患者，女性，72岁。因“波动性认知障碍3个月余”于2016年10月28日收入院。

现病史：患者于2016年7月底因儿子车祸情绪激动后出现记忆力下降，不能叫出子女的名字，言语减少，讲话多为单字，很多词语不能说出，偶有头顶部疼痛，伴有头晕，活动时四肢颤抖，睡眠较前明显增多，进食减少，无吞咽困难，无饮水呛咳，无发热，无幻觉。8月3日就诊于当地医院，行头颅MRI检查示腔隙性脑梗死，住院治疗17天（具体药物不详），出院时家属诉患者记忆力好转，无说话忘词现象，但言语较前减少。8月30日患者就诊于北京某三甲医院，查头部CTA示轻度脑动脉硬化改变，诊断为抑郁状态，给予舍曲林治疗，症状无明显改善。10月13日患者无明显诱因再次出现说话忘词，记忆力减退，近事遗忘明显，逐渐加重，并出现反应迟钝，理解力下降，双下肢颤抖以致不能独自行走。为求进一步诊治，门诊以“亚急性认知障碍原因待查”收入院。发病以来食欲减退，大、小便正常，无发热，无抽搐及意识障碍。

既往史：高血压病史20年、糖尿病病史10余年，胰头良性占位病史2年，双膝关节炎2年。

入院查体：神志恍惚，反应迟钝，定向力、记忆力和理解力明显减退，“100 − 7 =？”不认识家人。脑神经未见异常，颈部可疑有抵抗，双上肢肌力5级，右下肢肌力4级、左下肢肌力4 ⁺级，双上肢及左下肢肌张力稍高，四肢腱反射活跃，双侧Babinski征（−），双侧Chaddock征（±）。其他检查无法配合。心肺腹（−），双下肢无水肿。

辅助检查（外院）：

2016年8月3日头颅MRI：双侧基底节区少许白质脱鞘样改变，老年性脑改变。

2016年8月30日头部CTA：脑动脉硬化改变。

亚急性认知障碍原因待查

血、尿、便常规正常。凝血象、血生化、糖化血红蛋白、红细胞沉降率、CRP、肿瘤标志物均在正常范围。T3、T4和TSH正常，抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）> 500U/ml（正常范围：0～70U/ml）、抗甲状腺球蛋白抗体（TGAb）218U/ml（正常范围：0～70U/ml）。抗SSA抗体阳性，余自身抗体阴性。血氨181μmol/L（正常范围：18～72μmol/L），MMSE 12分，HAMD 10分，HAMA 6分，临床记忆不能完成，ADL 63分。甲状腺B超：甲状腺弥漫性病变，甲状腺右叶实性结节，TI-RADS分级3级。腹部增强CT：胰腺囊性病变，考虑囊腺瘤可能。

2016年11月1日头颅MRI：①双侧基底节区少许脱髓鞘改变；②老年性脑改变；③双侧海马轻度萎缩。脑电图：前部导联散见短程阵发中-高波幅2～3Hz σ节律及σ活动，各导联低-中波幅4～7Hz θ波及θ活动亦稍多。颈部动脉B超：颈部动脉多发动脉硬化斑块。

2016年 11月 2日腰穿：脑脊液（CSF）压力90mmH ₂O，RBC 3/mm ³，WBC 5/mm ³，蛋白0.773g/L（正常范围：0.15～0.45g/L），糖和氯化物正常。涂片及培养未找到细菌、新型隐球菌及抗酸杆菌。脑脊液病理：可见极少量淋巴细胞及单核细胞，未见肿瘤细胞。血及脑脊液副肿瘤综合征抗体Amphiphysin、CV2、PNMA2、Ri、Hu、Yo均为阴性，病毒抗体及自身免疫性脑炎相关抗体均为阴性。血及脑脊液寡克隆区带（OB）阴性，IgG指数正常，IgG鞘内合成率为22.42mg/24h（正常范围：< 7.0mg/24h），血及脑脊液髓鞘碱性蛋白抗体正常范围，血及脑脊液抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体正常范围。血及脑脊液水通道蛋白4（AQP4）抗体均为阴性。

