某男，33岁，左臀部肿物2个月。

患者2个月前无明显诱因开始出现左臀部肿物，约2.0cm×3.0cm大小，无疼痛，皮肤无瘀斑，下肢活动未受影响，未行处理。后肿物逐渐增大，伴轻度胀痛，来我院就诊，超声示左臀部皮下5.0cm×4.1cm×4.1cm低回声团块，形态规则，边界清，瘤体内外见血流信号，建议手术治疗，患者拒绝。近1个月肿物继续增大，再次来院就诊，以“臀部肿物性质待查”收入院。患者自发病以来，饮食、睡眠可，大小便无异常，体重无增减。既往慢性乙肝9年，未予规律诊治。

左臀略隆起，未见破溃，触及8.0cm×7.0cm肿物，边界清，活动度可，质韧，轻度压痛。

血常规、血凝常规、尿液分析、粪常规及隐血检查未见异常。生化全套无异常。传染性标志物：乙肝表面抗原阳性，抗HIV阴性，抗HCV阴性，抗TP阴性。

心电图正常。超声检查同上，提示左臀部实性占位。术后病理：高度恶性肿瘤，意见为骨外尤因肉瘤（大细胞型，大小为8cm×6cm×4cm）。免疫组化：CD99（+），NF（+），S100（-），CD34（-），NSE（-），EMA（-）。病理切片见图27-1。

青年男性，病程2月，臀部肿物伴轻微压痛为主要症状，无明显其他伴随症状。往有慢性乙肝9年。实验室检查未见明显异常。超声检查示左臀部实性占位。术后病理及免疫组化示骨外尤因肉瘤。

骨外尤因肉瘤

青年男性，左臀部肿块，生长较快，局部疼痛、压痛，皮肤潮红，温度高。超声示左臀部皮下5.0cm×4.1cm×4.1cm低回声团块，形态规则，边界清，瘤体内外见血流信号。手术取肿物送病理：意见为骨外尤因肉瘤（大细胞型，大小为8cm×6cm×4cm）。免疫组化：CD99（+），NF（+），S100（-），CD34（-），NSE（-），EMA（-）。

病理诊断：（左臀部）高度恶性肿瘤，意见为骨外尤因肉瘤（大细胞型，大小为8cm×6cm×4cm）。免疫组化：CD99（+），NF（+），S100（-），CD34（-），NSE（-），EMA（-）。

左臀部肿物切除并送病理。病理意见为骨外尤因肉瘤，肿瘤科会诊建议全身化疗、局部放疗。向患者及家属说明病情及全身化疗、局部放疗的重要性，并对患者状况进行整体评估，做化疗前准备。第一天水化，第二天生理盐水10ml加长春新碱2mg静脉冲入；5%葡萄糖氯化钠注射液500ml加甲氨蝶呤10g静脉滴注，后水化。第三天水化。辅以保胃、止吐等防治化疗副作用措施。治疗后患者无明显不适，伤口愈合较好，复查生化全套、血常规等指标未见异常，准予出院。嘱患者注意休息，加强营养，定期化疗及门诊复查。

骨尤因肉瘤

Ewing sarcoma of bone，ESB

内皮细胞骨髓瘤（Ewing syndrome）

尤因肉瘤是骨原发性恶性肿瘤，1921年首先由James Ewing描述命名。骨尤因肉瘤（Ewing's sarcoma of bone，ESB）是小圆形细胞低分化恶性肿瘤，发生率低，但恶性程度高、病程短、早期即可发生转移、预后不良。占所有原发性骨肿瘤的6%～8%，占原发骨肉瘤的16% ^[1]，占恶性肿瘤的4.58%。儿童和青少年最常见的恶性原发性骨肿瘤，发病年龄多在10～25岁 ^[2]，好发于男性，男女之比约1.7∶1，多见于骨盆及下肢长管状骨，很少累及脊柱，发生率仅为3.5%～5% ^[3]。常见于白种人，亚洲人和非洲人较少见 ^[4]。疼痛和肿胀是最常见的早期症状，其次是神经根及脊髓等神经功能损伤，部分患者伴低热，血清高密度脂蛋白、胆固醇和红细胞沉降率明显升高，有时伴白细胞计数增多和贫血。病变可产生较大软组织肿块。病理上本病起源于骨髓间充质性结缔组织，瘤组织有不同程度神经外胚叶分化，因此认为该肉瘤来源于神经外胚叶，属于原始神经外胚层肿瘤 ^[5]。近年来超微结构研究和免疫组化技术也证明了这一点 ^[5]。

