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第六节 支气管哮喘
一、概述
支气管哮喘（bronchial asthma，简称哮喘）是由多种细胞（如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。这种慢性炎症导致气道反应性的增加，通常出现广泛多变的可逆性气流受限，并引起反复发作性的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间和（或）清晨发作、加剧，多数患者可自行缓解或经治疗缓解。支气管哮喘如治疗不及时，随着病程的延长可产生气道不可逆性缩窄和气道重构，引发多种并发症。
支气管哮喘是世界性疾病，无种族和地域局限性，无年龄和性别的明显差异。儿童患病率高于青壮年，老年患病率有增高的趋势。世界卫生组织于2002年制定了《全球支气管哮喘防治创议》（GINA），目前已更新到2011版，我国参照2006版GINA和相关的循证医学证据更新了支气管哮喘防治指南（2008版）。本节主要根据这两个指南探讨支气管哮喘的病因与发病机制、临床表现、相应的实验室检查、临床诊断与治疗原则等。
（一）病因与发病机制 1.病因
哮喘的病因还不十分清楚，主要包括宿主因素（遗传因素）和环境因素两个方面（表3-6-1）。宿主因素又称为致病因素，环境因素则是激发因素，两者相互影响。
表3-6-1 支气管哮喘的致病因素
2.发病机制
哮喘的发病机制不完全清楚。一般认为变态反应、气道慢性炎症、气道高反应性及自主神经功能障碍等因素相互作用，共同参与哮喘的发病过程。气道慢性炎症被认为是哮喘基本病理改变和反复发作的主要病理生理机制，神经因素被认为是哮喘发病的重要环节，气道高反应性是哮喘发生、发展的重要因素。
（二）病理
疾病早期，病理是可逆性的，未发生解剖学上的器质性改变。随着疾病的发展，病理学变化逐渐明显，具体病理变化见表3-6-2。
表3-6-2 支气管哮喘的病理改变
二、临床表现
（一）症状
哮喘临床常见症状是发作性喘息、气急、胸闷或咳嗽，少数表现为胸痛，常为发作性伴哮鸣音的呼气性呼吸困难或发作性胸闷和咳嗽，严重者被迫坐位或呈端坐呼吸、干咳或咳大量白色泡沫痰，甚至出现发绀等。有时咳嗽为唯一的症状（咳嗽变异性哮喘）。哮喘症状可在数分钟内发作，经数小时至数天多数患者可自行缓解或经治疗缓解。有些患者在缓解数小时后可再次发作。夜间及凌晨发作和加重是哮喘的特征之一。有些青少年运动时出现胸闷、咳嗽和呼吸困难，称为运动性哮喘。
（二）体征
发作时胸部呈过度充气状态，有广泛的哮鸣音，呼气音延长。轻度哮喘或非常严重哮喘发作时哮鸣音可不出现，后者称为静寂胸（silent chest）。严重哮喘患者可出现心率增快、奇脉、胸腹反常运动和发绀。
三、实验室和辅助检查
实验室检查与辅助检查有助于支气管哮喘的诊断，也是评估哮喘控制程度的依据。常用的检查有肺功能检查、血气分析和胸部影像学检查（表3-6-3）。
表3-6-3 支气管哮喘的实验室检查
四、诊断与鉴别诊断
（一）诊断
1.反复发作喘息、气急、胸闷或咳嗽，多与接触变应原、冷空气、物理、化学性刺激以及病毒性上呼吸道感染、运动等有关。
2.发作时双肺可闻及散在或弥漫性、以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长。
3.上述症状和体征经治疗可缓解或自行缓解。
4.除外其他疾病所引起的喘息、气急、胸闷和咳嗽。