病史特点：①老年女性，亚急性起病，波动性病程。②主要表现为认知障碍及肢体震颤，无发热。查体：高级皮质功能明显减退，可疑运动性失语，肌张力升高及双侧病理征可疑阳性。③辅助检查：脑电图见阵发性慢波；血清TPOAb及TGAb明显升高；脑脊液蛋白高，IgG合成率升高；头颅MRI见非特异性脑白质脱髓鞘改变。血及脑脊液副肿瘤综合征抗体、病毒抗体及自身免疫性脑炎相关抗体均为阴性。

定位诊断：认知功能减退提示双侧高级皮质受累，言语困难提示额叶受累，四肢震颤及肌张力升高提示锥体外系受累，双侧病理征可疑阳性提示双侧锥体束受累。综合定位于双侧大脑半球，以皮质受累为主并累及皮质下的弥漫性病变。

定性诊断及鉴别诊断：病变比较弥散，亚急性病程又呈波动性，因此考虑：

1．代谢性或免疫介导性脑病可能性大。

（1） 桥本脑病（Hashimoto encephalopathy，HE）：以女性较多见，临床表现复杂多样，有两种临床亚型：常见型为起病隐匿的弥漫进展型，主要症状为痴呆和精神异常；少见型为卒中样发作的血管炎型，多呈缓解复发病程，表现为轻偏瘫、失语、共济失调、偏侧感觉异常、可逆性遗忘等，一般仅有轻度认知功能障碍。两型症状可部分重叠，均可见震颤、肌阵挛、昏迷、癫痫等。血清TPOAb明显升高，可有脑脊液蛋白升高、非特异性脑电图慢波及头颅MRI脑白质改变，本例患者符合HE的诊断。

（2） 肝性脑病：血氨增高（181μmol/L）支持，但脑电图未见“三相波”及典型肝性脑病的脑电图所见，肝功能及其他生化检查正常，且未经相关代谢治疗病情有过自发缓解，可能性小。

2．路易体痴呆　多发于中老年人，慢性病程，表现为波动性认知障碍、视幻觉、锥体外系症状。该患者认知障碍呈波动性，有肌张力增高，要考虑该病。但患者病程进展较快，无视幻觉，缓解期症状不明显，不支持该病。

建议试验性激素治疗，可选择大剂量激素冲击逐渐减量方案，如有效则小剂量口服维持至少半年。

2016年11月5日开始予以甲泼尼龙500mg/d静脉滴注，每3天减半量至60mg，每日1次。激素应用期间患者血糖增高，予胰岛素对症治疗。治疗3天后患者症状明显缓解，MMSE由治疗前的12分上升到治疗后的21分。

2016年11月16日（治疗后11天）复查腰穿，压力90mmH ₂O，RBC 0/mm ³，WBC 7/mm ³，单核细胞85.7%，蛋白0.499g/L，糖和氯化物正常。脑脊液TPOAb阳性。血氨200μmol/L。11月17日复查血TPOAb 335U/ml、TGAb 133.7U/ml，较前有下降。复查脑电图：前部导联散见短程阵发中-高波幅2～3Hz σ节律及σ活动，各导联低-中波幅4～7Hz θ波及θ活动较前明显减少，无癫痫波。

患者临床症状明显好转，于2016年11月21日出院。

患者出院后继续口服甲泼尼龙60mg/d，每周减量4mg，病情稳定，日常生活自理，认知功能正常。2017年2月激素减至28mg/d时因血糖高就诊于当地医院，复查甲状腺功能：T3、T4正常，TSH 5.27μIU/ml（正常范围：0.27～4.20μIU/ml），TPOAb和TGAb均在正常范围，给予优甲乐25μg/次，口服每日1次，患者自行停用激素。