病因和发病机制尚不明确。可能原因：

目前研究发现，绝大多数尤因肉瘤患者含有特征性的染色体易位，最多见的11号和22号染色体的相互易位t（11、22）或21号和22号染色体相互易位t（21、22），导致EWS基因与FLI1基因或ERG基因重排而发病。EWS基因是维持干细胞休眠状态的必要基因，尤因肉瘤基因突变可能是EWS发病机制之一。EWS基因位于22号染色体上，由17个外显子组成，编码一种多功能蛋白。EWS蛋白的5'氨基末端是转录引导区域，3'羧基末端是RNA结合区，在基因表达、细胞信号调节以及RNA加工处理和运输等方面发挥重要作用 ^[6]。FLI1基因位于11号染色体上，由9个外显子组成，编码一种转录因子。FLI1蛋白5'氨基末端是转录活性区域，3'羧基末端是DNA结合区，主要功能是在促进细胞增殖和肿瘤发生等方面。

国外有研究发现，细胞乏氧微环境对尤因肉瘤的发生和发展也起着重要作用 ^[7]，Aryee等 ^[8]通过免疫组织化发现28例尤因肉瘤患者中18例有缺氧诱导因子-1（hypoxia-inducible factor-1，HIF-1）高表达，同时体外实验发现融合蛋白EWS/FLI1及其靶基因在乏氧环境下受到HIF-1调节。

临床主要表现为局部红肿热痛及功能障碍，疼痛早期呈间歇性，逐渐发展为持续性，当肿瘤突破骨皮质后出现明显的软组织肿块，压痛明显，体表温度高，有畏寒、寒战等伴随症状。实验室检查白细胞增多，可高达10～30×10 ⁹/L，贫血，血沉增快。较早出现肺、脑转移，可侵及神经系统。

疼痛是最常见临床症状，主要表现为骨、关节肿痛。约2/3的患者初始表现为间歇性疼痛，程度不一，短期内随肿瘤快速蔓延迅速变为持续性疼痛。疼痛部位也将随肿瘤扩散而蔓延。如骨盆部位的肿瘤，疼痛可沿下肢放射，呈间歇性，多于夜间或行走时加重，影响髋关节活动。若肿瘤发生于长骨邻近关节，则出现跛行、关节僵痛，可伴有关节积液；如病变位于股骨下端，可影响膝关节功能，并引起关节反复积液。病变位于肋骨可引起胸腔积液。尤因肉瘤发生于脊柱非常少见，若发生于脊柱，产生下肢放射痛、无力和麻木感。此肿瘤很少合并病理性骨折。

随着肿瘤迅速增长，疼痛剧烈并出现局部肿块，表面呈红、肿、热、痛炎症表现，压痛显著，表面可有静脉怒张，有时肿块在软组织内生长极快，2～3个月内即可达人头大。当肿块较大压迫邻近组织时，则出现相应症状，例如脊柱肿瘤压迫脊髓而出现截瘫，颅骨内板肿瘤可压迫脑组织而出现头痛和肢体活动障碍。发生于髂骨的肿瘤，肿块可伸入盆腔内，可在下腹部或肛诊时触及肿块。

常伴全身症状，临床表现很像骨感染，如常有不规则发热，体温可达38～40℃，全身乏力不适，食欲下降及继发性贫血等。

1.白细胞增多可高达10～30×10 ⁹/L，可有贫血及血沉增快。

2.血清乳酸脱氢酶可增高。

3.血清碱性磷酸酶可轻度增高，与大量骨膜新生骨形成有关，对成年患者有很大诊断意义。

4.肿瘤糖原染色阳性，与骨网织细胞肉瘤的糖原染色阴性不同。

X线是尤因肉瘤的基础影像学检查，对骨质破坏及骨膜反应显示较好，对病灶内斑点状钙化可一目了然，这些均为尤因肉瘤的基本影像学征象。尤因肉瘤的X线表现依部位不同，表现亦不相同。