5.临床表现不典型者（如无明显喘息或体征），应至少具备以下1项肺功能试验阳性：①支气管激发试验或运动激发试验阳性；②支气管舒张试验阳性FEV 1增加≥12%，且FEV 1增加绝对值≥200ml；③呼气流量峰值（PEF）日内（或2周）变异率≥20%。
符合第1～4条或第4、第5条者，可诊断为哮喘。
（二）支气管哮喘的分期
根据临床表现哮喘可分为急性发作期、慢性持续期和临床缓解期。慢性持续期是指每周均不同频度和（或）不同程度地出现症状（喘息、气急、胸闷、咳嗽等）；临床缓解期系指经过治疗或未经治疗症状、体征消失，肺功能恢复到急性发作前水平，并维持3个月以上。
（三）支气管哮喘的分级 1.根据病情严重程度分级
适用于治疗前或初始治疗时严重程度的判断，具体分级详见表3-6-4。
表3-6-4 哮喘病情严重程度分级
2.控制水平的分级（表3-6-5）
有助于指导临床治疗，更好地控制哮喘。
表3-6-5 治疗期间哮喘病情控制水平分级
3.急性发作期的病情分级
急性发作期是指哮喘患者气促、咳嗽、胸闷等症状突然发生，或原有症状急剧加重，常有呼吸困难，以呼气流量降低为特征，常因接触变应原、刺激物或呼吸道感染诱发。其病情程度不一，病情加重，可在数小时或数天内出现，偶尔可在数分钟内即危及生命，故应对病情作出正确评估，以便给予及时有效的紧急治疗。哮喘急性发作时严重程度的分级见表3-6-6。
表3-6-6 哮喘急性发作时病情严重程度的分级
续表
注：只要符合某一严重程度的某些指标，而不需满足全部指标，即可提示为该级别的急性发作；1mmHg＝0.098kPa
（四）鉴别诊断
胸闷、喘息、呼吸困难不是支气管哮喘的独特症状，多种呼吸系统疾病、肺心病可出现类似的临床表现，应注意鉴别，以免误诊和误治。支气管哮喘应与以下疾病相鉴别，详见表3-6-7。
表3-6-7 支气管哮喘的鉴别诊断
续表
五、治疗原则
气道炎症存在于哮喘的所有时段。虽然哮喘目前尚不能根治，但以抑制炎症为主的规范治疗能够控制哮喘的临床症状。治疗采取综合治疗，包括避免接触过敏原及其他哮喘触发因素、规范化的药物治疗、特异性免疫治疗及患者教育。
（一）脱离变应原
让患者脱离变应原的接触是防治哮喘最有效的方法。
（二）药物治疗
治疗哮喘的药物主要分为两类：缓解药物、控制与预防药物，详见表3-6-8。
表3-6-8 哮喘治疗药物的分类
1.β2肾上腺素受体激动剂（简称β2激动剂）
β 2激动剂的主要作用是扩张支气管，是控制哮喘急性发作的首选药物。常用药物见表3-6-9。
表3-6-9 治疗哮喘常用的β 2受体激动剂
长效β 2激动剂尚有一定的抗气道炎症、增强黏液-纤毛运输功能的作用。但不主张长效β 2受体激动剂单独使用，须与吸入性激素联合应用。
给药途径有吸入、口服和静脉给药。吸入包括定量气雾剂（MDI）吸入、干粉吸入、持续雾化吸入等，首选吸入给药。
2.抗胆碱能药
吸入性抗胆碱药物如异丙托溴铵（ipratropine bromide）为胆碱能受体（M受体）拮抗剂，可阻断节后迷走神经通路，降低迷走神经兴奋性而起舒张支气管的作用，并有减少痰液分泌的作用，与β 2受体激动剂联合吸入有协同作用，尤适用于夜间哮喘及多痰患者。可选用MDI吸入给药，25～75µg/次，tid或100～l50µg/ml的溶液持续雾化吸入，约10分钟起效，维持4～6小时。
3.茶碱类
包括氨茶碱和控（缓）释茶碱。缓控释制剂血药浓度平稳，不良反应较少，可维持较好的治疗浓度，平喘作用可维持12～24小时，适用于夜间哮喘症状的控制。氨茶碱口服一般6～10mg/（kg·d），用于轻、中度哮喘；静脉注射首次剂量为4～6mg/kg，注射速度不宜超过0.25mg/（kg·min）；静脉滴注维持量为0.6～0.8mg/（kg·h）。一般不超过l.0g/d，主要应用于重、危症哮喘。