停药2个月后病情复发，出现记忆力下降，交流困难，行为异常如吃香蕉不剥皮等，伴肢体抖动、进食困难、睡眠增多等症状，2017年4月17日再次入我院。查体：意识模糊，言语减少，无法正确应答，定向力、记忆力及计算力等高级皮质功能明显受损。脑神经未见异常。四肢肌张力增高，肌力正常，腱反射对称低，病理征阴性。入院诊断考虑桥本脑病复发，给予甲泼尼龙500mg/d，静脉滴注，每3天减半量，第2天出现抽搐发作2次，给予丙戊酸钠治疗后未再发作。

住院期间复查头颅MRI较无明显变化；脑电图出现弥漫性慢波及慢活动，未见癫痫波。复查甲状腺功能：TPOAb 448.6U/ml，余均正常。内分泌科会诊诊断为桥本甲状腺炎，建议继续口服优甲乐。复查腰穿：压力正常，WBC 1/mm ³，蛋白0.999g/L，糖及氯化物正常，脑脊液及血清OB（+）。治疗3天后意识明显好转，1周后记忆力明显恢复，2周后复查腰穿，各项指标均恢复正常。

2017年5月2日患者出院，继续口服甲泼尼龙56mg/d。出院1个月后电话随访病情稳定，生活自理，认知正常，甲泼尼龙每10天减4mg。

桥本脑病（hashimoto encephalopathy，HE）

桥本脑病（HE）最早由Lord Brain等于1966年首次报道，患者为49岁男性，临床表现为不同血管供血区反复卒中样发作，进行性认知功能减退和精神症状。既往有桥本甲状腺炎、甲状腺功能减退病史。检查发现甲状腺功能（T3、T4）低于正常，抗甲状腺球蛋白抗体（antithyroglobulin antibody，TGAb）和抗甲状腺微粒体抗体（antithyroid microsomal antibody，TMAb）明显增高，脑脊液蛋白增高，且对激素治疗有效，推测其发病可能与桥本甲状腺炎所致的自身免疫反应有关。因此Lord Brain等将其命名为桥本脑病，也称自身免疫性甲状腺炎相关的激素反应性脑病（steroid-responsive encephalopathy associated with autoimmune thyroiditis，SREAT）。之后世界各地均有病例报道。随着对该病认识的深入，发现少数患者（10%～15%）血清抗甲状腺抗体阴性，也有少数对激素不敏感的病例，故命名尚有争议。因大多数患者早期对皮质激素有显著疗效，因此早期诊断和治疗非常重要。

HE属罕见病，有学者统计发病率约2.1/10万，发病年龄：9～86岁不等（平均年龄儿童12～14岁，成人45～55岁），男女比例为1∶5，20%患者为儿童。诱因多不明显，急性或亚急性起病，呈复发—缓解性病程或渐进性病程。临床表现复杂多样，主要表现为脑病综合征：认知功能损害、精神症状（幻觉、抑郁、躁狂、双相情感障碍或偏执等）、行为异常、不同程度的意识障碍、不自主运动、癫痫发作、肌阵挛、震颤、全身舞蹈或卒中样发作、小脑性共济失调等。国外有学者总结了不同时期多个国家报道的117例HE患者，各主要临床症状的出现率分别为：认知功能障碍（36%～100%）、精神行为异常（36%～85%）、癫痫发作（52%～66%）、言语障碍（73%～80%）、局灶性症状（18%～31%）、肌阵挛（37%～65%）、震颤（28%～84%）。儿童以癫痫发作最常见。根据临床症状及病程特点，Kothbauer将其分为两型，常见为弥漫性脑病型，隐袭性起病，进行性病程，似变性病样的痴呆及精神症状型；少见为急性血管炎型，表现为局灶性症状，缓解—复发病程，似血管炎性卒中样发作型。两型均可出现震颤、肌阵挛、癫痫发作、锥体外系症状及小脑性共济失调等。本例患者主要表现为进行性认知功能下降及震颤，伴言语障碍，无发热，属于弥漫性脑病型。