最为多见，常为对称性，疾病早期髓腔中心呈小斑点状或斑片状溶骨性破坏区，呈鼠咬状外观，界限不清，没有骨质硬化。随病程进展，溶骨破坏逐渐增多，病变破坏区明显扩大，并逐渐出现骨膜反应，呈“洋葱皮”样外观。骨干呈梭形膨胀。约50%病例于病变中部出现垂直骨针。少数病例形成骨膜三角。由早期病变至典型表现仅需1～2个月。发生典型病变后，如未能及时治疗，则病变仍迅速扩展，沿骨之长轴广泛蔓延，并由内向外迅速溶骨破坏，可达骨干1/3以上，最后可只剩下一层薄的膨胀了的骨膜新生骨包绕着，有时此层薄壳亦可遭到破坏。肿瘤早期即可侵入软组织，形成不清晰肿块或弥漫性肿胀。

骨皮质外层有不同程度的破坏，范围一般较小，有时呈分叶状，而骨皮质内层常保持完整。软组织肿块常很大，与骨病变不成比例。亦有成层的骨膜增生或放射状骨针形成。此型较中心型少见。

较少见。大部表现与骨干中心型相似，其不同点是，部位不同，在骨破坏的同时亦有骨质硬化现象。

亦较少见。病变偏于干骺端一侧，呈溶骨性破坏，与溶骨性骨肉瘤相似。病变上端有少量片絮状瘤骨，肿瘤周围软组织肿胀明显，酷似骨肉瘤。

CT可较早、较敏感地发现病变的细微骨质破坏及骨质增生硬化，显示软组织肿块优于X线，较好地判断肿瘤范围及侵犯软组织的情况。源于骨组织的软组织肿块CT上显示为骨质广泛破坏。（图27-3）发生在扁骨的尤因肉瘤，其CT表现为溶冰状骨质破坏，边缘不清，骨膜反应不明显或呈“立发样”骨膜反应，软组织肿块大部分表现明显。明显的软组织肿块与骨质破坏相对较轻形成明显反差，肿瘤内同样无肿瘤骨化或钙化。

MRI是目前显示骨髓及软组织的最佳影像学检查，可清晰地显示肿瘤髓内侵犯范围、软组织肿块大小和变化、肿瘤周围水肿及神经血管束受累情况等，因而MRI是术前评估侵及软组织及骨髓的范围方面和患者随访观察的最好检查手段。文献报道，MRI显示髓内病变范围大小与病理对照误差仅在1cm之内。MRI比CT更易发现皮质病变，轴位扫描可以很好显示骨皮质，而不受部分容积效应的影响，冠状位及矢状位扫描可以更好显示肿瘤与主要血管的关系、肿瘤范围及跳跃性转移的范围 ^[9]。

但MRI影像表现缺乏特征性，在T ₁ WI多为中等信号，部分为中等偏高信号（图27-4），T ₂ WI及STIR通常为不均质的高信号，肿瘤坏死和囊变时病灶内出现T ₂ WI水样高信号区，肿瘤出血时出现T ₁ WI高信号区（图27-5）。MRI可见瘤体处广泛性骨质破坏，呈软组织肿块影；在T ₁加权像上呈均匀的长T ₁信号；在T ₂加权像上呈很长T ₂高信号。发生于长管状骨骨干的尤因肉瘤的典型影像学表现为：①筛孔状、虫蚀状骨质破坏；②洋葱皮样分层状、日光放射状骨膜反应，可见Codman三角；③软组织肿块形成。发生于脊柱的尤因肉瘤，MRI上通常可以见到骨质破坏及巨大的软组织肿块，占据了椎管内硬膜外间隙，并侵犯一侧腰大肌。MRI能清楚显示肿瘤内部结构、软组织肿块，并明确肿瘤范围，有助于鉴别诊断和指导制订治疗方案、评价疗效。