4.糖皮质激素
糖皮质激素是当前控制哮喘发作的最有效的药物。主要作用机制是抑制炎症细胞的迁移和活化，抑制炎症介质的释放；增强平滑肌细胞β 2受体的反应性。可吸入、口服和静脉用药。
（1）吸入给药：
吸入性糖皮质激素是目前推荐长期治疗哮喘最常用的方法。常用吸入药物有倍氯米松（beclomethasone，BDP）、布地奈德（budesonide）、氟替卡松（fluticasone）、莫米松（mometasone）等。通常需规律吸入1周以上方能生效。根据哮喘病情，吸入剂量详见表3-6-10。吸入治疗药物全身性不良反应少，少数患者可引起口咽念珠菌感染、声音嘶哑或呼吸道不适，吸药后用清水漱口可减轻局部反应和胃肠吸收。长期使用较大剂量（＞1000µg/d）者应注意预防全身性不良反应。为减少吸入大剂量糖皮质激素的不良反应，可与长效β 2受体激动剂、控释茶碱或白三烯受体拮抗剂联合使用。
表3-6-10 常用吸入性糖皮质激素的每日剂量与互换关系
（2）口服给药：
药物有泼尼松（强的松）、泼尼松龙（强的松龙），用于吸入糖皮质激素无效或需要短期加强的患者，起始30～60mg/d，症状缓解后逐渐减至≤10mg/d，然后停用，或改用吸入剂。
（3）静脉用药：
重度或严重哮喘发作时应及早静脉给予糖皮质激素。琥珀酸氢化可的松100～400mg/d，注射4～6小时后起作用；或甲泼尼龙（甲基强的松龙）80～160mg/d，2～4小时发挥作用；地塞米松半衰期较长、不良反应多，宜慎用，一般10～30mg/d。症状缓解后逐渐减量，改口服或吸入制剂维持。
5.LT（白三烯）调节剂
通过调节LT的生物活性而发挥抗炎作用，同时也具有舒张支气管平滑肌的作用。常用半胱氨酰LT受体拮抗剂，如孟鲁司特（montelukast）10mg，qd；扎鲁司特（zafirlukast）20mg，bid。
6.色甘酸钠及尼多酸钠
是非糖皮质激素抗炎药物，可部分抑制IgE介导的肥大细胞释放炎症介质，对其他炎症细胞释放介质亦有选择性抑制作用。
7.其他药物
酮替芬和新一代组胺H 1受体拮抗剂曲尼司特、氯雷他定对轻度哮喘和季节性哮喘有一定效果，也可与β 2激动剂联合用药。
（三）急性发作期的治疗 1.轻度
每日定时吸入糖皮质激素（200～500µg BDP）。发作时吸入短效β 2受体激动剂，可间断吸入。效果不佳时可口服β 2受体激动剂控释片或小量茶碱控释片（200mg/d），或加用抗胆碱药如异丙托溴铵气雾剂吸入。
2.中度
每日定时吸入糖皮质激素（500～1000µg BDP）；规律吸入β 2受体激动剂联合吸入抗胆碱药或口服长效β 2受体激动剂，亦可加用口服LT拮抗剂。若不能缓解可持续雾化吸入β 2受体激动剂（或联合抗胆碱药吸入）或口服糖皮质激素（＜60mg/d），必要时可静脉注射氨茶碱。
3.重度至危重度
持续雾化吸入β 2受体激动剂，或合并抗胆碱药；或静脉滴注氨茶碱或沙丁胺醇，加用口服LT拮抗剂。静脉滴注糖皮质激素如琥珀酸氢化可的松或甲泼尼龙或地塞米松（剂量见前）。待病情控制和缓解后（一般3～5天），改口服给药。注意维持水、电解质平衡，纠正酸碱失衡，当pH＜7.20，合并代谢性酸中毒时，应适当补碱；可给予氧疗，如病情恶化缺氧不能纠正时，进行无创通气或插管机械通气；若并发气胸，在胸腔引流气体下仍可机械通气；应预防下呼吸道感染等。
（四）哮喘非急性发作期的治疗
哮喘经过急性期的治疗，症状得到控制，但哮喘的慢性炎症病理生理改变仍然存在，因此必须制订哮喘的长期治疗方案。根据哮喘的控制水平选择合适的治疗方案，详见表3-6-11。
表3-6-11 哮喘的控制分级治疗方案