HE的确切发病机制仍不清楚，目前认为属于自身免疫性疾病。支持证据有：①甲状腺自身抗体升高；②半数有桥本甲状腺炎等自身免疫性疾病病史或家族史，文献已报道的其他伴发疾病有艾迪生病、自身免疫性胃炎、恶性贫血、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、1型糖尿病、重症肌无力、肾小球肾炎、原发性胆汁性肝硬化等；③年轻女性多见；④皮质类固醇治疗反应性好。发病机制有两种学说：一种认为是自身免疫介导的中枢神经系统血管炎学说，即自身免疫机制介导的血管炎引起微血管破坏，导致脑水肿或者脑部血流低灌注，累及半球和脑干，从而出现局灶性神经功能缺损或昏迷等症状，并可随皮质激素的应用而迅速缓解。但仅有的病理资料提示血管炎的证据并不多。另一种是抗神经元自身抗体学说，推测可能是某些未知抗体与中枢神经系统和甲状腺组织共有的抗原发生自身免疫反应而致病。Ochi等发现HE患者血液中抗α-烯醇化酶抗体较健康人和普通桥本甲状腺炎患者高，该自身抗体可能为抗神经元抗体，对此目前还没有定论。病理上可见T、B淋巴细胞浸润全脑，为弥漫性脑病，血管周围有轻度炎症细胞浸润而无明显血管炎证据。

HE发病与甲状腺功能无必然联系，大部分患者甲状腺功能正常，也可表现为甲状腺功能减退，或者甲状腺功能亢进。仅20%左右有桥本甲状腺炎病史，50%有其他自身免疫性疾病病史或家族史。特异性指标是甲状腺相关抗体升高，特别是以血清抗甲状腺过氧化物酶抗体（anti-thyroid peroxidase antibody，TPOAb）升高为主，几乎90%～100%存在，是诊断HE的一个重要指标。TGAb和TMAb亦可升高，少数抗TSH抗体阳性。TPOAb水平与脑病的严重程度不相关，少数健康人及其他自身免疫病如重症肌无力的患者也可存在TPOAb、TGAb阳性，提示TPOAb可能并不直接引起脑病，但在免疫治疗后，患者症状改善的同时可检测到甲状腺相关抗体滴度的降低，提示TPOAb是一个较好的HE病程生物学标记，故病程中复查甲状腺抗体对诊断及评价疗效很有价值。目前研究认为抗α-烯醇化酶抗体可能与发病有关，将来有望成为诊断HE的特异性血清学指标。

脑脊液检查大多数出现蛋白轻至中度升高，少数14-3-3蛋白为阳性，白细胞大多正常，部分白细胞稍多，以淋巴细胞为主。少数有IgG合成率增加及寡克隆区带阳性。30%左右患者脑脊液中可检测到抗甲状腺抗体，因血清中抗体阳性在正常人很常见，因此CSF中出现抗甲状腺抗体阳性更有助于确诊HE，目前认为CSF中出现抗甲状腺抗体和抗α-烯醇化酶抗体是HE重要的生物学标志物。本例患者脑脊液抗甲状腺抗体阳性，进一步支持HE的诊断。但国内尚无法进行抗α-烯醇化酶抗体检测。

几乎所有的HE患者都有脑电图异常，通常表现为广泛或弥漫性慢波或额部不规则θ节律活动；也有三相波为主、局灶性慢波、癫痫波发放。常常可出现光敏性肌阵挛发作。脑电图可用来监测病情变化，随着临床症状的好转而改善，症状复发时脑电图异常加重。多数患者激素治疗后脑电图异常可恢复。本例患者两次发作均可见弥漫性慢波或慢活动，并随病情好转而好转。

头颅MRI异常表现比例报道不一，Sawka等报道异常率为33%，Chong等报道为49%。主要见非特异性的皮质下白质及皮质T ₂WI异常高信号，部分患者异常信号随着症状的好转或接受激素治疗后恢复正常。本例患者头颅MRI亦出现非特异性侧脑室周围白质T ₂WI高信号，并没有随激素治疗及病程变化而变化，结合患者高龄，有长期糖尿病病史，颈部动脉多发动脉硬化斑块，考虑脑白质病变可能为脑动脉硬化性。