氟代脱氧葡萄糖-正电子发射计算机断层显像（FDG-PET）在拟定ES治疗方案和评估辅助化疗预后方面优于传统影像学检查。对于骨转移，FDG-PET的诊断敏感度近两倍于标准核素骨扫描显像。FDG-PET对淋巴结受累的诊断敏感度为95%，而传统影像学检查的敏感度为25%。

不仅显示原发病灶的范围，而且还可发现全身其他转移性病灶。

超声不能穿透致密坚硬的骨组织，病变局限于髓腔内骨皮质完整时，超声不能显示髓腔内病灶，只有肿瘤突破骨屏障向周围浸润形成软组织肿物时，超声才可清晰显示软组织肿瘤的形态、大小、包膜、内部细微结构及血流灌注等情况，同时对骨膜及骨皮质的破坏情况也较为敏感，有助于骨肿瘤诊断。

血管造影对于诊断很有价值。90%的病灶内可显示血管增多且扩张。

1.儿童及少年多见，好发于四肢长骨骨干。

2.肿块生长较快，局部疼痛、压痛，皮肤潮红，温度高，浅静脉充盈。可伴发热和白细胞计数增多。可发生肺及其他部位转移。

3.根据临床特点，结合X-线及病理检查（图27-6）可明确诊断。

本病发病急，多伴高热，疼痛较尤因肉瘤剧烈，化脓时常伴跳痛，夜间痛并不加重，部分病例伴其他部位如肺脏感染。早期X-线改变多不明显，后期髓腔松质骨中出现斑点状稀疏破坏。骨破坏同时很快出现骨质增生，多有死骨出现；穿刺检查，骨髓炎早期即可有血性或脓性液体吸出，细菌培养阳性，而尤因肉瘤则否。脱落细胞学检查有助于诊断。骨髓炎对抗炎治疗有明显效果，尤因肉瘤对放疗极敏感。

多见于30～40岁人群，病程长，全身情况尚好，临床症状不重，X线表现为不规则溶骨性破坏，有时呈溶冰状，无骨膜反应。病理检查，胞核多不规则，具有多形性，网织纤维比较丰富，包绕着瘤细胞。组织化学示包浆内无糖原，而ES包浆内有糖原。

多见于5岁以下幼儿，60%来源于腹膜后，25%来源于纵隔，常无明显原发病症状，转移灶疼痛、肿胀，多并病理性骨折，尿儿茶酚胺升高。X线难以鉴别；病理上成神经细胞瘤细胞呈梨形，形成真性菊花样；电镜下瘤细胞内有分泌颗粒。

轻度发热，主要表现为疼痛，夜间加重，肿瘤穿破皮质骨进入软组织，形成的肿块多偏于骨旁，内有骨化影，骨反应的大小、形态常不一致，常见Codman三角及放射状骨针改变。病理上瘤细胞不呈假菊花样排列。

疾病恶性程度高，病程短，转移快，采用单纯手术、放疗、单药化疗，效果均不很理想，绝大多数患者2年内死亡，5年生存率不超过10%。近年来的综合疗法，使局限尤因肉瘤治疗后5年存活率提高到75%以上。

手术是主要治疗的措施，但随着放疗、化疗疗效的提高和对其不良反应的对策逐渐完善，单一手术治疗的患者日趋减少。手术原则是完全切除肿瘤，最大限度地达到有效局部控制，防治和减少肿瘤转移。在此基础上，尽多地保留肢体功能，提高生活质量。因此手术的作用日趋重要。为了正确地选择手术方案，术前应对病情全面、认真地评估，包括患者年龄、肿瘤部位大小和肿瘤毗邻的重要解剖组织。手术方案包括保肢切除、截肢和重建。由于影像技术、手术技术和植入材料的发展，截肢率已降低，保肢率和生存率则升高。切除肿瘤灶会导致处于发育期儿童肢体长度差异，可通过手术和特定鞋具来调整；长度差异较大者，考虑应用可伸性假肢 ^[9]。既往的材料可能通过再次手术调整长度并有较高的机械故障率，但目前的材料可通过外部磁场进行无创性调整。确实需要截肢者，与传统义肢相比，最新微处理器控制的人工关节使功能得到更好的改善。轴向骨的ES局部治疗难以抉择，骨盆和脊柱复杂的局部解剖结构使肿瘤切除边界难以确定，如切除受累神经组织会导致严重功能障碍。

