认为是发生肺水肿的重要原因 ^［25］。头颅影像学及尸检结果提示脑干是EV71最易损伤的部位，因此脑干损伤导致全身和肺循环的血压增高导致肺水肿，因此肺水肿是神经源性的。还有学者认为EV71感染引起的肺水肿是心源性的，虽然缺乏心肌炎的组织学和病原学证据，但是肌钙蛋白I升高，心电图的改变、通过支持心功能改善预后，均提示心肌的损害是存在的，同时有尸检（或活检）结果提示肺水肿的心肌细胞出现凝固性肌溶解、肌原纤维变性、心肌细胞凋亡等儿茶酚胺相关的心肌毒性改变。因此脑干脑炎导致儿茶酚胺类物质升高直接引起心功能改变，从而引起肺水肿。EV71感染患者的病变主要表现在中枢神经系统，肺部主要表现为肺水肿和肺出血，心肌无炎症细胞浸润或心肌炎改变，其他脏器病理改变不明显，提示EV71不直接侵犯心肌和肺组织。

神经源性肺水肿（NPE）是一个复杂的病理过程，是由中枢系统损伤后神经、体液和生物活性因子等多种因素综合作用的结果，关于EV71感染所致肺水肿有如下学说。

目前较多的论据表明，肺毛细血管的通透性增加在NPE的发生中起着重要作用。一些NPE患者和动物模型的肺水肿液富含蛋白，同时肺超微病理显示血气屏障发生破坏，证实了肺血管通透性机制的存在。该学说认为，NPE的发生主要由交感神经系统介导。正常情况下，肺内肾上腺素α受体（主要为α ₁受体）介导肺毛细血管和支气管的平滑肌收缩，促进肥大细胞释放炎性介质和呼吸道腺体分泌，而肾上腺素β受体则发挥着与其相反的作用，两者保持着适当的比例。当中枢系统损伤后，交感神经持续兴奋致使肺组织中肾上腺素受体（α ₁-AR）活性较β受体明显增强，其与激动剂结合后，一方面介导肺血管收缩，引起肺血管液体静水压和血管滤过压升高，造成肺部高压；另一方面引起肺血管内皮细胞内Ca ^{2 +}浓度增高，内皮细胞收缩，导致细胞间的连接间隙扩大。同时，通过一系列病理生理变化对细胞膜造成损伤，导致内皮细胞连接松弛和脱落，从而引起肺毛细血管通透性增加。有人对NPE患儿进行了血流动力学研究，发现患儿的肺循环血管阻力并无明显增高，认为肺血管通透性增加可能对NPE的形成作用更为重要 ^［26］。

血流动力学说认为NPE的发生机制主要是肺循环超载和肺血管收缩。其核心在于：延髓是NPE发生的关键神经中枢，交感神经的激发是产生肺高压及NPE的基本因素，而肺循环高压是NPE产生的重要机制。在正常的肺组织，不断地有少量的液体、溶质或小分子血浆蛋白通过肺毛细血管内皮细胞间的缝隙从肺循环中渗出而进入肺间质，但由于肺泡上皮细胞间的连接非常紧密，这些物质并不会进入肺泡中，而且滤过液一旦进入肺间质，由于淋巴系统、肺间质蛋白和顺应性的特征，将会快速移至周围邻近的支气管血管周围空间，通过淋巴管回流进入循环系统。因此在肺毛细血管和肺泡之间存在一定的压力平衡，使得肺间质和肺泡均能保持理想的湿润环境。当中枢神经系统损伤后颅内压会急剧升高，一方面使脑血流量减少，另一方面导致下丘脑功能紊乱，降低了对视前核水平和下丘脑尾部“水肿中枢”的抑制，结果引起交感神经兴奋，释放大量儿茶酚胺类物质，使周围血管强烈收缩，体循环压力骤增，导致大量血液向阻力较低的肺循环转移，引起肺静脉高压，肺毛细血管压也随之升高，破坏了跨肺毛细血管间Starling力所维持的平衡，使得大量液体由肺毛细血管进入肺间质和肺泡内，最终形成NPE。有研究显示，交感神经阻滞剂和肾上腺素α受体阻滞剂均可避免NPE的发生，进一步验证了此学说。但是，随着实验和临床研究的深入，人们发现血流动力学说并不能完全解释NPE的发生机制，如在人体和动物模型中，有时NPE的发生并不伴随左心房或是血压的升高，而且肺毛细血管楔压的升高也不足以导致NPE ^［27-29］。