由于HE发病率低，临床症状多样及缺乏特异的诊断标准，诊断往往较困难。最新的诊断标准包括：①临床上出现认知功能障碍、精神症状、部分性或全身性癫痫、局灶性神经功能缺损或意识障碍、肌张力异常等脑病样等症状；②外周血TPOAb滴度升高；③排除感染、中毒、代谢等其他神经系统疾病；④类固醇激素治疗有效。其中认知障碍和精神症状的出现为必备条件。激素治疗不敏感亦不能排除该病，因抗甲状腺抗体滴度高并非特异性，临床诊断该病需综合影像学、脑电图、脑脊液的特征，尤其脑脊液中出现抗甲状腺抗体和/或抗α-烯醇化酶抗体阳性，可考虑HE的诊断。

本例患者为老年女性，临床表现为亚急性起病的脑病样症状，复发—缓解病程，血清及脑脊液中TPOAb阳性，各种辅助检查未提示有结缔组织病及副肿瘤性证据，自身免疫性脑炎相关抗体阴性，脑电图支持器质性脑病，脑脊液蛋白中度升高，头颅MRI示非特异性白质病变，激素治疗反应好，符合HE诊断标准。

HE主要需与克-雅病（Creutzfeldt-Jakob disease，CJD）相鉴别，两者都可表现为快速进展性痴呆，可伴肌阵挛发作，脑脊液14-3-3蛋白均可阳性，二者鉴别有一定难度。因二者的预后截然不同，因此鉴别诊断非常重要。Castillo等报道初步诊断为CJD的患者中50%后来诊断为HE。头颅MRI检查对二者的鉴别有一定帮助，HE患者多数头颅MRI正常，而CJD在DWI上可出现特征性“镶边征”。HE对激素治疗反应好，CJD激素治疗无效，因此早期试验性激素治疗也很重要，必要时可行脑活检。其次，HE尚需与感染性、中毒代谢性、血管性等所致的脑病及遗传变性疾病（脑淀粉样血管病、MELAS、路易体痴呆、遗传性共济失调等）相鉴别。其他一些自身免疫性疾病导致的脑病如前述的各种结缔组织病（原发或继发CNS血管炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征和白塞综合征等）、少数不典型MS、副肿瘤性边缘叶脑炎及特异性神经抗体（如NMDA受体抗体）相关的自身免疫性脑炎等临床症状相似，且也对激素敏感，应注意鉴别。进行各种自身抗体尤其特异性抗神经抗体的检测很重要。

治疗：急性期甲泼尼龙大剂量冲击3～5d，根据治疗反应逐渐减量，神经系统症状可在数日或数周内明显改善，突然停药或减药过快可致症状复发，口服泼尼松需维持数月至1～2年。激素治疗的效果与HE的不同临床类型有关，急性血管炎型对激素治疗反应好，且复发风险低；而弥漫性脑病型对激素治疗反应差，且容易复发和波动。合并甲状腺功能减退者补充甲状腺素片，单纯治疗甲状腺功能减退通常对神经系统症状无作用。多次复发者需合用其他免疫抑制剂如环磷酰胺，不能应用激素或对激素治疗反应差者还可试用丙种球蛋白及血浆置换。

绝大多数（92%）HE患者经治疗后病情完全好转，多数在1周内好转，亦有自发缓解者。8%的患者疗效较差。也有报道激素治疗1年方有效。复发缓解型疗效好于进展型。进展型多见于老年人，可出现不可逆的认知功能损害。死亡病例少见，文献报道85例中仅有3例死亡。儿童HE患者即使早期应用激素治疗，仍常遗留不同程度的后遗症。

HE的临床表现复杂，无特异性，可能导致误诊及漏诊，但其为可治性疾病，早期治疗效果好，关键是要提高对其认识及警觉性。对于诊断不清的可疑患者，若无激素应用禁忌证，可试验性大剂量激素冲击治疗并观察疗效。

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