通过动物实验和临床研究均发现，一些生物活性物质也参与了NPE的发生发展。

临床观察发现NPE患者血浆中的内皮素-1（endothelin-1）水平远远高于正常人以及单纯的脑损伤患者 ^［34］，且肺匀浆中内皮素-1的含量多与血浆中的一致，甚至高于后者，从而认为内皮素-1的增高可能与NPE的形成有关。内皮素是一种由21个氨基酸残基构成的具有强烈收缩血管作用的活性物质，具有4个代表性多肽，其中以内皮素-1的活性最强。内皮素-1引起NPE的机制可能是：正常情况下，肺对血浆中的内皮素-1具有很强的清除能力，以确保肺循环的压力较低，但是在中枢神经系统损伤后，肺内皮细胞和非内皮细胞合成内皮素-1增加，而肺对其的清除能力减弱，使得肺和血浆中的内皮素-1水平急剧升高。内皮素-1一方面引起肺血管内皮收缩，引起血流动力学改变和肺高压，另一方面引起炎症反应，大量的白细胞浸润、坏死、崩解，释放蛋白酶、氧自由基、磷脂酶A2等活性物质，破坏血管内皮细胞，造成肺毛细血管通透性增加 ^［35］。此外，内皮素-1也可直接激活磷脂酶A2，加速花生四烯酸代谢，产生大量自由基，使细胞膜通透性增加；内皮素-1还可以促进多种生物活性物质的产生，如IL-6、PGI2、TNF-α等，间接增加肺血管的通透性。

肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）是由单核-巨噬细胞释放的多向性细胞因子，有研究已证实NPE的发生与TNF-α介导的炎性反应有关 ^［36］。血浆中的TNF-α水平在中枢系统损伤1小时后开始升高，6小时达到高峰，48小时内均维持在较高水平，这可能是因为中枢神经系统损伤后，交感神经兴奋，全身血管收缩，组织缺血、缺氧，使单核-巨噬细胞被激活，从而释放大量的TNF-α。TNF-α介导NPE发生的机制主要有：①TNF-α加速IL-8分泌，促使大量细胞在肺内浸润、坏死、崩解，释放出大量的活性物质，破坏血管内皮细胞，导致血管通透性增加；②TNF-α通过提升内皮黏附分子的表达，增加中性粒细胞的黏附作用；③TNF-α通过促进花生四烯酸的代谢和氧自由基的释放，加重血管内皮的损伤。

组胺（histamine）是由组氨酸经脱羧酶催化生成的，在机体内分布广泛，是一种强烈的血管扩张剂，并能增加毛细血管通透性。动物实验发现，发生NPE的动物室旁核内组胺含量明显升高，并且在室旁核内注射组胺H ₁受体拮抗剂后，肺毛细血管的通透性明显降低，肺水肿程度也大大减轻 ^［37］。组胺导致NPE的机制可能是，它一方面引起肺静脉收缩而降低左心房压力，抑制肺毛细血管血液的回流而导致肺毛细血管流体静水压升高；另一方面通过直接增加肺毛细血管的通透性，最终导致NPE。

氧自由基（oxygen free radical，OFR）是人体的代谢产物，其可以造成生物膜系统损伤以及细胞内氧化磷酸化障碍。中枢神经系统急性损伤后，全脑血管痉挛出现脑缺血，随后血管扩张，血液再灌注，机体在这个过程中产生高浓度的OFR。过量的OFR一方面直接与多不饱和脂肪酸结合，使体内脂质过氧化反应增加，生成的脂质过氧化物可破坏肺泡上皮细胞及血管内皮细胞的细胞膜，使其通透性增加，细胞水肿变性，导致渗透性细胞外水肿；另一方面大量的OFR还易断裂氢键而产生丙二醛（malondialdehyde，MDA）等损伤蛋白质、脂类、酶和生物膜等毒副活性物质，致继发性脑损害，加重脑水肿和肺水肿的程度 ^［38］。另外，OFR还可降解细胞间质的胶质及透明质酸，使肺泡间质及Ⅱ型细胞受损，肺泡表面活性物质的分泌下降，肺泡表面张力下降，进一步加重组织缺氧和NPE。