Theodore等提出著名的冲击伤理论（blast theory）以解释NPE的发病机制。该学说认为中枢神经系统损伤后引起颅内压急剧升高，致使视丘下部和延髓孤束核功能紊乱，机体过度应激，交感神经兴奋引起儿茶酚胺类物质大量释放，全身血管收缩，血流动力学急剧变化，大量血液移至肺循环，使得肺循环出现短暂而严重的肺部高压，不仅可以引起压力性肺水肿，还可直接破坏肺毛细血管内皮细胞间的连接，导致大量血浆蛋白从血管外渗至肺间质或肺泡，进一步加重肺水肿，这一现象在肺循环压力回降后仍会持续 ^［30］。

通过免疫组织化学的方法发现EV71感染损害的大脑区域在皮质、脑桥、髓质、小脑和脊髓 ^［31］。脑干的损伤部位主要集中在腹侧、内侧和尾部。而这些结构被认为是血管舒缩中枢的抑制中心，并且具有交感神经抑制作用，这些部位受损将导致交感神经兴奋增加，使得儿茶酚胺类物质（肾上腺素、去甲肾上腺素）大量释放，体循环阻力血管收缩，大量的血涌向肺循环，肺被动容量负荷加重，导致肺毛细血管床有效滤过压急剧增高，打破正常的组织液生成与重吸收平衡，大量体液潴留在肺组织间隙，最终导致肺水肿、肺出血。

目前有研究发现细胞因子和趋化因子可能在肺水肿的发病机制中起重要作用。研究发现EV71感染肺水肿患儿血浆中CD4 ⁺T细胞、CD8 ⁺T细胞及NK细胞含量降低，可能导致T细胞介导的免疫反应受损及产生特定的细胞因子，从而使EV71感染进一步加重 ^［32］。而IL-10、IL-13、INF-γ水平升高，导致肺毛细血管渗透性改变从而引起肺水肿。因此提出IL-10、IL-13、INF-γ引起的肺毛细血管通透性增加以及淋巴细胞减少可能是EV71并发NPE的原因之一。Lin等 ^［33］的研究首次提出了EV71感染中枢神经系统引起脑损伤后可能导致血-脑脊液屏障通透性增高，使脑组织损伤后产生的致炎细胞因子到达体循环，加重全身系统的炎症反应。在EV71感染早期IL-8、INF-γ诱导蛋白10、单核细胞趋化蛋白1、INF-γ诱导单核因子等趋化因子具有一定的保护作用，但是随着病情的发展最终可能使有神经系统并发症的患儿病情加重，有研究发现EV71感染患儿脑脊液及血浆中这些趋化因子水平升高，提示这些趋化因子可能和其他炎症介质相互影响，在疾病的发生和发展过程中起到重要作用。

有研究发现EV71可感染神经元并进行传播，累及前角细胞引起严重的骨骼肌炎性病变。结合各种病理生理变化，推测EV71感染周围神经导致呼吸肌麻痹或疲劳，可能也是肺水肿发生的原因之一。2008年我国安徽阜阳的资料均显示，重症EV71感染手足口病患儿对呼吸机支持依赖性很高，对血管扩张剂和洋地黄治疗效果不佳，早期经呼吸机支持治疗后，症状可迅速缓解。呼吸肌麻痹或疲劳后肺组织处于海绵肺样改变，丧失正常的代偿能力，出现肺淤血、肺水肿，而此时患者的心功能是正常（或代偿）状态，此时及时给予呼吸机支持治疗可起到肺代偿功能，促使肺泡扩张促进血流返回体循环，缓解肺水肿。但目前缺乏临床和动物实验证据，有待于进一步研究。

研究发现EV71感染患者血小板计数增多，考虑血小板聚集引起的肺小血管血栓或肺动脉血管闭塞可能是肺水肿发生的潜在机制。

EV71病毒感染临床表现多样，依上述单一理论均不能完全解释EV71中枢神经系统易感及相关性肺水肿，提示EV71感染后的发病机制可能与多种因素有关，需要采用综合干预治疗。