注：ICS＝吸入性糖皮质激素；白三烯调节剂＝白三烯受体拮抗剂；LABA＝长效β 2受体激动剂
对哮喘患者进行哮喘知识教育和控制环境、避免诱发因素应贯穿于整个治疗过程。对于大多数未经治疗的持续性哮喘患者，初始治疗应从第2级治疗方案开始，如果初始评估提示哮喘处于严重未控制，治疗应从第3级方案开始。从第2级到第5级的治疗方案中都有不同的哮喘控制药物可供选择。而在每一步中缓解药物都应按需使用，以迅速缓解哮喘症状。
其他可供选择的缓解药物包括吸入性抗胆碱能药物、短效或长效β 2受体激动剂、短效茶碱等。除非规律的联合使用吸入性糖皮质激素，否则不建议规律使用短效或长效β 2受体激动剂。
由于哮喘的复发性及多变性，需不断评估哮喘的控制水平，治疗方案则依据控制水平进行调整。如果目前的治疗方案不能够控制哮喘，治疗方案应该升级直至达到哮喘控制为止。当哮喘控制并维持至少3个月后，治疗方案可以降级，如减少药物种类、剂量等。通常情况下，患者在初诊后1～3个月回访，以后每3个月回访1次。如出现哮喘发作时，应在2周～1个月内进行回访。对大多数控制剂来说，最大的治疗效果可能要在3～4个月以后才能显现，只有在这种治疗策略维持3～4个月后仍未达到哮喘控制，才考虑增加剂量。对所有达到控制的患者，必须通过常规跟踪及阶段性地减少剂量来寻求最小控制剂量。
以上方案为基本原则，但必须个体化，联合用药，以最小量、最简单的联合，副作用最少，达到最佳控制症状为原则。
（五）免疫疗法
免疫疗法分为特异性和非特异性两种，前者又称脱敏疗法。采用特异性变应原（如螨、花粉、猫毛等）作定期反复皮下注射，剂量由低到高，以产生免疫耐受性，使患者脱（减）敏。脱敏治疗需在有抢救措施的医院内进行。除常规脱敏治疗外，尚还有季节前免疫法。
非特异性免疫疗法包括注射卡介苗、转移因子、疫苗等生物制品，抑制变应原反应的过程，有一定的辅助疗效。目前采用基因工程制备的人重组抗IgE单克隆抗体治疗中、重度变应性哮喘，已取得良好效果。
六、哮喘的教育与管理
哮喘患者的教育与管理是提高疗效、减少复发、提高患者生活质量的重要措施。根据不同的对象和具体情况，采用适当的、灵活多样的、为患者及其家属乐意接受的方式对他们进行系统教育。主要内容包括：
1.相信通过长期、适当、充分的治疗，完全可以有效地控制哮喘发作。
2.了解哮喘的促（诱）发因素，结合个人具体情况，找出促（诱）发因素，以及避免诱因的方法。
3.简单了解哮喘的本质和发病机制。
4.熟悉哮喘发作的先兆表现及相应的处理办法。
5.学会在家中自行监测病情变化，并进行评定，重点掌握峰流速仪的使用方法，有条件的记录哮喘日记。
6.学会哮喘发作时进行简单的紧急自我处理方法。
7.了解常用平喘药物的作用、正确用量、用法、副作用。
8.掌握正确的吸入技术（MDI或Spacer用法）。
9.知道什么情况下应去医院就诊。
10.与医生共同制订防止复发、保持长期稳定的方案。
在此基础上采取一切必要措施对患者进行长期系统管理，包括：①鼓励哮喘患者与医护人员建立伙伴关系；②通过规律的肺功能监测（PEF）客观地评价哮喘发作的程度；③避免和控制哮喘促（诱）发因素，减少复发；④制订哮喘长期管理的用药计划；⑤制订发作期处理方案；⑥坚持定期随访保健。
哮喘管理成功的目标：①尽可能控制、消除相关症状，包括夜间症状；②预防、控制哮喘发作，最大限度地降低患者去医院就诊的次数；③使肺功能尽可能接近正常水平；④保证患者能参加正常活动，包括体育锻炼，将因病误工、误学的时间减少到最低限度；⑤β 2受体激动剂用量最少，乃至不用也能控制病情；⑥所有药物副作用减至最低（或无）；⑦预防发展为不可逆性气道阻塞；⑧预防患者发生猝死。
（张明 李军）