交感神经兴奋后，释放的神经肽Y（neuropeptide Y）在肺循环中作用于Y3受体，可增加肺血管壁通透性，导致NPE ^［39］。在动物实验中，血浆和水肿液中神经肽Y的浓度明显增高，而气管内给予神经肽Y，肺血管通透性呈剂量依赖性增加，显示出与NPE有一定的相关性。神经肽Y的Y3受体拮抗剂则可抑制血管通透性的增加 ^［40］。

氨基酸作为中枢神经系统重要的神经递质，根据其对神经元的兴奋性不同而分为兴奋性氨基酸（excitatory amino acid，EAA）和抑制性氨基酸（inhibitory amino acids，IAA）。Ruppel等通过大量动物实验发现，中枢系统损伤后脑组织中EAA含量明显升高，并伴有神经细胞的损害和NPE，从而认为是EAA影响了中枢神经系统的兴奋状态，启动了引起NPE发生的中枢机制所致。EAA大量释放，持续强烈地作用于神经细胞膜上的EAA受体，引起神经元水肿和坏死，加重脑损害，进一步激发交感神经兴奋，成为NPE发生的主要原因。应用EAA受体激动剂可复制出NPE，而EAA受体阻滞剂可缓解油酸引起的呼吸窘迫，提示EAA可能部分介导了NPE的中枢启动作用。

研究发现，中枢系统损伤后神经细胞和肺混合细胞内游离钙水平（Ca ^{2 +}）均显著升高，提示细胞内钙超载可能是激发性肺损害的重要原因。其机制是：细胞内游离钙升高后，Ca ^{2 +}向线粒体内转移，引起细胞的能量代谢障碍；Ca ^{2 +}也可以激活细胞内的蛋白酶、蛋白激酶、磷脂酶等作用于细胞骨架结构，造成肺泡上皮细胞变性和坏死，使得血管内皮细胞肿胀，细胞间的连接破坏，基底膜受损，毛细血管通透性增加，导致肺泡间质水肿，以上推测已在病理检查中得到了证实。

一氧化氮（NO）广泛分布于生物体内各组织中，特别是神经组织，有扩血管作用，参与维持肺循环的低阻力状态。一氧化氮可由L-精氨酸为原料在一氧化氮合酶作用下形成，有研究表明NO在神经源性肺水肿的发展过程中起着重要作用 ^［41］，静脉注射L-精氨酸可防止高海拔肺水肿中肺部毛细血管通透性增加。研究发现，L-精氨酸（NO合成底物）和氧协同作用可增加内源性一氧化氮的合成，使肺血管扩张，维持内皮细胞的完整，降低NPE的发生。Sedy等 ^［42］利用1. 5%异氟烷模型研究发现，一氧化氮合酶抑制剂可加重神经源性肺水肿的发展。

Levasseur等 ^［43］通过液压冲击伤动物模型研究发现，在破坏了新生儿期大鼠的无髓鞘C纤维，并耗竭其所含的神经肽后破坏其中枢神经系统，此时虽也出现肺循环血流动力学的急剧变化，但血管外肺水（extravasculur lung water，EVLW）含量和肺血管对蛋白的通透性并没有明显升高，而直接破坏中枢神经系统的大鼠出现了大量蓝色泡沫痰。因此认为交感神经的过度兴奋和肺动脉高压并不是NPE发生的决定性因素，肺脏的自主神经传入C纤维可能在NPE的发生过程起到了关键性的作用。

另外，钠尿肽、A-δ等物质可能也参与了NPE的发生和发展，但对这些物质的研究目前尚未得到广泛的认可。