ES对放疗极为敏感，一般小剂量（3000～4000rad）照射就能使肿瘤迅速缩小，局部疼痛减轻或消失，但单纯放疗远期疗效很差。放疗患者继发恶性肿瘤的平均潜伏期为7年，风险并不随着时间的延长而降低，9%的放疗患者具有继发皮肤癌风险和8%有继发其他肿瘤风险，尤其ES放疗患者更为危险。ES患者长期随访时，注意局部复发外，还要注意继发性皮肤及其他部位的恶性肿瘤。先进放疗技术如质子放疗有望改善不能手术的ES患者预后 ^[10]。立体定向放疗利用机器人精确调整患者体位，即便在治疗过程中也可随时根据动态影像结果进行调整 ^[11]，降低治疗风险。

用于ES化疗药物包括环磷酰胺、阿霉素、更生霉素、长春新碱、卡氮芥等。美国国立综合癌症网络（NCCN）2011年发布的指南建议，所有ES患者手术或放疗及辅助化疗前，应先行新辅助化疗，首选VDC/IE标准方案，即长春新碱、多柔比星联合环磷酰胺，交替使用异环磷酰胺联合依托泊苷。首次新辅助化疗应有适当生长因子支持治疗（12～24周）。手术或放疗后应继续辅助化疗（联合或不联合放疗）。NCCN强烈建议（一级建议）术后辅助化疗的持续时间为28～49周，取决于给药剂量和组合方案（表27-1） ^[12]。本病大多2年内发生转移，因而一般化疗需持续2年。

综合治疗指放疗加化疗加手术或不加手术的综合治疗方法。包括：

用于不能手术的患者，包括晚期患者，采用中等量或较大剂量放疗加药物联合化疗。根据患者情况，放疗和化疗可同时或先后应用。

只要切除肿瘤，则加中等量放疗加多药联合化疗。有学者主张先联合化疗，待瘤体明显缩小，再施行手术切除，远端再植或用骨移植，以及人工骨、关节修复缺损。术后原肿瘤所在骨放疗3500rad，再加联合化疗。

此方法应用较少，对放疗或化疗不能耐受者采用，且疗效不优于放疗加化疗。目前欧洲大部分患者采取手术联合放疗的局部治疗措施。在北美为了避免放疗毒副作用，如手术切除的肿瘤边界足够宽（距离健骨或解剖筋膜边界1cm，或游离组织2cm以上），则不考虑放疗，如果术后病理分析显示边缘小或术后化疗反应差，术后将继续放疗 ^[9]。

全身情况如允许，给予支持疗法的同时，对骨原发灶及转移灶给予放疗加联合化疗。

在放疗、化疗同时，根据全身情况应用中医中药辨证施治，扶正祛邪，制定治疗方案，也可取得一定的疗效。

原发肿瘤部位和体积、肿瘤转移程度和部位、对化疗的反应、年龄、发热、贫血、血清乳酸脱氢酶等均为ES的相关预后因素。最显著的预后因素是疾病分级，肿瘤是否转移。与预后相关的另一个关键因素是对化疗的反应。女性无转移患者较男性无转移患者预后稍好，发病年龄越年轻预后越差。但有学者认为，预后与患者年龄、性别无密切关系。肿瘤部位是影响预后的另一重要因素。原发于肢体者较位于骨盆、骶骨等躯干位预后好。就肢体肿瘤而言，位于肢体远侧者较近侧好。据统计，原发于躯干部的患者3年无瘤存活率为53%，原发于肢体者3年无存活率为75%。肿瘤位于骨盆者预后最差，5年存活率仅为21%，而位于其他部位者为46%。肿瘤大小是影响预后的另一主要因素，凡肿瘤容积小于100ml，3年无瘤存活率为80%，大于100ml者仅为32%；凡化疗能使肿瘤缩小或消失，组织学上显示反应良好者，预后较反应差者好，3年无瘤存活率分别为79%和31%。多药联合化疗方案较单药化疗预后好。患者治疗时，如发热、体重下降、贫血、血清乳酸脱氢酶高于170U，血沉超过33mm/h，白细胞计数明显增高者，提示预后不良。

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